夏青 張曉昕 徐柯心 張文婷 樊嬌嬌 趙崇軍 馮婭茹 倪媛媛 馬志強 林瑞超

·綜述·

《中華人民共和國藥典》2015版收載的有毒中藥毒性研究概況

夏青 張曉昕 徐柯心 張文婷 樊嬌嬌 趙崇軍 馮婭茹 倪媛媛 馬志強 林瑞超

有毒中藥的應用和記載歷史悠久，其毒性是把雙刃劍，能否合理使用，直接關系到臨床用藥安全。本綜述通過檢索相關中文數(shù)據(jù)庫，總結了2015版《中華人民共和國藥典》(一部)收載的83種有毒中藥的毒性等級、用法用量、含量測定、毒性成分、毒性靶器官、半數(shù)致死劑量等信息，以期為有毒中藥毒性、毒性分級、毒性控制方法等的進一步研究提供參考。

有毒中藥； 藥典； 毒性分級； 用法用量； 毒性成分； 毒性靶器官； 半數(shù)致死劑量

有毒中藥的合理應用充分體現(xiàn)了中醫(yī)用藥的智慧與特色，有關中藥毒性的記載歷史悠久，因在某些病癥中所起到的不可代替的作用，其使用一直延續(xù)至今?！吨腥A人民共和國藥典》2015版(以下簡稱藥典)已于2015年12月1日正式實施，其一部共收載藥材與飲片618種，其中“性味與歸經(jīng)”項下標注有“大毒”“有毒”或“小毒”的共計83種，占總數(shù)的13.43%，毒性分級系沿用歷代本草的記載，作為臨床用藥的警示性參考。本綜述通過檢索藥典以及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)等相關中文數(shù)據(jù)庫資源，對藥典中收載的83種有毒中藥的用法用量、含量測定、毒性成分、毒性靶器官、半數(shù)致死劑量(LD50)等信息進行綜述，并討論了其研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，以期為有毒中藥的進一步研究提供參考。

1 藥典收載的有毒中藥信息

藥典中共收載83種有毒中藥，其中10種標注為“大毒”，42種標注為“有毒”，31種標注為“小毒”[1]。

10種“大毒”中藥中，川烏和草烏一般炮制后使用，巴豆僅提示外用適量；川烏、馬錢子、馬錢子粉、巴豆霜和草烏的含量測定項中規(guī)定了指標成分的含量上限與下限，這些指標成分均既為有效成分，又為有毒成分；僅鬧羊花項下未列有含量測定項。

42種“有毒”中藥中，土荊皮、天南星僅外用，未給出具體用量；制川烏、附子、制草烏用法用量項下提示先煎久煎；含量測定項中，千金子霜、制川烏、蒼耳子、苦楝皮、制草烏、罌粟殼項下規(guī)定了指標成分的上下限；干漆、白附子、白果、金錢白花蛇、牽牛子、商陸、常山、蘄蛇等8個品種未列有含量測定項。

31種“小毒”中藥均提示了用量范圍，苦杏仁項下提示生品入煎劑后下；川楝子、紅大戟含量測定下規(guī)定了指標成分上下限，水蛭含量測定項采用了效價作為指標，九里香、土鱉蟲、大皂角、小葉蓮、飛揚草、地楓皮、金鐵鎖、草烏葉、南鶴虱、豬牙皂、綿馬貫眾、綿馬貫眾炭、紫箕貫眾、蒺藜、榼藤子、鶴虱等16個品種未列出含量測定項。

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，大毒中藥僅鬧羊花最大用量大于0.6 g，其他9種大毒中藥中6種(占“大毒”中藥總數(shù)的50%)最大用量不高于0.6 g，4種未提示用量；有毒中藥中，最大用量大于9 g的有7種(占“有毒”中藥總數(shù)的16.67%)，大于3 g但小于等于9 g的16種(占“有毒”中藥總數(shù)的38.10%)，大于1 g但小于等于3 g的有9種(占“有毒”中藥總數(shù)的21.43%)，小于等于1 g的有7種(占“有毒”中藥總數(shù)的16.67%)，另有3種未提示用量；小毒中藥中，最大用量大于9 g的有9種(占“小毒”中藥總數(shù)的29.03%)，大于3 g但小于等于9 g的14種(占“小毒”中藥總數(shù)的45.16%)，大于1 g但小于等于3 g的有7種(占“小毒”中藥總數(shù)的22.58%)，小于等于1 g的有1種(占“小毒”中藥總數(shù)的3.23%)。由此可以看出，有毒中藥的用量與其毒性等級總體呈負相關。

