龔行楚+陳滕+瞿海斌

[摘要]質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）理念是先進(jìn)藥品質(zhì)控理念。將QbD理念應(yīng)用于中藥制藥工藝研發(fā)時(shí)的主要步驟包括：確定關(guān)鍵工藝及其評(píng)價(jià)指標(biāo)，辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性，建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型，構(gòu)建設(shè)計(jì)空間，實(shí)施控制策略并不斷改進(jìn)。QbD理念還能指導(dǎo)建立中藥及生產(chǎn)中間體的穩(wěn)健分析方法。該文綜述了在中成藥二次開發(fā)中QbD方法的研究進(jìn)展，并提出了今后的發(fā)展方向：QbD理念指導(dǎo)下研發(fā)中藥新藥和中藥配方顆粒，過程模型化，發(fā)展基于工業(yè)大數(shù)據(jù)的控制策略，加強(qiáng)中藥工藝放大規(guī)律研究，研制新型制藥設(shè)備。

[關(guān)鍵詞]QbD； 中藥； 制藥工藝； 設(shè)計(jì)空間； 質(zhì)控策略

[Abstract]Quality by design （QbD） concept is an advanced pharmaceutical quality control concept The application of QbD concept in the research and development of pharmaceutical processes of traditional Chinese medicines （TCM） mainly contains five parts， including the definition of critical processes and their evaluation criteria， the determination of critical process parameters and critical material attributes， the establishment of quantitative models， the development of design space， as well as the application and continuous improvement of control strategy In this work， recent research advances in QbD concept implementation methods in the secondary development of Chinese patent medicines were reviewed， and five promising fields of the implementation of QbD concept were pointed out， including the research and development of TCM new drugs and Chinese medicine granules for formulation， modeling of pharmaceutical processes， development of control strategy based on industrial big data， strengthening the research of process amplification rules， and the development of new pharmaceutical equipment

[Key words]quality by design； Chinese medicine； pharmaceutical engineering； design space； control strategy

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）是美國等發(fā)達(dá)國家藥品監(jiān)管部門為提升藥品質(zhì)量、鼓勵(lì)技術(shù)革新和降低監(jiān)管難度而推廣的藥品質(zhì)控理念，在制藥領(lǐng)域產(chǎn)品和工藝開發(fā)中得到廣泛應(yīng)用[12]。美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）要求從2013年起，所有仿制藥申報(bào)材料應(yīng)包括基于QbD的產(chǎn)品和工藝研究內(nèi)容。實(shí)際上，最早提出QbD理念是國際著名的質(zhì)量管理大師Juran博士，他在Juran on Quality by Design一書中明確提出了QbD理念，并指明實(shí)施QbD的核心技術(shù)工具是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。QbD被定義為一種系統(tǒng)開發(fā)方法，它從預(yù)定的目標(biāo)開始，基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)，強(qiáng)調(diào)理解藥品和生產(chǎn)過程及控制生產(chǎn)過程。根據(jù)QbD理念，在藥品的研發(fā)階段就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，對(duì)原輔料性質(zhì)、處方、工藝路線、工藝參數(shù)等各個(gè)方面都要進(jìn)行全面研究，以增強(qiáng)對(duì)藥品及其生產(chǎn)過程的理解，建立能夠確保藥品質(zhì)量的生產(chǎn)過程輸入（如物料性質(zhì)）和過程參數(shù)組合的范圍，即設(shè)計(jì)空間（design space）[3]。QbD理念的實(shí)施必然使藥品質(zhì)控重心前移至原料控制和制藥過程控制，弱化成品檢驗(yàn)在藥品質(zhì)控中的作用。

中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是我國擁有資源優(yōu)勢和知識(shí)優(yōu)勢的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，但面臨著現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)不強(qiáng)的挑戰(zhàn)。國務(wù)院發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》中明確提出要“促進(jìn)中藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)……加大中成藥二次開發(fā)力度”。目前市售中藥的研發(fā)和生產(chǎn)大多不夠精細(xì)，若能以QbD理念指導(dǎo)中成藥二次開發(fā)，則有助于深入了解生產(chǎn)過程規(guī)律，建立先進(jìn)過程質(zhì)控策略，提高中藥制藥過程質(zhì)控水平，提升中藥質(zhì)量一致性，從而促進(jìn)中藥工業(yè)順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型升級(jí)。

