高晶月　劉維

【摘 要】 目前，治療類風濕關節(jié)炎的藥物主要包括非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。艾拉莫德是一種新型改善病情抗風濕藥，能夠有效抑制滑膜炎癥反應，減少骨破壞，在類風濕關節(jié)炎治療中具有顯著的有效性及較好的安全性?，F(xiàn)綜述艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎國內(nèi)外的基礎研究和臨床研究現(xiàn)狀，為今后的實驗研究以及臨床運用提供參考。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；艾拉莫德；基礎研究；臨床試驗；綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性、進行性、侵蝕性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理改變?yōu)殛P節(jié)滑膜炎以及血管翳的形成。本病侵犯關節(jié)軟骨、軟骨下骨以及周圍軟組織，造成關節(jié)軟骨、骨和關節(jié)囊的破壞。疾病呈進行性發(fā)展，最終導致關節(jié)畸形、軀體殘疾、功能喪失，降低患者生活質(zhì)量。

目前，RA治療藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。傳統(tǒng)DMARDs包括來氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已廣泛用于臨床，能有效降低疾病活動度、延緩病情進展、降低致殘率，但此類藥物血液系統(tǒng)損害、肝腎損害、胃腸道反應等不良反應較常見。近年研制的生物制劑雖能有效抑制炎癥活動，不良反應少；但由于價格昂貴，患者依從性差，難以達到滿意的療效。

艾拉莫德（T-614）是一種新型DMARDs，成分為二酰胺基、甲酰基和甲基苯磺胺官能團的對氧奈酮衍生物。國內(nèi)外已有很多學者通過實驗研究對艾拉莫德治療RA的作用機制進行了探討，表明艾拉莫德能夠有效抑制炎癥因子的分泌，抑制免疫應答，且能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達，抑制滑膜成纖維細胞增殖，具有抑制滑膜炎癥反應，減少骨破壞的作用。也有很多臨床試驗表明，艾拉莫德在RA治療中具有顯著的有效性及較好的安全性?，F(xiàn)就艾拉莫德治療RA國內(nèi)外的基礎研究和臨床研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 實驗研究進展

1.1 國外文獻報道 Wei等[1]通過體外培養(yǎng)RA患者滑膜成纖維細胞，證實艾拉莫德不僅能顯著抑制白細胞介素-17（IL-17）的轉(zhuǎn)錄和表達，并且能抑制MMP-3的表達，抑制炎癥水平。此外，艾拉莫德還可以抑制破骨細胞分化，減輕骨質(zhì)破壞的發(fā)生。此實驗還證實艾拉莫德抗炎效果以及骨保護效果顯著優(yōu)于甲氨蝶呤。Xu等[2]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠抑制輔助性T細胞1（Th1）和輔助性T細胞17（Th17）的免疫應答，促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的免疫應答。另外，經(jīng)艾拉莫德治療后Th1、Th17、濾泡輔助性T細胞（Tfh）相關的細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子表達下降，Treg相關的細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子表達水平上升，表明艾拉莫德可通過抑制致炎性T細胞和促進抑炎性T細胞的免疫應答發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，達到治療RA的目的。Liu等[3]研究表明，艾拉莫德能有效誘導RA患者外周血單核細胞（PBMC）的凋亡，且對PBMC細胞凋亡成劑量依賴性趨勢，并能有效抑制CD3+T細胞表達，并且能降低IL-8水平，從而達到抑制炎癥的作用。Du等[4]研究表明，艾拉莫德能有效抑制MMP-1和MMP-3的生成，從而減少MMPs的侵襲，以起到抗炎以及防止骨破壞的作用。Tanaka等[5]研究表明，艾拉莫德能抑制大鼠前列腺素E2（PGE2）的分泌，從而起到抗炎作用，但其抗炎機制與傳統(tǒng)NSAIDs抗炎機制存在顯著的不同。該團隊另一項研究表明，艾拉莫德能顯著抑制小鼠免疫球蛋白IgM、IgG的產(chǎn)生，并認為艾拉莫德可以影響RA患者血清免疫球蛋白的表達[6]。Kohno等[7]對RA滑膜成纖維細胞體外培養(yǎng)的實驗表明，艾拉莫德可有效抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）產(chǎn)生，從而降低由TNF-α誘導產(chǎn)生的細胞因子IL-6、IL-8的水平，以達到抗炎效果。

1.2 國內(nèi)文獻報道 王曉元等[8]研究表明，艾拉莫德具有抑制RA滑膜細胞增殖的作用，同時能抑制IL-8的表達，提示艾拉莫德對滑膜炎具有免疫抑制調(diào)控作用。鄭杰等[9]研究表明，艾拉莫德有誘導RA患者PBMC凋亡的作用，且對PBMC細胞凋亡成劑量依賴性趨勢，同時能抑制IL-8的表達，表明免疫調(diào)控誘導PBMC凋亡、降低IL-8的水平可能是艾拉莫德治療RA的重要機制。孫曉萱等[10]研究表明，艾拉莫德具有抑制Th17細胞分化的作用，且能抑制IL-17和視黃酸相關的孤兒受體-γt（ROR-γt）基因表達水平，且效果優(yōu)于甲氨蝶呤，表明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能優(yōu)于甲氨蝶呤。

