楊明+楊園珍+王雅琪+伍振鋒+王學成+羅晶

[摘要]產品質量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發(fā)、生產控制及物流管理等產品制造的所有環(huán)節(jié)，質量源于過程控制水平。因此，準確識別藥品生產過程可能誘發(fā)質量風險的因素，及其合理的質量控制措施非常重要。該文系統(tǒng)分析中藥制劑生產過程各環(huán)節(jié)質量風險來源，探討中藥制劑質量風險識別的途徑和方法，并對如何控制中藥制劑過程中的質量風險的產生提出相應的措施和建議，為完善中藥制劑全過程質量管理提供參考。

[關鍵詞]GMP； 中藥制劑； 質量風險； 生產過程

[Abstract]Product quality relies on not only testing methods，but also the design and development， production control and product manufacturing all aspects of logistics management Quality comes from the process control levelTherefore， it is very important to accurately identify the factors that may induce quality risk in the production process and quality control measures correspondinglyThis article systematically analyzes the source of the quality risk of all aspects of the production process in traditional Chinese medicine preparation Discussing ways and methods of quality risk identification of traditional Chinese medicine preparation and providing references for perfecting the whole process quality management of traditional Chinese medicine preparation

[Key words]GMP； traditional Chinese medicine preparations； quality risk； manufacture process

2015年，我國中藥類產品的進出口額達4795億美元，出口額3770億美元，其中，以中草藥原料為主要形式的中藥材及飲片和提取物分別達到1058億，2163億美元，占中藥類產品出口總額的854%；而附加價值相對較高的中成藥和保健品分別只有262億，287億美元，占比只有146%。中成藥作為中藥類產品最重要的表現形式在國際市場的附加價值仍未得到有效體現。為此，國家為加快中藥工業(yè)轉型升級給予了極大的支持，對中藥產業(yè)技術升級、質量標準提升提出了更高的要求。2010年國家工信部、衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯合印發(fā)的《關于加快醫(yī)藥行業(yè)結構調整的指導意見》中，明確提出“加快現代技術在中藥生產中的應用，推廣先進提取、分離、純化、濃縮、干燥、制劑、過程質量控制技術”。2016年2月，國務院發(fā)布了“中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）”，將提升中藥產業(yè)的發(fā)展水平列為重點任務；加速中藥生產工藝、流程標準化、現代化，構建中藥材生產流通全過程質量管理和質量追溯體系，完善標準體系，加強中藥質量管理。

一系列國家政策的提出，對中藥產業(yè)全過程質量管理體系的建立提出了更高的要求。藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）認為，產品質量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發(fā)、生產控制及物流管理等產品制造的所有環(huán)節(jié)，質量源于過程控制水平[1]。因此，準確識別藥品生產過程可能誘發(fā)質量風險的因素，及其合理的質量控制措施顯得尤為重要。目前，質量風險理念主要集中在管理、法規(guī)等方面。尚無針對中藥制劑質量過程中各環(huán)節(jié)可能出現風險的綜合分析及其切實的質量控制方案的分析總結。因此，本文對中藥制劑生產過程中可變因素的來源進行系統(tǒng)分析，并對如何控制中藥制劑過程中的質量風險的產生提出相應措施和建議，為完善中藥制劑全過程質量管理提供參考。

1質量風險的定義及發(fā)展歷程

11質量及風險的基本定義

人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）Q6A中將質量定義為：“對于一個產品，系統(tǒng)或過程實現需求的內在性質程度”。2005年國際質量管理標準將其定義為：“一組固有特性滿足要求的程度”。風險通常被理解為危害出現的可能性和危害嚴重性的結合。藥品的生產制備過程不可避免地會承擔一定程度的風險，準確分析產品在整個產品生命周期內質量風險來源有助于完善質量標準體系，提高制劑質量控制水平。質量風險管理理念可以運用于從原料藥到制劑成品整個生命周期內的評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程[2]。