俞翔等較早將QbD理念應(yīng)用于中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，通過深入了解中藥生產(chǎn)過程，提高了質(zhì)量控制水平[4]。根據(jù)中藥生產(chǎn)實(shí)際，QbD理念在中藥制藥工藝中實(shí)施主要有如下幾個(gè)步驟[5]：確定關(guān)鍵工藝及其評(píng)價(jià)指標(biāo)，辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性，建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型，構(gòu)建設(shè)計(jì)空間，實(shí)施控制策略并不斷改進(jìn)等。穩(wěn)健可靠的中藥中間體和成品質(zhì)量分析方法是QbD理念順利實(shí)施于中藥工業(yè)的重要保障，同時(shí)這些分析方法也可以在QbD理念指導(dǎo)下建立。鑒于分析方法對(duì)于中藥質(zhì)量控制的重要性，本文在綜述近幾年來基于QbD理念的中藥制藥工藝研究進(jìn)展的同時(shí)，也將綜述基于QbD理念的中藥分析方法開發(fā)研究進(jìn)展，并提出未來值得發(fā)展的研究方向。

1確定關(guān)鍵工藝及其評(píng)價(jià)指標(biāo)

為確定中藥生產(chǎn)關(guān)鍵工藝，必須明確各工藝對(duì)中藥質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響及其大小。結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)開展生產(chǎn)全流程風(fēng)險(xiǎn)分析是行之有效的方法之一。利用該方法確定關(guān)鍵工藝的同時(shí)，還能明確各工藝所影響的藥品質(zhì)量指標(biāo)。根據(jù)受影響的藥品質(zhì)量指標(biāo)又可以進(jìn)一步確定關(guān)鍵工藝的評(píng)價(jià)指標(biāo)。龔行楚等采用該法確定了丹紅注射液生產(chǎn)關(guān)鍵工藝為提取、醇沉及活性炭吸附[6]。陳滕采用失效模式與效應(yīng)分析量化了三七總皂苷主要生產(chǎn)工藝對(duì)質(zhì)量指標(biāo)的影響大小，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（risk priority number，RPN）的數(shù)值確定了最關(guān)鍵的工藝為柱色譜[7]。一般來說，沉淀、色譜和萃取等精制工藝參數(shù)較多，對(duì)中藥體系化學(xué)成分影響也大，相比過濾和濃縮等更可能成為關(guān)鍵工藝。

關(guān)鍵工藝的評(píng)價(jià)主要可以從中間體質(zhì)量和工藝效率等兩方面來考量。中間體質(zhì)量可用物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)或生物活性等表征。其中，較常用的是活性成分或毒害成分在總固體或液體中的含量。工藝效率指標(biāo)包括特定成分或組分的保留率或去除率、單位時(shí)間產(chǎn)量、單位設(shè)備產(chǎn)量和單位原材料產(chǎn)量等。其中，較常用的是活性成分的轉(zhuǎn)移率或保留率，毒害成分或其他雜質(zhì)的去除率等。

確定關(guān)鍵工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)后需要設(shè)置其限度。部分指標(biāo)只需要設(shè)置上限，如毒害成分含量。部分指標(biāo)僅需要設(shè)置下限，如單位時(shí)間產(chǎn)量。設(shè)定關(guān)鍵工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的限度可以根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，也可采用嚴(yán)斌俊等提出的回溯法[8]。回溯法根據(jù)最終藥品質(zhì)量指標(biāo)和各工藝的影響反向推算獲得關(guān)鍵工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的上下限。應(yīng)用該法的前提是獲得各生產(chǎn)工藝物料屬性、工藝參數(shù)和工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的定量關(guān)系[8]。

2辨識(shí)關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)

中藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵物料，既包括飲片和輔料等，也包括重要生產(chǎn)單元處理的物料，如提取液和濃縮液等。關(guān)鍵物料屬性是指顯著影響下游工藝品質(zhì)或成品質(zhì)量的物料物理性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)等。常見的關(guān)鍵物料屬性如醇沉前濃縮液密度、色譜上樣液有效成分含量等。關(guān)鍵物料屬性有時(shí)能通過上游工藝控制，有時(shí)則不能。以醇沉前濃縮液為例，上游濃縮工藝可以控制濃縮液水含量或密度，卻往往無法改變特定活性成分占總固體百分含量。對(duì)于上游工藝無法控制的關(guān)鍵物料屬性，在法規(guī)允許的范圍內(nèi)，可以考慮采用調(diào)配的方法[911]。在固定工藝生產(chǎn)條件下，分析物料性質(zhì)變化時(shí)工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化情況，即可辨識(shí)出關(guān)鍵物料屬性[1213]。

辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)時(shí)可以采用風(fēng)險(xiǎn)分析、統(tǒng)計(jì)分析和機(jī)制推斷等方法。

綜合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)有知識(shí)，靈活運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)分析方法即可辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)。魚刺圖可用于找到潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)。失效模式與效應(yīng)分析能綜合考慮工藝參數(shù)異常發(fā)生的危害程度、發(fā)生的可能性以及可檢測性，量化獲得各工藝參數(shù)的RPN，從而確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。目前該法已經(jīng)用于辨識(shí)丹參醇沉工藝[14]、三七提取工藝[1516]、三七色譜工藝[17]的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

可用于辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析方法較多，主要有多元線性回歸和標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)等基于多元線性模型的方法。丹參醇沉工藝[1819]和三七水沉工藝[20]的關(guān)鍵參數(shù)辨識(shí)中采用了多元線性回歸法，丹紅注射液醇沉工藝[21]和黨參醇沉工藝[22]關(guān)鍵參數(shù)辨識(shí)采用了標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)法。劉爽悅等比較了上述2種方法和逐步回歸法，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)法能綜合工藝參數(shù)對(duì)多個(gè)指標(biāo)的影響且易于加權(quán)計(jì)算，優(yōu)于其他2種方法；相比多元線性回歸法，逐步回歸法能更靈敏地辨識(shí)出關(guān)鍵工藝參數(shù)[23]。嚴(yán)斌俊等以近紅外光譜的主成分作為因變量辨識(shí)丹紅注射液醇沉工藝關(guān)鍵參數(shù)，可以免去濃度測定步驟[24]。仲懌等辨識(shí)五味子醇沉關(guān)鍵工藝參數(shù)時(shí)采用了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析法[25]。崔雅華等采用文獻(xiàn)知識(shí)組織的方法辨識(shí)丹參醇提工藝關(guān)鍵參數(shù)[26]。

機(jī)制推斷法是根據(jù)過程機(jī)制來推斷關(guān)鍵工藝參數(shù)的方法。葡萄糖、果糖、蔗糖等糖類的溶解度數(shù)據(jù)提示醇沉工藝中加醇和冷藏都能使糖類溶解度下降[2729]?？紤]到糖類往往是中草藥水提液的主要成分，所以推斷冷藏溫度是醇沉關(guān)鍵工藝參數(shù)，影響上清液溶劑中乙醇含量的乙醇用量、濃縮液水含量和乙醇濃度等工藝參數(shù)也是醇沉關(guān)鍵工藝參數(shù)。該推斷結(jié)果得到了丹紅醇沉和丹參醇沉等工藝關(guān)鍵參數(shù)辨識(shí)結(jié)果的證實(shí)[19，21，30]。

如果同時(shí)采集了物料屬性、工藝參數(shù)和工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)等數(shù)據(jù)，那么也可以通過逐步回歸等方法同時(shí)辨識(shí)關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。俞翔等采用逐步回歸法研究了丹參醇沉中濃縮液密度、濃縮液用量和乙醇用量之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)濃縮液密度及其中丹酚酸A含量是關(guān)鍵物料屬性，乙醇用量是關(guān)鍵工藝參數(shù)[31]。