2 臨床研究進展

2.1 國外文獻報道 日本一項納入376例RA患者、為期28周的多中心、隨機對照、雙盲試驗顯示，艾拉莫德組患者ACR20緩解率為53.8%，療效顯著優(yōu)于安慰劑組，且不劣于柳氮磺吡啶組。但在第8周，艾拉莫德組患者ACR20緩解率高于柳氮磺吡啶組，表明艾拉莫德較柳氮磺吡啶起效更為迅速[11]。Okamura等[12]觀察艾拉莫德對RA患者病情活動度改善的效果，該試驗納入41例RA患者，經(jīng)艾拉莫德治療后28周，患者病情活動度明顯降低，DAS28-ESR、DAS28-CRP評分均明顯下降；治療52周后，患者依從率為53.7%，病情活動度明顯降低，DAS28-ESR、DAS28-CRP評分均明顯下降，其中出現(xiàn)1例間質(zhì)性肺炎、1例間質(zhì)性肺炎急性加重、1例肺囊蟲肺炎，表明艾拉莫德能有效降低RA患者病情活動度[13]。Sasaki等[14]

對艾拉莫德治療RA的有效性進行了觀察，該試驗納入11例患者，艾拉莫德治療24周后，患者關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)疼痛數(shù)均有所下降，患者血清ESR、CRP水平均降低，醫(yī)生VAS評分、DAS28評分、SDAI評分均下降，表明艾拉莫德對RA患者有顯著療效。Duan等[15]一項納入60例活動期RA患者的隨機對照試驗表明，經(jīng)過24周的治療，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤組在患者關節(jié)疼痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、患者VAS評分、醫(yī)生VAS評分、ESR、CRP、DAS28、ACR50等指標改善方面優(yōu)于甲氨蝶呤組，且不良事件未增加，表明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療具有顯著的有效性及安全性。Hara等[16]的一項隨機、對照、雙盲試驗表明，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤組在治療24周后患者ACR20改善率達到69.5%，52周后患者ACR20改善率達到71.3%；甲氨蝶呤聯(lián)合安慰劑組在治療24周后患者ACR20改善率達到30.7%，24周后改為艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療，至52周患者ACR20改善率達到72.1%，表明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA有效性至少可持續(xù)至52周。艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療的不良事件主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染、淋巴細胞減少、AST升高、ALT升高等，均為輕度或中度不良事件，無死亡事件。Hara等[17]對艾拉莫德長期使用的安全性進行觀察，394例RA患者服用艾拉莫德100周，安全性評價結(jié)果表明該藥可以長期使用；但轉(zhuǎn)氨酶升高達18.3%，故在臨床使用中應密切檢測變化。

2.2 國內(nèi)文獻報道 黃浩等[18]進行的一項隨機對照試驗表明，艾拉莫德治療RA的臨床有效率不劣于依托考昔，2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），表明艾拉莫德在RA治療中具有有效性和安全性。巴哈爾古麗·力提甫

等[19]進行的一項隨機對照試驗表明，經(jīng)過8周的治療，艾拉莫德治療RA的臨床有效率高于甲氨蝶呤，且對于患者關節(jié)疼痛指數(shù)，患者外周血ESR、CRP的改善程度均優(yōu)于甲氨蝶呤，2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），表明艾拉莫德治療RA效果滿意，且不良反應未增加。曹志良[20]采用隨機對照的方法對艾拉莫德治療RA長期療效進行觀察，經(jīng)過12個月的治療，結(jié)果艾拉莫德組臨床有效率顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組，在患者晨僵時間，外周血ESR、CRP水平改善方面，艾拉莫德組也顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組，表明艾拉莫德在RA的長期治療中療效優(yōu)于甲氨蝶呤。劉小軍等[21]

進行的隨機對照試驗表明，用藥1個月后，艾拉莫德組患者ACR20、ACR50改善率顯著高于甲氨蝶呤組，但ACR70改善率2組差異無統(tǒng)計學意義

（P > 0.05）；不良反應方面，艾拉莫德組胃腸道反應和血液系統(tǒng)損害發(fā)生率均小于甲氨蝶呤組，肝損害發(fā)生率2組差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），并經(jīng)保肝治療后肝酶均恢復正常，表明艾拉莫德治療RA療效顯著，且安全性高。