12藥品質量風險管理發(fā)展歷程

風險管理是研究風險發(fā)生規(guī)律以及風險控制技術的新興學科，其理念被有效運用于降低風險事故造成的損失，在各領域發(fā)揮極大作用。20世紀90年代，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出臺了藥品風險管理框架，首次在藥品領域中引入風險管理思想[3]。2005年，ICH發(fā)布了Q9（質量風險管理），對藥品生命周期內風險管理提出系統(tǒng)規(guī)定和控制思路，確定了風險管理的基本概念，對風險管理的基本程序和依據進行了基本原則性的規(guī)范。2006年，美國FDA發(fā)布了ICH Q9的工業(yè)指南。其后，2008年歐盟出臺了相關質量風險管理的指南性文件，正式將ICH Q9納入GMP認證體系。2008年7月，我國SFDA藥品評價中心暨藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布“高風險品種風險管理計劃推進行動”。2011年3月，SFDA發(fā)布新版GMP中，國內首次引入風險管理思想，提出了質量風險管理的基本原則和要求。綜上可見，對藥品質量實施風險管理，不僅適應國際形勢的日新月異的發(fā)展需求，也是對藥品安全、穩(wěn)定、可控的基本屬性提出更全面的控制方案。

2中藥制劑生產過程中的質量風險來源

中藥制劑生產過程是從原料藥到成品的加工制造環(huán)節(jié)，中藥制劑（沖劑、片劑、丸劑、口服液等）的生產都需要經過一系列操作單元，如前處理（提取、濃縮、干燥）、制劑成型、包裝貯藏等組成，不同階段產品，經一次或多次物理、化學和生物學信息傳遞或整合后，構成產品的質量內涵，并最終影響產品效能的發(fā)揮。受制于中藥制劑原料的不確定性，工藝操作環(huán)節(jié)復雜性，中藥制劑的生產過程存在不同層次質量風險來源，根據風險類型可以歸納為4個主要方面：原料、工藝、設施、管理風險等。

21原料來源及輔料選擇的風險

我國有豐富的中藥材資源，可作藥用的植物種數有11 020種[4]。種類繁多的藥用品種導致同名異物、同物異名現象普遍，影響制劑原料的來源穩(wěn)定。我國幅員遼闊，中藥材分布地域廣闊，同一藥用植物產地多樣，加之多地氣候、土壤、采收期不固定性，導致制劑原料質量差異較大。常規(guī)的中藥藥材鑒定包括：中藥的真實性鑒定、安全性檢查及質量優(yōu)劣鑒定，經典的鑒定方法有來源鑒定、性狀鑒定、顯微鑒定、理化鑒定。然而物種本身進化變異往往是漸變和連續(xù)的，藥材市場始終處于動態(tài)變化中，基原變化和不同的藥材類型（自然選擇、人工培育等）不斷出現，傳統(tǒng)中藥鑒定大多停留于定性描述和經驗判斷，其結論也具有一定的模糊性和較強的主觀性，導致原料差異成為中藥制劑質量波動最為重要的因素之一。

現行版《中國藥典》采用單味藥材分類，性狀結合指標性成分的方法判斷藥材是否合格，對不同處方、不同功效類型未進行明確劃分，導致指標性成分往往是藥材中的大類成分，而此一刀切的指標性成分（大類成分）是否與最終用藥需求相關存在不確定性。個性化和標準化是建立原料質量控制方案的指南，企業(yè)根據自身產品特點，標準化地建立符合自身產品特點的中藥原料內控質量標準，有效降低原料質量風險。

中藥制劑輔料是中藥制劑生產環(huán)節(jié)中使用的附加物料，包括炮制輔料和制劑輔料。中藥炮制輔料，指對中藥飲片具有輔助作用的附加物，會對主藥產生影響[5]。中藥制劑輔料包括中藥制劑過程輔料和中成藥輔料。中藥制劑過程輔料是在中藥制備過程中，幫助有效成分提出與富集，最后又被移除的物料，不存在于最終產品之中。中成藥輔料是存在于最終產品，除主藥以外一切附加物料的總稱，不與主藥反應，不影響主藥的釋放吸收和含量的測定。由于輔料品種不同、性能不同，在制劑中所起的作用也不同，輔料選擇不當會影響其質量。