龔行楚等：基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的中成藥二次開發(fā)研究進(jìn)展3建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型

建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型的本質(zhì)是用數(shù)學(xué)關(guān)系式描述物料屬性、工藝參數(shù)和工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的定量關(guān)系。準(zhǔn)確可靠的模型是建立生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)空間，實(shí)施前饋和反饋等高級(jí)控制的基礎(chǔ)。中藥制藥工藝建模方法很多，可以采用統(tǒng)計(jì)建模、半機(jī)制建模和機(jī)制建模等方法。

統(tǒng)計(jì)模型是目前研究中使用最多的模型，經(jīng)常和中心復(fù)合設(shè)計(jì)或BoxBehnken設(shè)計(jì)等實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法結(jié)合使用，其優(yōu)點(diǎn)是能在過程機(jī)制不清晰的情況下建立定量模型。統(tǒng)計(jì)模型中使用最多的是多項(xiàng)式模型，尤其是二階多項(xiàng)式模型。二階多項(xiàng)式模型能體現(xiàn)工藝參數(shù)的線性作用、非線性作用和交互作用，而且模型建立和結(jié)果分析都可利用Design Expert或Minitab等統(tǒng)計(jì)軟件快速完成。冠心寧注射液醇沉工藝[32]、穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒制備工藝[33]、三七脫色工藝[34]等均采用了二階多項(xiàng)式模型建模。除多項(xiàng)式模型外，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等其他模型也有應(yīng)用[25，35]。

半機(jī)制建模往往采用多種假設(shè)對(duì)過程機(jī)制進(jìn)行簡化，所以模型形式一般較為簡單，模型參數(shù)往往也具有明確物理意義。蔣程等采用YoonNelson方程擬合了三七色譜工藝的皂苷穿透曲線[36]。龔行楚等采用指數(shù)型方程模擬醇沉上清液中總糖和總固體的含量[37]。

機(jī)制建模是根據(jù)中藥制藥工藝中涉及的化學(xué)反應(yīng)、傳遞現(xiàn)象和平衡規(guī)律等建立模型，所涉及的模型參數(shù)一般是分子的物化性質(zhì)參數(shù)，如擴(kuò)散系數(shù)、溶解度、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)常數(shù)以及其他各種平衡常數(shù)等。目前中藥成分的物化參數(shù)十分缺乏，所以一般需要擬合獲得。Lau等以固液相間傳質(zhì)為決速步建立了丹參和葛根提取工藝的動(dòng)力學(xué)模型，并提出考慮藥材品質(zhì)和價(jià)格的混批調(diào)配方法[38]。Lau等又進(jìn)一步考慮成分降解和藥材混煎的影響完善了提取動(dòng)力學(xué)模型[39]。許永興等采用普通速率動(dòng)力學(xué)模型模擬了葛根素和大豆苷元的樹脂色譜分離過程，模型計(jì)算值和實(shí)測值符合良好，可用于優(yōu)化色譜分離條件[40]。Chen等比較了多種等溫吸附線對(duì)平衡擴(kuò)散模型預(yù)測精度的影響，發(fā)現(xiàn)biLangmuir形式的等溫吸附線效果最優(yōu)[41]。龔行楚等考慮溶解平衡和解離平衡建立了丹參注射液堿沉工藝[42]和冠心寧注射液醇沉工藝[37]中上清液酚酸類成分含量的機(jī)制模型，但酚酸pKa和酚酸鹽溶解度仍由擬合獲得。黃世超考慮丹參酚酸類成分的降解反應(yīng)，建立了丹參水提工藝的機(jī)制模型[43]。

建立工藝單元數(shù)學(xué)模型是理解生產(chǎn)過程必不可少的環(huán)節(jié)，也是提高藥品質(zhì)量批次一致性的技術(shù)核心?；瘜W(xué)藥成分單一，對(duì)其生產(chǎn)過程開展機(jī)制建模相對(duì)困難較少。而中藥化學(xué)成分復(fù)雜，統(tǒng)計(jì)建模是現(xiàn)階段比較合適的方法。隨著對(duì)各工藝單元的深入研究，半機(jī)制模型和機(jī)制模型將發(fā)揮更大的作用。

