張宏，杜佳林，張穎，梁茂新，甘雨，王光函，喬敏，鄒桂欣，向紹杰，李顯華，尤獻(xiàn)民，范英蘭，武曉琳，趙磊，李國(guó)信＊＊

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院沈陽(yáng)110034；2.遼寧省中醫(yī)藥研究院沈陽(yáng)110034）

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路徑之一
——“源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”的中藥新藥研究方法學(xué)＊

張宏1,2，杜佳林1,2，張穎1,2，梁茂新1,2，甘雨1,2，王光函1,2，喬敏1,2，鄒桂欣1,2，向紹杰1,2，李顯華1,2，尤獻(xiàn)民1,2，范英蘭1,2，武曉琳1,2，趙磊1,2，李國(guó)信1,2＊＊

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院沈陽(yáng)110034；2.遼寧省中醫(yī)藥研究院沈陽(yáng)110034）

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)即通過(guò)雙向轉(zhuǎn)化通道，在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間建立聯(lián)系的橋梁，進(jìn)而推動(dòng)基礎(chǔ)研究向臨床醫(yī)療快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式，旨在梳理并建立多維的中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式，理性開(kāi)展中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。探討基于臨床試驗(yàn)的中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的方法，確定了三種轉(zhuǎn)化路徑，即：源于文獻(xiàn)-證于臨床；源于臨床-證于臨床；源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床；本研究是探討建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)研究路徑之一“源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”的方法學(xué)，在前期工作的基礎(chǔ)上以開(kāi)展了治療便秘的中藥復(fù)方藥物、治療失眠中藥復(fù)方藥物、治療感冒后咳嗽的復(fù)方藥物為示范，進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，為候選藥物的確定和向中藥新藥研究轉(zhuǎn)化，提供臨床試驗(yàn)資料的支撐。建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)研究路徑之一“源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”的方法學(xué)。

中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路徑源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床方法學(xué)

1996年，著名醫(yī)學(xué)雜志The Lancet刊文提出“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的概念，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為一種科學(xué)理念發(fā)展至今已近21年。這是在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)療之間建立更為直接的聯(lián)系—雙向轉(zhuǎn)化通道，從而推動(dòng)基礎(chǔ)研究成果的臨床快速轉(zhuǎn)化和反饋。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)學(xué)科間交叉整合、學(xué)組間交流協(xié)作，并引領(lǐng)更多醫(yī)學(xué)研究聚焦臨床疾病防治，向“以患者為中心”的方向發(fā)展[1]?？v觀近年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程，生物醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究者正在通過(guò)不懈努力，盡力將先進(jìn)的、成功的基礎(chǔ)理論成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間建立橋梁，推動(dòng)基礎(chǔ)研究向臨床醫(yī)療診治快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用［2］。但是，目前基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)仍嚴(yán)重脫節(jié)，先進(jìn)的基礎(chǔ)研究成果難以向有實(shí)際需要的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，使轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)面臨諸多困境。因此，有必要找到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念應(yīng)用的瓶頸所在，使基礎(chǔ)研究向臨床醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)順利轉(zhuǎn)化。

近些年，我們通過(guò)“十二五”重大新藥創(chuàng)制“中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)（2012zx09303-017-001）的研究，梳理中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式，探討建立了基于臨床的中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方法，確定了“源于文獻(xiàn)-證于臨床、源于臨床-證于臨床、源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”三種轉(zhuǎn)化路徑。在此，以治療便秘、失眠和感冒后咳嗽的中藥復(fù)方藥物為示范，重點(diǎn)介紹“源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”中醫(yī)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路徑的方法學(xué)。

1 治療便秘中藥復(fù)方藥物的轉(zhuǎn)化

1.1 源于實(shí)驗(yàn)

1.1.1 解密膠囊的立題與處方篩選

（1）古代醫(yī)家治療便秘

借助《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)，了解古代醫(yī)家治療便秘的一般情況。對(duì)與便秘有關(guān)的病癥大腸實(shí)、大便不通、大便不利、大便秘澀、大便澀、大腸實(shí)熱、熱結(jié)、大便秘澀不通、大小便不通、傷寒大便不通、大小便秘澀、大便難、大便燥結(jié)、大便干燥、風(fēng)秘等的檢索結(jié)果進(jìn)行分析，不難看出，大黃為治療上述各病癥的首選藥物；包括大黃在內(nèi)的黃芩、梔子、黃連等寒涼藥物得到重用；枳殼、枳實(shí)、木香、陳皮、檳榔、厚樸等行氣導(dǎo)滯藥物的應(yīng)用占較大比重；一些潤(rùn)腸通便藥物如胡桃仁、大麻仁、郁李仁、杏仁、當(dāng)歸、白蜜、桃仁，外加芒硝、樸硝之類容積性瀉藥也有使用。從整體上寒涼瀉下藥物的側(cè)重應(yīng)用，似可推斷古代醫(yī)家治療便秘多從熱秘遣藥組方。