22工藝風險

221中藥飲片產地加工與炮制的影響

中藥材原料采收后需經過一系列的凈選、切制、干燥、炮制等飲片加工過程，發(fā)生細胞縮水、破裂、變型、酶解、干燥等變化，通過產地加工與炮制不但可以去除雜質和非藥用部位，還可以殺菌滅活、減毒、干燥，提高藥材質量，利于包裝、運輸、儲存等[6]。在我國常用中藥材中，需進行初加工者約占70%，加工炮制的程度和方法在很大程度上影響后續(xù)制劑的質量和療效。

凈制是中藥材凈選加工以達到凈度要求的藥材前處理的一種方式，包括篩選、風選、水選、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剝落、擠壓、燀、刷、擦、火燎、燙、撞、碾串等方法。主要目的是為了除去非藥用部位及分離藥用部位，以減少雜質的干擾。清除非藥用部位，需根據具體的臨床療效來選擇。何首烏用其根，生用發(fā)揮其截瘧解毒的功效，熟用則發(fā)揮其補益精血的功效；而用其藤，則稱為夜交藤，具有養(yǎng)心安神的功效。麻黃根能收斂止汗，而麻黃莖則發(fā)汗解表，功效完全相反。藕節(jié)（莖節(jié)）止血散瘀，而藕（地下根莖）清熱涼血。雖然都為同一中藥，卻因為藥用部位不同，有不同的療效。

楊明等：中藥制劑生產過程中的質量風險分析與對策切制是把軟化后的中藥材按照一定的規(guī)格，切成片、絲、塊、段等，可供中醫(yī)臨床調配處方或中成藥生產用。鐘燕珠認為目前部分飲片切制粗大，難以煎透，是影響中藥湯劑質量的最大因素[7]。王艷萍認為切制規(guī)格會對煎煮效果有影響，而且部分中藥符合藥典切制要求，但是仍然難以煎透[8]。徐智毅發(fā)現不同切制方法確實會對天麻質量產生影響[9]。中藥切制前，均需進行軟化處理。滕菲等按洗潤法、淋潤法、泡潤法3種方法對當歸進行軟化，洗潤法最佳[10]。李凱等用不同的軟化方法處理白芍，浸出物和有效成分溶出量與所用的軟化方法不一致[11]。而在生產過程中，對中藥軟化程度的判別主要依據老藥工“看水性”來判斷，常用彎曲法，指掐法，穿刺法，手捏法等進行檢查。以人的感官為評判依據，沒有確定的標準依據。軟化不當，可能會形成連刀片、油片、掉邊、炸心、藥材傷水、翹片等現象，應根據各種藥材的不同性質和氣候的變化，以及地區(qū)差異，采取不同的處理方法和處理程度[12]。合理的切制方式，有利于有效成分溶出，受熱均勻，利于調配與制劑。切制后，需及時干燥，干燥不及時或干燥方法不當，會導致飲片變色或走味；干燥不透、未放涼或存儲在潮濕環(huán)境中，藥材易發(fā)霉。

中藥炮制是保證飲片質量的關鍵，常用炮制方法包括炒、炙、制炭、煅、蒸、煮、燉、煨等。炮制得當，則能降低或消除毒副作用，增強藥物療效，保證其用藥安全。烏頭雖為毒性藥物，但經過炮制加工處理后，雙酯性生物堿被水解為單酯性生物堿，降低了對心、肝、腎臟損傷的毒副作用，保留藥效活性[13]。曾寶在巴豆制霜后，以巴豆中的有效成分巴豆苷和有毒成分巴豆毒蛋白含量作為監(jiān)控指標，將炮制品與生巴豆作急性毒性試驗與胃腸推進試驗對比，表明炮制后有毒成分巴豆毒蛋白含量降低，緩和其峻瀉作用[14]。陳嘉謨在《本草蒙荃》一書中表明“凡藥制造，貴在適中，不及則功效難求，太過則氣味反失”，可見，根據處方的功能主治，合理的掌握炮制工藝，是控制制劑質量的關鍵。