2 藥典收載的有毒中藥基礎毒性信息

藥典收載的83種有毒中藥，因其臨床使用頻率、藥材消耗量等不同，致使其關注度不同，毒性研究進展相差較大。較為常用的有毒中藥，如附子、半夏等，研究較為深入，其所含毒性成分、毒性靶器官、毒性作用機制等均較為明確。而臨床用量較少的有毒中藥，如三顆針、金鐵鎖等，毒性研究較為欠缺。本綜述通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)等相關中文數(shù)據(jù)庫資源，對藥典中收載的83種有毒中藥的毒性成分、毒性靶器官、半數(shù)致死劑量(LD50)等進行了歸納總結。詳細信息見表1～3。

“大毒”中藥的主要毒性成分和主要毒性靶器官基本明確，急性毒性有據(jù)可查，毒性部位提取物LD50值小，毒性大。檢索結果顯示礦物藥紅粉毒性成分為氧化汞等無機汞，而其主要毒性靶器官和急性毒性缺乏相關數(shù)據(jù)支持。本綜述亦未檢索到鬧羊花急性毒性相關數(shù)據(jù)。出乎意料的是，在以“大毒”中藥天仙子水煎液進行急性毒性實驗時，未見小鼠中毒死亡現(xiàn)象，不能測得LD50值，因此，有必要進一步通過生物學方法篩選出天仙子中的毒性部位和毒性成分，明確其毒效物質(zhì)基礎，以保證臨床用藥安全。

檢索結果顯示，13種“有毒”中藥相關的主要毒性成分、主要毒性靶器官和急性毒性LD50值信息不完善。其中，三顆針、白果、金錢白花蛇、硫磺等4種中藥，沒有檢索到任何一項有關上述基礎毒性數(shù)據(jù)的信息。在蜈蚣和千金子霜急性毒性實驗中，未出現(xiàn)小鼠中毒死亡現(xiàn)象，無法測得LD50值。

“小毒”中藥的毒性研究進展總體較慢，且不同品種間相差較大，僅有10種“小毒”中藥的檢索結果涵蓋了上述全部三項毒性數(shù)據(jù)。九里香、土鱉蟲、大皂角、地楓皮、豬牙皂、綿馬貫眾炭、紫箕貫眾、鶴虱、翼首草等9個品種，未能檢索到任何一項有關上述基礎毒性數(shù)據(jù)的信息。在有關紅大戟、急性子和蒺藜的急性毒性實驗中，亦未出現(xiàn)小鼠中毒死亡現(xiàn)象，無法測得LD50值。

根據(jù)表1～3統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，有毒中藥毒性靶器官主要集中于肝臟(24種，占28.92%)、腎臟(24種，占28.92%)、消化系統(tǒng)(24種，占28.92%)、神經(jīng)系統(tǒng)(23種，占27.71%)和心血管系統(tǒng)(22種，占26.5%)。急性毒性半數(shù)致死劑量(LD50)數(shù)據(jù)較為繁雜，由于藥物提取方式、動物選擇、給藥方式、給藥次數(shù)、觀察時間、統(tǒng)計與計算方法等方面的不統(tǒng)一，造成現(xiàn)有數(shù)據(jù)的可比性較差，不能準確概括其與有毒中藥毒性等級的關聯(lián)性。中藥毒性成分主要為生物堿、萜類及揮發(fā)油、皂苷、毒蛋白等。

表1 藥典標注為“大毒”的中藥品種基礎毒性信息

表2 藥典標注為“有毒”的中藥品種基礎毒性信息

續(xù)表

表3 藥典標注為“小毒”的中藥品種基礎毒性信息

3 討論

中國有毒植物有943種，分屬101個科，在900余種有毒植物中有500余種為藥用植物，進行過深入的化學、藥理和毒理研究的不到30%[117]?！吨腥A人民共和國藥典》(一部)收載的83種有毒中藥僅占中國有毒植物的8.8%，但其均為確有療效、臨床較為常用的品種。有毒中藥在一些疑難雜癥的治療中發(fā)揮了重要作用，如對于西藥束手無策的肝硬化腹水、惡性腫瘤積水，中醫(yī)利用“峻下逐水”藥治療收得了顯著的臨床效果。但由于有毒中藥的特殊性，導致臨床上很難控制其使用，極易出現(xiàn)毒性反應。進一步明確有毒中藥的“毒—效”關系，建立更為合理的毒性評價與控制方法刻不容緩。

近些年，中藥毒性研究領域的學者在有毒中藥的毒性成分、毒性靶器官、毒性作用機制、毒性分級方法、毒性控制方法、炮制減毒和配伍減毒等方面取得了大量成果，推動了對有毒中藥和中藥毒性的認識。但是，中藥毒性控制方法仍較為欠缺，沒有形成較為通用、高效的毒性控制手段。由于醫(yī)療環(huán)境的變化，對于毒性較難掌握、易于引發(fā)病人中毒的有毒中藥，為避免產(chǎn)生醫(yī)療糾紛，其在臨床中的使用率大大降低。