（2）現(xiàn)代治療便秘中成藥品種

衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑和國(guó)家藥典中，用于便秘的中藥制劑較多。這些藥品包括牛黃清胃丸、黃連上清丸、九制大黃丸、四季三黃丸、更衣片、通幽潤(rùn)燥丸、搜風(fēng)順氣丸、清熱神芎丸、十五制清寧丸、潤(rùn)腸丸、靈芝清心丸、胃腸復(fù)元膏、通便靈膠囊、通便清火丸、麻仁潤(rùn)腸丸、木香理氣片、龍薈丸、清瀉丸、陸氏潤(rùn)字丸、麻仁合劑、瀉熱合劑、大黃瀉火散、宮方潤(rùn)滑腸栓、益氣潤(rùn)腸膏、五仁潤(rùn)腸丸、莫家清寧丸、麻仁滋脾丸、增液顆粒、導(dǎo)便栓、蓯蓉通便口服液、番瀉葉沖劑、便秘通、通便寧片等。其中，從虛論治的有胃腸復(fù)元膏、宮方潤(rùn)滑腸栓、益氣潤(rùn)腸膏、五仁潤(rùn)腸丸、增液顆粒、蓯蓉通便口服液、便秘通等中成藥，多數(shù)則從實(shí)熱論治，這種情況與古代醫(yī)家的總體治療規(guī)律基本相吻合。以上32種藥品中，有23種配伍大黃，即便從虛論治的胃腸復(fù)元膏、五仁潤(rùn)腸丸中也配伍大黃而為用，此外，如番瀉葉、蘆薈等也有數(shù)方取用。而更衣片、靈芝清心丸等藥品中還配伍用了具有肝、腎臟毒性的朱砂。另外，值得注意的是，藥味組成不少于10味藥的幾近半數(shù)。

（3）現(xiàn)代中醫(yī)臨床辨證論治便秘情況

中醫(yī)藥治療便秘臨床報(bào)道頗多，僅就近年來(lái)辨證論治便秘情況予以概述。高氏[3]治療中老年便秘用通便達(dá)康口服液，該方由黃芪、當(dāng)歸、何首烏、大麻仁、肉蓯蓉等組成，該研究設(shè)治療組（300例）和對(duì)照組（57例，服用麻仁滋脾丸），10天為1療程；結(jié)果顯示，兩組治愈分別為271、0例，有效21、43例，無(wú)效8、14例，組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。潘氏等[4]所用首烏潤(rùn)腸口服液由何首烏、玄參等藥組成，治療組111例用首烏潤(rùn)腸口服液，對(duì)照組50例用麻仁丸，不分證型，均15天為1療程；經(jīng)比較，治療組總有效率為98.1%，對(duì)照組為88.0%，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鄭氏等[5]使用的通便寧為新上市產(chǎn)品，由番瀉葉、牽牛子、砂仁、白豆蔻等中藥組成，具有寬中理氣、瀉下通便功能，用于實(shí)證便秘。治療組313例，口服通便寧，設(shè)兩個(gè)對(duì)照組，對(duì)照1組52例服用潤(rùn)腸丸，對(duì)照2組42例，服用清瀉丸，2-3天為1療程；觀察結(jié)果表明，治療組總有效率為95.52%，對(duì)照1組為88.45%，對(duì)照2組為85.57%，有非常顯著性差異，表明治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。