222中藥制劑生產工藝的影響

2221提取工藝現代中藥制劑，大多需經過提取過程，以期最大限度提取有效成分，提高制劑內在質量和臨床療效。常見中藥提取方法包括：煎煮法、浸漬法、滲漉法、超聲波提取法等。不同的提取方法對中藥制劑質量影響不一，應根據處方、溶液性質、劑型要求和實際生產等因素選擇合適的提取方法。提取工藝中的設備設施、中藥的性質（藥材粉碎度、表面狀態(tài)）、工藝參數（溶媒種類、用量、濃度、浸泡時間、提取時間、提取溫度、次數、提取壓力、pH）等都會影響提取效率[15]。現代中藥提取工業(yè)生產中，煎煮法具有經濟、簡單、易行、符合中醫(yī)傳統(tǒng)用藥習慣，是應用最廣的一種方法，常用的設備是多能提取罐[16]。多能提取罐是目前中藥生產過程中應用最廣的可調節(jié)壓力、溫度且具備提取或蒸餾等多功能的密閉間歇式提取設備。但也存在溶媒消耗量大、提取濃縮不能同時進行、提取液量大、濃縮時能源消耗大等缺點。多能提取罐在中藥制劑實際生產中?？赡艹霈F加藥太滿，煎煮時堵塞了壓力表，使壓力表失去作用；排氣口不通暢和煎煮后忘記關蒸汽等失誤。在使用多能提取罐時，應盡量減少人為因素的影響。

2222純化工藝為了改變傳統(tǒng)制劑“黑、大、粗”現狀，現代制劑往往使用大孔樹脂、水提醇沉等純化方法，最大限度保留有效成分，降低浸膏得率，減少服藥劑量。制劑過程中，方法的選擇、參數的設定和操作均會對制劑質量產生影響。根據中藥的理化性質，選擇合適的方法尤其重要。如水提醇沉，不同濃度的乙醇，可以除去不同類型的雜質，并且加醇的方式對制劑質量同樣重要。慢加快攪可以防止局部濃度過高，迅速產生大量沉淀而吸附有效成分造成損失。

2223濃縮干燥工藝現行中藥制劑產業(yè)化生產過程，大多采用減壓濃縮、噴霧干燥等設備和方法，以避免長時間高溫處理過程對熱敏性成分的破壞，提高生產效率。但是不同工藝參數及操作控制水平對制劑提取物中指標性成分的含量影響甚大，必然會引起產品質量及療效的改變。應根據不同的制劑要求、物料性狀等，選擇合適的干燥方式。干燥時間過長，溫度過高，壓力不當，都容易引起質量風險。張薇比較了4種干燥方法，微波干燥丹參藥材效率高，有效成分損失少[17]。

23硬件設施風險

藥品生產條件是影響藥物質量的外在條件，硬件設施是制藥公司生產最基本條件，是實施GMP的三要素之一。包括生產環(huán)境（廠房和車間），機械設備，環(huán)境衛(wèi)生等。

231廠房和車間

2010年版GMP中明確規(guī)定：廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。為了達到這一目的，藥品生產企業(yè)必須具備其生產相適應的廠房和設施，包括與之配套的凈化系統(tǒng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設施，安全設施等。潔凈區(qū)為需要對塵埃及微生物含量進行控制的區(qū)域，應表面平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒脫落。建筑結構、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內污染的介入、產生和滯留功能。對于潔凈區(qū)，GMP規(guī)范有以下要求：溫度、濕度、壓差、塵埃粒子等基本指標，只有各項指標符合標準，才能進行組織生產，見表1。