4構(gòu)建設(shè)計(jì)空間

設(shè)計(jì)空間是能保證工藝品質(zhì)的關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)的范圍組合。在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的工藝參數(shù)變化不影響藥品質(zhì)量。設(shè)計(jì)空間的意義在于增加工藝參數(shù)設(shè)置的靈活性，減少不必要的監(jiān)管。設(shè)計(jì)空間可以根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)獲得，也可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)或者計(jì)算獲得。計(jì)算獲得設(shè)計(jì)空間的前提是工藝建模準(zhǔn)確可靠，目前主要的方法為疊加法（overlapping）和概率法。

疊加法先計(jì)算符合各工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)范圍，然后求這些范圍的交集得到設(shè)計(jì)空間。張磊等[14]、陳滕等[34]、徐冰等[44]和羅贛等[45]分別采用該法獲得了丹參醇沉工藝、三七提取物色譜脫色工藝、荷葉醇提工藝、丹參醇提工藝的設(shè)計(jì)空間。疊加法的優(yōu)點(diǎn)在于方法簡單，可以用Design Expert等軟件完成。Rozet等重新解釋了設(shè)計(jì)空間的概念，認(rèn)為應(yīng)該采用概率表示設(shè)計(jì)空間內(nèi)參數(shù)組合能使工藝品質(zhì)達(dá)標(biāo)的可靠程度[46]?；谶_(dá)標(biāo)概率的設(shè)計(jì)空間計(jì)算方法有多種。龔行楚等提出了考慮測量誤差的蒙特卡洛法，并以丹紅提取工藝為例優(yōu)化了計(jì)算條件[47]。該法也被用于計(jì)算丹紅醇沉工藝[6]、黨參醇沉工藝[22]、三七提取工藝[1516]和三七水沉工藝[20]的概率設(shè)計(jì)空間。陳滕等以三七色譜工藝為例，優(yōu)化了考慮預(yù)測誤差的蒙特卡洛法的計(jì)算條件[48]。黃世超以丹參提取工藝為例，優(yōu)化了考慮工藝參數(shù)擾動(dòng)的蒙特卡洛法的計(jì)算條件[43]。除此之外，貝葉斯法也可以用來計(jì)算概率設(shè)計(jì)空間[4951]。陳滕比較了疊加法和概率法所得設(shè)計(jì)空間的差別，認(rèn)為疊加法的不足在于設(shè)計(jì)空間邊緣的工藝參數(shù)組合能保證所有工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)的可靠程度偏低[7]。

部分關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生產(chǎn)中控制難度較大，或者成本很高，此時(shí)可以考慮將其作為一個(gè)噪聲因素處理，通過優(yōu)選其他易控關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，降低難控關(guān)鍵參數(shù)波動(dòng)對(duì)中藥生產(chǎn)工藝品質(zhì)的影響[6]。龔行楚等以丹紅注射液醇沉工藝為例對(duì)該法進(jìn)行了闡釋[6]，此時(shí)構(gòu)建設(shè)計(jì)空間的主要工作在于優(yōu)選易控關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。

5實(shí)施生產(chǎn)控制策略及不斷改進(jìn)

設(shè)計(jì)空間給出了工藝參數(shù)的操作范圍，但是大多數(shù)時(shí)候設(shè)計(jì)空間往往并不規(guī)則。為操作方便，一個(gè)方法是計(jì)算得到由多個(gè)工藝參數(shù)范圍組成的多維矩形操作空間[14]。Castagnoli等指出，可以在設(shè)計(jì)空間內(nèi)構(gòu)建多個(gè)操作空間，也可以采用電子表單的方法方便實(shí)際操作[52]。