（4）古今文獻(xiàn)對(duì)比研究方法

總體說(shuō)來(lái)，解密膠囊中藥物古代皆用于便秘。就梔子而言，《太平圣惠方》大黃丸、《普濟(jì)方》升麻湯中均與其相配以治大便不通；治療大便秘澀不通，《衛(wèi)生家寶》神效丸、《千金方》大黃湯、《太平圣惠方》大黃飲子、《圣濟(jì)總錄》二黃湯、《普濟(jì)方》涼藥子丸等也均伍用；治大小便秘澀配伍者，則有《普濟(jì)方》梔子湯和梔子仁湯等方。現(xiàn)已明確，梔子所含的去乙酰車(chē)葉草甙酸甲酯有瀉下作用，小鼠的ED50為0.53 g?kg-1，服用6 h后開(kāi)始腹瀉。都桷子甙也有導(dǎo)瀉作用，小鼠口服的ED50為1.20 g?kg-1，梔子甙的導(dǎo)瀉作用ED50為300 g?kg-1；梔子甙酸的導(dǎo)瀉作用ED50>800 g?kg-1。柴胡古今雖未介紹其有通便功能，但伍用柴胡治療便秘者不乏所見(jiàn)?！镀諠?jì)方》柴胡湯、柴胡通塞湯即治療大小便秘澀；《太平圣惠方》柴胡散和石膏散、《普濟(jì)方》調(diào)胃散則配伍柴胡治療大便不通；《和劑局方》七宣丸用于大便秘澀不通，也配用了柴胡。柴胡黃酮和柴胡皂甙對(duì)血漿乙酰膽堿酯酶具有競(jìng)爭(zhēng)-非競(jìng)爭(zhēng)型混合抑制作用，減少乙酰膽堿水解，發(fā)揮其對(duì)胃腸、免疫、中樞神經(jīng)、骨骼肌和平滑肌等生理調(diào)控功能。因此，柴胡與部分藥味合用，能夠產(chǎn)生較好的通便作用。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)研究

杜佳林等[6]藥效學(xué)試驗(yàn)表明，解密膠囊有較強(qiáng)的促進(jìn)動(dòng)物排便，增加腸蠕動(dòng)和潤(rùn)腸通便作用，有調(diào)節(jié)改善動(dòng)物腸節(jié)律活動(dòng)的作用，這些作用與該藥清瀉熱結(jié)、導(dǎo)滯通便，治療習(xí)慣性便秘的功效是相一致的。

1.2 證于臨床

根據(jù)已獲得的專利（ZL02144940.6）研究表明，在完成全部臨床前材料上報(bào)，獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床研究批文（2004L04349），即可進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

2 治療失眠中藥復(fù)方藥物的轉(zhuǎn)化

2.1 源于實(shí)驗(yàn)

2.1.1 安眠顆粒立題與處方篩選

（1）古代醫(yī)家治療失眠的情況

利用“《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)”進(jìn)行全方位篩選，失眠中醫(yī)學(xué)稱之為不寐、膽虛不得眠、不得眠、不得眠臥、睡臥不安等。另外，還與心虛、膽虛、健忘、心悸、心神不安、神志不安、精神不安、心神不寧、神志不寧、心忪、忪悸等情志改變的病證相互伴見(jiàn)。通過(guò)這些病證的中醫(yī)古文獻(xiàn)檢索表明，中國(guó)歷史上治療失眠常用方劑有酸棗仁湯、梔子豉湯（《金匱要略》）、寧心丹（《衛(wèi)生家寶》）、人參丸、龜甲散、荊瀝湯（《千金方》）、鱉甲丸、酸棗仁煎、乳香白術(shù)散、七寶丹、琥珀生犀湯、黃芩湯、茯神湯、遠(yuǎn)志散（《圣惠方》）、人參湯、（《圣濟(jì)總錄》）、人參散、琥珀丸、酸棗仁丸（《楊氏家藏方》）、酸棗仁丸、八物定志丸（《衛(wèi)生寶鑒》）、溫膽湯、真珠丸、遠(yuǎn)志丸、小定志丸、平補(bǔ)鎮(zhèn)心丹（《永類鈐方》）、人參遠(yuǎn)志丸、牛黃鐵粉丸（《御藥院方》）、天王補(bǔ)心丹（《危氏方》）、寧志膏（《如宜方》）、寧志膏（《大全良方》）等。歸納結(jié)果表明，常用藥物有人參、黃芩、梔子仁、酸棗仁、炙甘草、陳皮、遠(yuǎn)志、半夏、茯苓、麥門(mén)冬、桂心、當(dāng)歸、豆豉、澤瀉、芍藥、白術(shù)、朱砂、龍齒、防風(fēng)、五味子等。由此可見(jiàn)，一些清熱和祛痰藥物的使用率較高，提示從熱和痰論治在當(dāng)時(shí)占有一定的學(xué)術(shù)地位。