232機械設備

GMP第139條規(guī)定企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。機械設備風險主要包括：操作風險、清潔風險、維護風險、驗證風險[18]。如制藥設備是否符合生產工藝的要求，配套的儀器、儀表能否按工藝要求實現控制，制造設備所用材質是否合理，設備的校驗是否合規(guī)，設備設施是否按要求操作等操作風險；設備的有關零部件是否方便拆卸與清洗和設備清洗是否恰當等清潔風險；設備運行是否穩(wěn)定、可靠和能否達到無故障或故障率極小等維護風險[19]；設備是否存有詳細歷史記錄、是否存在同樣設備和相似設備，操作和存放條件的溫度和濕度是否穩(wěn)定、輸電線用電情況是否清楚、是否存在磁場干擾，設備置于清潔區(qū)域，人流物流通過是否對設備有影響，臨時變更設備是否按要求操作等驗證風險[20]。設備的設計和選型應符合藥品生產質量的要求；生產前必須滿足設備的凈化、清洗和滅菌要求；設備的材質、外觀、結構設計應符合藥品安全需求，不能影響藥品質量；應該嚴格執(zhí)行設備安全管理制度，保證設備安全正常運行。

233衛(wèi)生環(huán)境

衛(wèi)生包括生產廠房衛(wèi)生，生產工藝衛(wèi)生，原輔料與包裝材料的衛(wèi)生，人員衛(wèi)生等。其中人員衛(wèi)生是主要的風險來源。人員的健康、衛(wèi)生習慣和著裝均會影響藥品質量。GMP中對人員衛(wèi)生進行詳細的要求，制劑生產過程中應嚴格控制人員衛(wèi)生。如進入生產廠房時，應當僅限于經批準的人員出入，應該設有符合要求的人員衛(wèi)生通道與物料通道等；在進行操作時，要嚴格各項操作規(guī)程；在生產結束后，要進行清場操作，控制生產環(huán)境，而且在批記錄和生產記錄上也有清場記錄。

GMP中多次談及“環(huán)境監(jiān)測”，生產環(huán)境主要包括：溫度，濕度，空氣，光照。溫度過高會使得藥品理化性質改變。蛋白質類成分在溫度過高的情況下，出現凝固、分層、沉淀而發(fā)生變質。生物制劑在生產過程中，應該嚴格控制溫度；藥品儲存需注意濕度的控制。濕度過高，容易發(fā)霉變質，濕度過低，又會使藥物干裂、發(fā)脆、變形、變硬[21]；空氣中的氧氣和二氧化碳可能會促使藥物氧化或碳酸化，使得藥物變質。如酚類水楊酸鈉易被氧化成醌類結構，黃芩苷也會被氧化發(fā)生變色；光是一種輻射能，會促使藥物的氧化、還原、分解而變質。如尼莫地平含有對光不穩(wěn)定的結構，易光化降解，在生產過程中應該注意避光。

24管理風險

管理大致可以分為4類，即人員、物料、技術、文件等管理，其中包括組織、制度、工藝、操作、記錄、教育等管理規(guī)定。

241人員管理

GMP對制藥企業(yè)的中層和高層管理人員的學歷都有著最基本的要求，注重對企業(yè)員工培養(yǎng)和培訓需求。2010年版GMP首次明確規(guī)定了質量授權人制度，突出對藥品質量的重視。人員是GMP實施的三大要素之一，也是最重要的因素。產品質量的好壞是全體員工工作質量好壞的反映，優(yōu)良的硬件設備要由人操作，好的軟件系統(tǒng)要有人來制定和執(zhí)行，對人員的教育和培訓是企業(yè)GMP深入和持續(xù)的關鍵，將人為的差錯控制在最低的限度內，是GMP的目標所在。人員風險主要包括操作風險、責任風險、技術風險和道德風險[18]。降低人員風險，切實按照GMP的要求對人員進行管理，建立相互督查檢查制度，制定和落實部門責任制；制定規(guī)范工藝操作程序；各生產工藝嚴格復查，如稱量、工藝參數設定等；對人員進行有制度，有效的衛(wèi)生、藥學知識、操作教育和管理，進行培訓后上崗；合理控制生產人員的人數。