3 藥代動力學研究

高晶等[22]對艾拉莫德原料在大鼠及Beagle犬體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄、蛋白結(jié)合、口服原料和片劑的相對生物利用度，以及對5種人P450同工酶的體外抑制作用進行研究，結(jié)果表明，該藥物的體內(nèi)吸收符合一室模型的動力學特點。在所有臟器組織中均能檢測到原形藥物。其中肝、腎、子宮的量最高，腦的量最低。Beagle犬口服艾拉莫德片劑5 mg·kg-1后相對于艾拉莫德原料的相對生物利用度為132.5%，艾拉莫德對人P450同工酶活力基本沒有抑制作用。表明艾拉莫德在動物體內(nèi)吸收迅速，消除較緩慢，在體內(nèi)分布較廣泛，且對CYP450酶無抑制作用，為臨床運用，特別是聯(lián)合用藥方面提供了很大參考價值。肖峰等[23]對艾拉莫德在正常大鼠與佐劑性關節(jié)炎大鼠體內(nèi)的藥動學進行研究，結(jié)果表明，除Cmax和AUC外，關節(jié)炎大鼠3個劑量組（3，6，12 mg·kg-1）的藥動學參數(shù)之間差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），Cmax和AUC值與劑量呈正比，正常與關節(jié)炎大鼠的藥動學參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。表明艾拉莫德在正常大鼠和佐劑性關節(jié)炎大鼠體內(nèi)的藥動學行為符合開放型一室模型一級速率過程，且在疾病狀態(tài)下艾拉莫德在大鼠體內(nèi)的藥動學行為沒有明顯異常改變。張靜等[24]對艾拉莫德在中國健康志愿者體內(nèi)的藥動學進行研究，將健康志愿者分成2組，分別口服艾拉莫德片單劑量（25，

50 mg）、多劑量（25 mg）、進食（50 mg）進行研究。試驗結(jié)果表明，健康受試者口服不同劑量的艾拉莫德所得藥動學參數(shù)中AUC0→t、ρmax隨劑量增加而遞增；而t1/2、tmax2組間差異無統(tǒng)計學意義

（P ﹤ 0.05）。健康志愿者單劑量和多劑量口服艾拉莫德后，藥動學參數(shù)ρmax、ρmin、t1/2、AUC0→t兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ﹤ 0.05）；多劑量比單劑量組t1/2明顯延長，AUC0→t也明顯增加，提示連續(xù)用藥人體內(nèi)可能產(chǎn)生蓄積，臨床運用時應予以關注。高劑量進食與空腹時各藥動學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），表明進食對本藥的吸收無影響。

4 討 論

RA發(fā)病機制迄今仍無法明確，主要與免疫紊亂、環(huán)境因素、遺傳因素相關。研究表明，T細胞亞群在RA炎癥發(fā)生和持續(xù)中起到重要作用，其中包括Th1、Th2、Treg等細胞[25]。而其中被認為參與RA發(fā)病最主要的T細胞是Th1與Th17[26]。細胞因子網(wǎng)絡也是RA發(fā)病的重要因素之一，IL-1和TNF-α已被公認為是參與RA發(fā)病最重要的促炎因子。當IL-1和TNF-α高表達時會刺激軟骨細胞和滑膜細胞產(chǎn)生MMPs，同時刺激破骨細胞，導致滑膜炎癥、骨溶解和骨破壞[27]。

多項基礎研究表明，艾拉莫德能夠有效誘導PBMC的凋亡，抑制Th1和Th17的免疫應答以及促炎細胞因子的釋放，從而抑制MMPs的生成，以達到抑制滑膜炎癥、減少骨溶解、減輕骨破壞的作用。臨床研究表明，艾拉莫德與甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等傳統(tǒng)DMARDs相比，治療效果相當。當艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)用時療效顯著優(yōu)于單獨使用甲氨蝶呤，提示艾拉莫德與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)用可增加臨床療效。臨床運用艾拉莫德不良事件主要為肝酶升高、淋巴細胞減少以及皮疹等，停藥后癥狀可緩解，且長期服用安全性較好。

與傳統(tǒng)DMARDs相比，艾拉莫德有其獨特的作用機制，艾拉莫德通過抑制COX-2的作用，抑制炎癥反應中緩激肽的增加，減輕患者的炎性反應及疼痛；通過抑制免疫球蛋白和細胞因子的生成，可延緩RA的關節(jié)損傷和免疫異常；通過抑制MMPs的合成，可改善骨代謝，抑制骨吸收和關節(jié)破壞，提高骨的含鈣量[28]。

隨著多項基礎及臨床研究的展開，已證實了艾拉莫德對RA治療的有效性及安全性；但艾拉莫德屬于新型DMARDs，尚未廣泛用于臨床，其適應證、療效、應用劑量、如何與其他DMARDs聯(lián)合用藥和遠期不良反應等方面仍需進一步探討。因此，仍期待更多實驗研究進一步明確艾拉莫德的作用機制，以及更多的多中心、大樣本、隨機、對照試驗為臨床提供高質(zhì)量證據(jù)。此外，期待開展艾拉莫德治療特殊風濕病人群的臨床試驗，如活動期RA，難治性RA和中、晚期RA等，其結(jié)果對指導臨床用藥意義重大。由于艾拉莫德具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此還應開展艾拉莫德用于其他風濕疾病的研究，進一步擴大艾拉莫德的使用范圍。

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收稿日期：2016-11-13；修回日期：2017-01-08