（2）現(xiàn)代治療便秘中成藥品種情況

治療失眠的中成藥制劑中治療失眠的上市品種較多。在國(guó)家藥典和部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑中，此類品種包括養(yǎng)血安神丸、養(yǎng)血安神片、安神寧、安神定志丸、安神補(bǔ)腦液、解郁安神劑、安神糖漿、夜寧沖劑、夜寧糖漿、寧心安神膠囊、腦樂(lè)靜糖漿、安爾眠糖漿、琥珀多寐丸、安神養(yǎng)心丸、補(bǔ)腦丸、參茸安神丸、養(yǎng)血安神糖漿、朱砂安神丸、朱珀安神丹、棗仁安神顆粒、柏子滋心丸、養(yǎng)心寧神丸、神衰康膠囊、眠安寧口服液、健腦安神片、琥珀安神丸、和胃安眠丸、安神健腦液、健脾安神合劑、安神寶顆粒、棗仁安神液、寧神補(bǔ)心片、安神膠囊、復(fù)方棗仁膠囊、睡安膠囊等。對(duì)這些品種用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明，以甘草、茯苓、遠(yuǎn)志、酸棗仁、五味子、大棗、丹參、石菖蒲、首烏藤、合歡皮、麥冬、熟地、生地、琥珀、當(dāng)歸、人參、枸杞子、柏子仁、制何首烏、白術(shù)所用最多?？傮w說(shuō)來(lái)，或補(bǔ)氣，或養(yǎng)陰，或補(bǔ)益心腎，側(cè)重使用養(yǎng)心安神之品，成為當(dāng)今針對(duì)失眠的基本施治原則。

（3）現(xiàn)代中醫(yī)臨床辨證論治失眠情況

在當(dāng)今臨床上，多從氣虛（心脾兩虛）、陰虛、心腎不交等辨證論治。側(cè)重采用補(bǔ)益之法，通常以失眠者顯現(xiàn)一派虛弱之象，而多半從虛立論。通過(guò)對(duì)中國(guó)古代治療與失眠相關(guān)病癥用藥規(guī)律的考察可以發(fā)現(xiàn)，清熱和祛痰藥的使用占一定的比重。實(shí)際上，失眠患者在夜間則表現(xiàn)為亢奮的精神狀態(tài)，即實(shí)熱征象。因而，就診時(shí)的狀態(tài)通常是假象。此外尚可注意到，此類患者多見(jiàn)舌紅、苔黃而膩，再結(jié)合夜間表現(xiàn)，我們認(rèn)為，本病的臨床主要證型是痰熱內(nèi)擾之證。這與古代醫(yī)家的某些用藥經(jīng)驗(yàn)相吻合。

安眠藥物組成以清熱化痰為基本治法的中藥復(fù)方，且經(jīng)過(guò)數(shù)首復(fù)方的藥效學(xué)評(píng)價(jià)，最終將安眠的藥物配伍關(guān)系確定下來(lái)。安眠藥物從痰熱立論，共奏清熱化痰，除煩安神之效，實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)理、法、方、藥的有機(jī)結(jié)合。

（4）古今文獻(xiàn)對(duì)比研究方法

利用《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)對(duì)古代與失眠相關(guān)病、證和癥狀的方藥應(yīng)用情況進(jìn)行全面檢索，清熱、祛痰之品較為常用，如黃連、黃芩、梔子仁、升麻、朱砂、龍膽草、遠(yuǎn)志、竹茹、石菖蒲、天竺黃、牛黃、半夏等。由此推測(cè)，古代醫(yī)家群體擅長(zhǎng)從熱、痰論治失眠。結(jié)合失眠患者臨床多見(jiàn)舌紅、苔黃或膩，故確認(rèn)痰熱內(nèi)擾是失眠的病變實(shí)質(zhì)，并將其作為安眠藥物的適應(yīng)證。

在《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（1993年）中，失眠規(guī)范為肝郁化火、痰熱內(nèi)擾、瘀擾心神、陰虛火旺、心脾兩虛、心膽氣虛六證；王永炎院士主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》則增心火熾盛證，舍棄瘀擾心神證。綜合起來(lái)，肝郁化火、痰熱內(nèi)擾、瘀擾心神和心火熾盛四證屬實(shí)；陰虛火旺、心脾兩虛和心膽氣虛三證屬虛。本病從虛或?qū)嵳撝?，成為中藥制劑研究的關(guān)鍵問(wèn)題。失眠患者白日就診多見(jiàn)精神不振、倦怠乏力、食少納呆等虛弱征象，通常據(jù)此而從虛論治?？疾焐鲜兄谐伤?，大多采用養(yǎng)心安神、補(bǔ)腦安神等法，側(cè)重用補(bǔ)。事實(shí)上，患者夜晚輾轉(zhuǎn)反側(cè)不能入睡，為精神亢奮狀態(tài)，屬實(shí)證。白日所見(jiàn)虛象為興奮之后的“假象”，不宜據(jù)此側(cè)重治虛。