242物料管理

良好的物料管理系統(tǒng)是藥品GMP管理的基礎。藥品生產是在生產現場將物料加工與制作轉換成產品的一系列實現過程。產品質量基于物料質量，形成于藥品生產的全過程。物料質量是產品質量先決條件和基礎[22]。加強物料管理有利于預防污染、混淆和差錯；確保儲存條件適宜，保證藥品質量；防止不合格物料投入使用或成品出廠；對物料、中間體及成品的數量、狀態(tài)、有效期等進行有效管理和控制。

物料管理風險包括因原料藥、輔料、中間體、中間產品、成品等的投料；外來因素污染中間體或原料藥；物料采購、存儲；選擇制備工藝、系統(tǒng)設備設施材質、儲存方式、管路消毒滅菌的措施；供應商的管理不當等因素導致的物料風險，應該按照GMP法規(guī)進行供應商的評估和批準。GMP要求物料供應商的確定及變更應當進行質量評估，建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程。降低物料風險，在設計廠房時就應該嚴格分開各操作區(qū)間，保持寬敞的工作間，并且每個生產環(huán)節(jié)之間保持一定的距離，有效消除生產的障礙；生產過程中，運送容器、生產機械都應該標明正在生產藥品的名稱、規(guī)格、批號等狀態(tài)標志。

243技術管理

質量風險容易發(fā)生的兩方面，即工藝變更和供應商變更[23]。企業(yè)必須建立完善的切實可行的工藝技術規(guī)范，關鍵環(huán)節(jié)都要有具體的參數要求規(guī)定，盡可能減少因為人為因素造成的交叉污染、混淆和差錯。技術管理風險主要包括因溫度、壓力、壓差、濕度、塵埃粒子、送風次數、真空度、時間、收率、質量等參數限度超出范圍而引起的風險。GMP規(guī)定應當及時進行工藝驗證，主要生產工藝和檢驗方法經過驗證后才能批準放行。質量管理部門嚴格執(zhí)行質量管理的職責定期維修校正機械設備；檢查生產各階段半成品及成品的質量；能夠進行生產技術改造，提高藥品生產效率或質量；追蹤藥品批號；按照規(guī)定進行藥品留樣考察；及時反饋藥品投訴情況，隨時完善藥品生產管理。

244文件管理

文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。從原料的采購，進廠，再投入生產，包裝，出廠前的檢驗，以至于產品的售后服務部都有文件跟蹤，做到有據可查，一旦產生質量事故可以追溯任何一個環(huán)節(jié)。文件系統(tǒng)包括標準部分的技術標準、管理標準，工作標準和記錄部分的生產管理記錄、質量管理記錄。文件管理風險有因生產記錄填寫不完整，不規(guī)范而引起的風險；生產SOP需臨時變更而引起的風險；標簽發(fā)放、使用、剩余、銷毀數檢測過程異常發(fā)生的風險等。降低文件管理風險，首先應該建立系統(tǒng)性、動態(tài)性、適用性、可追溯性的文件管理制度，再落實人員培訓教育工作，減少人員操作誤差，最后督查人員不定期抽查進行有效監(jiān)督。

3識別風險的方法

風險識別，就是識別藥品生產過程中可能對藥品質量產生影響的各種因素?？梢酝ㄟ^查閱文獻，現場調查和檢測的基礎上，運用質量風險管理工具，識別風險。藥品生產過程中，質量風險是無處不在的。從“人、機、料、法、環(huán)”的管理角度進行分析，可初步對風險的來源（人員、設備、物料、生產工藝、環(huán)境風險）進行分類，全面而系統(tǒng)地將風險因子進行識別。此外，ICHQ9中質量風險管理工具可以應用于藥品質量風險管理實踐中。目前，制藥行業(yè)常用的風險管理工具包括輔助性統(tǒng)計工具、故障樹分析（FTA）、危害及可操作性分析（HAZOP）、預先危險分析（PHA）、危害分析關鍵控制點（HACCP）、故障模式效應分析（FMEA）等7種。