嚴(yán)斌俊等提出中藥生產(chǎn)工藝的前饋控制方法，并將其用于丹參和丹紅的醇沉工藝品質(zhì)控制[8，53]。該法的基本思想是根據(jù)關(guān)鍵物料屬性調(diào)整工藝參數(shù)，充分發(fā)揮生產(chǎn)工藝的調(diào)節(jié)能力，減少物料屬性波動(dòng)對(duì)成品品質(zhì)的影響。

監(jiān)控生產(chǎn)過程狀態(tài)是保證工藝品質(zhì)的基礎(chǔ)。過程軌跡是目前監(jiān)控中藥生產(chǎn)過程較為先進(jìn)的方法[5457]。建立過程軌跡常用的統(tǒng)計(jì)量包括主成分得分、Hotelling T2和DModX等[56]。建立過程軌跡可利用生產(chǎn)中常用的檢測儀表，如pH計(jì)和流量計(jì)等，還可以利用在線光譜分析儀等新型檢測設(shè)備，如應(yīng)用較多的近紅外光譜儀和紫外光譜儀等。

各種控制策略用于中成藥生產(chǎn)后，仍需定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，不僅從“人機(jī)料法環(huán)”等多個(gè)方面明確藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn)，也要根據(jù)中藥臨床效果和制藥水平不斷提升中藥標(biāo)準(zhǔn)，最終實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量穩(wěn)中有升和中藥生產(chǎn)綠色高效。

6建立分析方法

QbD理念能用于指導(dǎo)建立穩(wěn)健的中藥生產(chǎn)中間體和成品質(zhì)量分析方法。建立中藥生產(chǎn)中間體的分析方法是優(yōu)化中藥生產(chǎn)工藝參數(shù)和建立工藝在線檢測方法的前提條件，建立成品質(zhì)量分析方法是中成藥放行的前提條件。以QbD理念指導(dǎo)建立分析方法的步驟包括：明確分析目標(biāo)，確定分析質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，辨識(shí)關(guān)鍵分析參數(shù)，建立關(guān)鍵分析參數(shù)與分析質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的定量關(guān)系，構(gòu)建分析參數(shù)設(shè)計(jì)空間，以及分析方法驗(yàn)證[58]。可以看出QbD理念指導(dǎo)的分析方法建立流程和工藝參數(shù)優(yōu)化流程類似。

明確分析目標(biāo)主要包括以下3個(gè)方面[58]：第一，明確分析對(duì)象，比如檢測的是特定活性成分或是雜質(zhì)成分；第二，明確分析手段，比如采用HPLCUV、HPLCMS、滴定或者其他方法；第三，確定分析目的，比如是定量檢測還是定性檢測等。分析質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)有很多，對(duì)于色譜分析，主要包括色譜峰的分離度、定量限、信噪比和分析時(shí)間等[59]。對(duì)于不同分析方法的關(guān)鍵分析參數(shù)不同，以液相色譜分析為例，可能包括：樣品前處理方法、色譜柱類型、柱溫、流速、流動(dòng)相組成、流動(dòng)相酸度、梯度構(gòu)成等。建立關(guān)鍵分析參數(shù)與分析質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)之間定量模型時(shí)采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，可以采用二階多項(xiàng)式模型，也可以采用高階多項(xiàng)式模型[60 61]。計(jì)算分析方法設(shè)計(jì)空間時(shí)同樣可以采用重疊法和概率法。