基于前述，綜合古今用藥經(jīng)驗(yàn)和申請(qǐng)者臨床體會(huì)，選定針對(duì)痰熱內(nèi)擾證的安眠藥物組合安眠顆粒，其功能為清熱化痰、寧心安神，用于痰熱內(nèi)擾證失眠（神經(jīng)衰弱）。另取治療陰虛火旺證（自篩方）和心脾兩虛證（《千金要方》定志小丸）兩首小復(fù)方作藥效學(xué)比較。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)研究

安眠顆粒能增加戊巴比妥鈉閾下催眠量所致小鼠睡眠數(shù),延長(zhǎng)小鼠戊巴比妥鈉催眠作用的時(shí)間,抑制小白鼠自發(fā)活動(dòng)次數(shù),對(duì)士的寧引起的小白鼠驚厥有延長(zhǎng)潛伏期的作用[7]。

2.2 證于臨床

安眠顆粒獲批醫(yī)院制劑（制劑批號(hào)：遼藥制字Z20150434）完成了第一步的臨床轉(zhuǎn)化，其臨床應(yīng)用表明，本劑每日臨睡前0.5 h服用1袋即效，可通過(guò)逐步減少用量或間斷給藥，最終脫離用藥。另外，鑒于安眠顆粒中醫(yī)藥特色突出、療效顯著，但在臨床應(yīng)用中由于口感問(wèn)題及進(jìn)一步提高療效方面仍有空間，所以在原處方的基礎(chǔ)上又開(kāi)展了關(guān)于治療失眠的藥物的系列研究[8-13]。完成中藥新藥候選藥的實(shí)驗(yàn)研究工作，完成臨床前的全部實(shí)驗(yàn)資料，申請(qǐng)臨床批文。

3 治療咳嗽復(fù)方藥物的轉(zhuǎn)化

3.1 源于實(shí)驗(yàn)

3.1.1 清咳片立題與處方篩選

（1）古代文獻(xiàn)研究

利用“《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)”等進(jìn)行全方位篩選，發(fā)現(xiàn)射干有以下功效：①降厥陰相火；②消痰，泄熱，散結(jié)；③治痰喘及宜忌[14]等。

（2）現(xiàn)代文獻(xiàn)研究

現(xiàn)代文獻(xiàn)研究表明，清咳片具有如下功效：①抗炎作用[15]；②抗腫瘤作用；③抑菌作用；④抗病毒作用；⑤影響消化系統(tǒng)作用；⑥抗骨質(zhì)疏松的作用；⑦抗血栓作用；⑧降血糖作用[16]等。

（3）射干現(xiàn)代臨床應(yīng)用的研究

《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版）記載，射干用于治療熱毒痰火郁結(jié)、咽喉腫痛、痰涎壅盛、咳嗽氣喘?，F(xiàn)在臨床上多用射干治療呼吸系統(tǒng)疾病，例如上呼吸道感染、急慢性咽炎、扁桃體炎、慢性鼻竇炎、支氣管炎、哮喘、肺氣腫、肺心病而見(jiàn)咽喉腫痛和痰盛咳喘者，并有較好的療效?？诜涓煽共《咀⑸湟褐委熂毙陨虾粑栏腥九R床效果顯著，以射干等為主藥的清咽退熱湯治療小兒急性化膿性扁桃體炎，療效顯著，可以縮短病程及提高治愈率。研究表明，射干口服液治療病毒引起的咽喉疾病總有效率為91%，特別用于治療喉頭痙攣水腫效果較好。此外，以射干為主藥組方治療慢性胃炎、高酶高疽急性乙肝、慢性外陰營(yíng)養(yǎng)不良、傷科創(chuàng)面感染、足癬、陽(yáng)痞等其它系統(tǒng)和皮膚疾患，均具較好的療效[14]。

3.1.2 實(shí)驗(yàn)研究

藥效學(xué)試驗(yàn)表明，射干制劑有鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)作用，并有一定的平喘及鎮(zhèn)痛作用[17-20]。