化學評價模式仍然是當前應用較為廣泛的評價模式。現(xiàn)行藥典中，僅有13種有毒中藥的含量測定項下對指標成分同時做出了含量上限與下限要求，其指標成分多既為有效成分又為有毒成分，其他70種有毒中藥缺乏相應的毒性控制指標。然而，一種或幾種化學成分的含量并不能充分體現(xiàn)中藥的毒性，更無法體現(xiàn)中藥毒性的分級情況。為解決這一問題，本領域?qū)W者將指紋圖譜模式應用于毒性控制，隨著各種色譜光譜技術的聯(lián)用，指紋圖譜模式在毒性控制中展現(xiàn)了一定的優(yōu)勢。然而，指紋圖譜模式并無法直觀地表現(xiàn)出中藥的毒性，尤其是毒性成分或毒性部位不明確的有毒中藥，且仍無法體現(xiàn)毒性等級。傳統(tǒng)中藥毒理研究主要為急性毒理研究和長期毒理研究，隨著科學技術的發(fā)展，觀測的方法及指標不斷豐富，也更具有特異性，如：血清藥理實驗觀察、毒代動力學研究觀察、遺傳毒理學研究觀察等。近年來，逐漸有關于中藥毒性生物評價模式的報道出現(xiàn)，生物評價模式也逐漸受到本領域?qū)W者的認同和重視，選擇合適、合理的觀察指標和動物模型，尤其是相應疾病動物模型，根據(jù)動物中毒反應構建以“毒價”為指標體系的生物評價模式，建立樣品制備、動物實驗操作、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等相關標準操作規(guī)程，結合各種相關毒理學終點以及化學、儀器分析手段，形成較為通用、能夠高效地反映中藥毒性的評價體系，將積極推動有毒中藥毒性成分、毒性靶器官、毒性作用機制、毒性分級等方面的研究。對于現(xiàn)行藥典中記載的83種有毒中藥，分級多依據(jù)傳統(tǒng)記載與經(jīng)驗，無系統(tǒng)數(shù)據(jù)支撐，毒性可比性較差，應以上述評價體系建立急性毒性、發(fā)育毒性、心臟毒性、肝臟毒性、腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等篩選模型，探討其毒性和毒性分級的合理性；現(xiàn)行藥典收載但未標注毒性且已引起中毒事件的中藥，如何首烏、千里光、檳郎等，以及現(xiàn)行藥典未收載但臨床常用且已引起中毒事件的中藥，如黃藥子、雷公藤、藜蘆等，應利用上述評價體系明確其毒性，并對其毒性合理分級；對于未標注有毒且未出現(xiàn)毒性報道的中藥，應利用上述評價體系普遍篩查其潛在毒性，降低中藥中毒事件發(fā)生概率，保證臨床用藥安全。

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(本文編輯： 董歷華)

Review on toxicity of toxic traditional Chinese medicine recorded in Chinese pharmacopoeia (2015 version)

XIAQing，ZHANGXiaoxin，XUKexin，etal.

SchoolofChineseMaterialMedica，BeijingUniversityofChineseMedicine，BeijingKeyLaboratoryforQualityEvaluationofTraditionalChineseMedicine,Beijing100102，China

Correspondingauthor：LINRuichao，E-mail：linrch307@sina.com

The applications and records of toxic traditional Chinese medicine has a long time. Safety of drug use depends on the way they used. In order to provide a reference for the further research, the toxicity grades, dosages and administration, content determination, toxic ingredients, toxic target organs and median lethal dose of the toxic traditional Chinese medicines recorded in Chinese pharmacopoeia (2015 version) were summarized in this review.

Toxic traditional Chinese medicine； Chinese pharmacopoeia； Toxicity grade； Dosage and administration； Toxic ingredients； Toxic target organs； Median lethal dose

北京市科學研究與研究生培養(yǎng)共建項目—科研項目(2050205)

100102 北京中醫(yī)藥大學中藥學院 中藥品質(zhì)評價北京市重點實驗室[夏青(博士研究生)、張曉昕(碩士研究生)、徐柯心(碩士研究生)、張文婷(博士研究生)、樊嬌嬌(碩士研究生)、趙崇軍(博士研究生)、馮婭茹(碩士研究生)、倪媛媛(碩士研究生)、馬志強、林瑞超]

夏青(1988- )，2014級在讀博士研究生。研究方向：中藥、民族藥品質(zhì)評價。E-mail：sdxq1021@163.com

林瑞超(1954- )，博士，教授，博士生導師。研究方向：中藥、民族藥品質(zhì)評價。E-mail：linrch307@sina.com

R28

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.03.037

2016-08-22)