王璐以固相萃取高效液相色譜紫外串聯(lián)蒸發(fā)光散射檢測法建立參芪扶正注射液的分析方法時(shí)，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲得樣品前處理、色譜分離及分析檢測過程中的潛在關(guān)鍵分析參數(shù)，然后進(jìn)一步用PlackettBurman設(shè)計(jì)確定關(guān)鍵分析參數(shù)，再以BoxBehnken 設(shè)計(jì)建立數(shù)學(xué)模型，最后以考慮測量誤差的蒙特卡洛法計(jì)算分析參數(shù)設(shè)計(jì)空間并驗(yàn)證，能夠同時(shí)定量分析參芪扶正注射液中9種主要化學(xué)成分[62]。王璐也以類似思路建立了復(fù)方苦參注射液的實(shí)時(shí)直接分析質(zhì)譜檢測方法，能夠測定其中5種生物堿類成分，分析重復(fù)性和耐用性都得到顯著提高[63]。龔行楚等以流動(dòng)相梯度為關(guān)鍵分析參數(shù)優(yōu)化了三七提取液中5種皂苷分析條件[64]。Dai等在建立黃連中生物堿成分的液相分析方法時(shí)，篩選出流動(dòng)相溶劑組成、十二烷基磺酸鈉濃度和磷酸二氫鉀濃度為關(guān)鍵分析參數(shù)，并且采用貝葉斯法計(jì)算獲得了分析參數(shù)的設(shè)計(jì)空間[65]。Dai等在建立三七中皂苷類成分的液相分析方法時(shí)，引入了“過程性能指數(shù)”來考察分析參數(shù)設(shè)計(jì)空間的可靠性[66]。

由于中藥體系復(fù)雜，而需要同時(shí)定量的成分往往有多個(gè)，所以建立中藥體系色譜分析方法往往需要優(yōu)化多個(gè)梯度。對(duì)于每一個(gè)梯度，都存在起始流動(dòng)相組成、流動(dòng)相組成變化速率和梯度持續(xù)時(shí)間等至少2個(gè)變量。所以梯度的增加會(huì)使需要優(yōu)化的參數(shù)數(shù)量快速增加。此時(shí)可以考慮采用單因素實(shí)驗(yàn)先確定部分因素，再重點(diǎn)針對(duì)其他因素進(jìn)行優(yōu)化。

7結(jié)論及展望

QbD理念是當(dāng)前國際藥品質(zhì)控先進(jìn)理念，應(yīng)用其基本思想有利于提升中藥制藥技術(shù)水平。在中成藥二次開發(fā)中實(shí)施QbD理念的主要步驟包括：確定關(guān)鍵工藝及其評(píng)價(jià)指標(biāo)，辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性，建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型，構(gòu)建設(shè)計(jì)空間，實(shí)施控制策略并不斷改進(jìn)。QbD理念也能用于指導(dǎo)建立中成藥和中間體的分析方法。今后，QbD理念指導(dǎo)下的中藥制藥工藝研究可在以下幾個(gè)方向上開展。

第一，將QbD理念用于中藥新藥和中藥配方顆粒研發(fā)。目前QbD理念多用于指導(dǎo)中藥大品種改造，未能完全體現(xiàn)出“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的效果。若能在QbD理念指導(dǎo)下研制中藥新藥和中藥配方顆粒，必能增加中藥科技含量，鞏固我國在中藥領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢。

第二，從中藥工藝機(jī)制方面更深入地探討原料性質(zhì)、工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系，建立科學(xué)的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法，減少藥材質(zhì)量波動(dòng)帶來的影響。

第三，發(fā)展基于工業(yè)大數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制策略。隨著數(shù)據(jù)庫技術(shù)在中藥企業(yè)中廣泛應(yīng)用，工業(yè)大數(shù)據(jù)分析必將為增加過程理解提供新路，因此急需發(fā)展基于工業(yè)大數(shù)據(jù)的中藥質(zhì)控策略，以進(jìn)一步提升中藥制藥技術(shù)水平。

第四，加強(qiáng)中藥工藝放大規(guī)律研究。目前QbD理念指導(dǎo)下的中藥工藝研究往往基于小試結(jié)果，但小試和大生產(chǎn)之間可能存在明顯放大效應(yīng)，唯有加強(qiáng)工藝放大規(guī)律研究，才能真正指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)。

第五，發(fā)展新型中藥制藥設(shè)備。中藥制藥過程質(zhì)控水平的提升必然體現(xiàn)于制藥設(shè)備的進(jìn)步。依靠現(xiàn)有制藥設(shè)備往往難以施行制藥工藝的高級(jí)質(zhì)控策略，因此必須發(fā)展新型高效的中藥制藥設(shè)備。

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