4控制中藥制劑質量風險的建議

41加強中藥制劑質量標準規(guī)范建設

當前我國制藥企業(yè)水平良莠不齊，很多前期加工方法與工業(yè)化規(guī)模生產不相適應，造成制藥過程的隨意性大，甚至部分企業(yè)用提取物直接投料代替原料藥，造成這種現象的主要原因之一就是缺乏有效的質量標準約束，現行的質量控制手段無法控制中藥制劑的內在品質。為此，國家在2016年密集推出系列政策措施，強調中藥制劑整體質量控制。醫(yī)藥工業(yè)“十三五”制定專欄，推進醫(yī)藥行業(yè)兩化深度融合，強調制定和提升中藥大品種的生產質量控制標準。國務院發(fā)布的中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）推進實施中藥標準化行動計劃，構建中藥產業(yè)全鏈條優(yōu)質產品標準體系。

構建中藥制劑全過程可追溯的質量控制體系是目前一系列政策措施提出的發(fā)展方向。而要實現制劑全過程的質量控制的目標，首先應該明確控制什么，因此，構建及完善符合中藥制劑產品特點的質量標準是提升制劑質量的突破口。為此，國家中醫(yī)藥管理局在2016年開展了中藥標準化項目，強調企業(yè)需根據自身產品特點，針對性構建從原料到成品的全過程質量可追溯控制體系，強調個性化與標準化的統(tǒng)一，首批建設項目涉及中藥大品種59種，常用中藥飲片101種，總經費737億元。

中藥制劑生產過程質量控制中，急需建立符合中醫(yī)藥特點的質量標準?，F行中藥制劑質量標準大多采用化學藥的模式，局限于外觀、性狀、成品指標性成分含量測定等，很少對制劑生產過程中成分間相互作用與工藝環(huán)節(jié)的相關性進行系統(tǒng)分析。作者認為要想實現中藥制劑質量的均一、穩(wěn)定、有效，首先應明確關鍵的質量目標，建立符合中藥制劑特點的質量標準，明確關鍵控制單元，其次，結合實際生產工藝和環(huán)境條件，實現針對性的、有目標的質量控制。

42建立多環(huán)節(jié)、多單元的全過程質量風險管理理念

中藥制劑生產過程是個復雜系統(tǒng)，最終制劑成品的生產過程需涉及多環(huán)節(jié)、多層次、多操作單元的密切配合與銜接，任何一個環(huán)節(jié)或單元如出現失誤，即對最終產品質量構成一定程度的威脅，影響產品效能的發(fā)揮。由于中藥制劑的特殊性（原料來源的不確定性、工藝操作環(huán)節(jié)復雜性、質量標準不完善等），中藥制劑生產過程存在不同層次質量風險來源。如何有效對最終產品進行合理質量控制，保證產品質量均一、穩(wěn)定、有效。作者認為有必要借鑒現代先進的質量源于設計（QbD）理念，產品質量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發(fā)、生產控制及物流管理等產品制造的所有環(huán)節(jié)，質量源于全過程控制水平。準確識別藥品生產過程可能誘發(fā)質量風險的因素，建立多環(huán)節(jié)、多單元的全過程質量風險管理理念。首先明確各個操作單元、不同管理層次對最終產品質量影響的風險來源及影響程度；其次樹立各單元操作間不是機械組合或簡單相加，各要素間普遍聯系、相互關聯，共同構成過程鏈的系統(tǒng)整體理念。藥物的化學信息、物理信息、熱力學信息等信息在各單元間轉化，動態(tài)傳遞，各信息間整體轉化程度和控制水平共同決定了藥物品質內涵。

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