3.2 證于臨床

目前，清咳片已獲醫(yī)院機(jī)構(gòu)臨床研究批件（LZXL20150001），進(jìn)行了100例的臨床觀察。申報(bào)院制劑的生產(chǎn)批號(hào)，等待批復(fù)后，用于臨床。后續(xù)根據(jù)臨床應(yīng)用的反饋，進(jìn)行中藥新藥候選藥的實(shí)驗(yàn)研究工作，完成臨床前的全部實(shí)驗(yàn)工作，申請(qǐng)臨床批文。

4 討論

眾所周知，在全面遞交臨床前研究資料基礎(chǔ)上，獲批逐步開(kāi)展Ⅰ-Ⅳ臨床研究，是中藥新藥經(jīng)實(shí)驗(yàn)（藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)）研究過(guò)渡到臨床研究的基本形式。此類研究嚴(yán)格執(zhí)行CFDA相關(guān)規(guī)定，按照中藥新藥研制和審批的程序規(guī)范化操作。本研究所說(shuō)的“源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”區(qū)別于中藥新藥的研發(fā)過(guò)程，存在于中藥候選藥物研究的實(shí)踐中。

在中藥新藥研制過(guò)程中，先期需將候選藥物（主要指復(fù)方）確定下來(lái)，方可正式進(jìn)入臨床前研究。因此，前期候選藥物研究的縝密程度和科技含量的高低，直接關(guān)乎后續(xù)新藥研究順利與否，新藥療效水平，以及研究成功的幾率。基于這一角度，候選藥物的確定理應(yīng)是一個(gè)比較復(fù)雜的不斷優(yōu)化、不斷評(píng)價(jià)的過(guò)程。優(yōu)化評(píng)價(jià)研究越精細(xì)、越到位，推出的候選藥物的論證強(qiáng)度越高，臨床前研究和后續(xù)研究的風(fēng)險(xiǎn)就越低，最終研究上市的中藥品種的療效才能是上乘的，經(jīng)得起推敲的。

一般來(lái)說(shuō)，中藥候選藥物主要來(lái)源于傳統(tǒng)名方加減、醫(yī)院協(xié)定處方及老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方。通常，通過(guò)這些渠道獲取的候選藥物均具有一定的文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)的支撐。然而，深入考察即可發(fā)現(xiàn)，在確定為候選藥物之前，三種來(lái)源的處方大多存在不容忽視的共性問(wèn)題：處方結(jié)構(gòu)不固定、劑量配比不固定、目標(biāo)疾病不固定。處方結(jié)構(gòu)不固定，是指原本針對(duì)目標(biāo)疾病設(shè)立了一個(gè)基本方，隨著癥、病、證和輕重程度的變化，以及同一病癥不同患者之間的個(gè)體差異，該基本方一直處于加減化裁、靈活調(diào)整的狀態(tài)之中，體現(xiàn)個(gè)體化診療思想，應(yīng)當(dāng)是無(wú)可厚非的。但是，在此基礎(chǔ)上確定的候選藥物，因處方結(jié)構(gòu)臨時(shí)固定下來(lái)的經(jīng)驗(yàn)決策，給后續(xù)研究增加了顯而易見(jiàn)的不確定性。隨著處方結(jié)構(gòu)的變化調(diào)整，藥物的劑量配比同樣隨機(jī)應(yīng)變，也未能固定下來(lái)。所謂目標(biāo)疾病不固定，是指一個(gè)基本方通常不是治療一種疾病，多半治療相互關(guān)聯(lián)的多種疾病。事實(shí)證明，三種來(lái)源的處方在作為候選藥物之前，確實(shí)存在目標(biāo)疾病并非十分固定的問(wèn)題。這三種不固定情況，在臨床治療時(shí)是正常的、必要的、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的，但這一基礎(chǔ)上經(jīng)驗(yàn)決策產(chǎn)生用于新藥研制的候選藥物，三種不固定轉(zhuǎn)化為三種不穩(wěn)定因素，也轉(zhuǎn)化為對(duì)中藥新藥研制的負(fù)面影響。

對(duì)來(lái)自三種渠道的處方，在經(jīng)驗(yàn)決策確定的處方結(jié)構(gòu)、劑量配比和單一目標(biāo)疾病基礎(chǔ)上，尚需開(kāi)展如下工作：①基于處方結(jié)構(gòu)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)研究；②基于處方最佳劑量配比優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)研究；③基于生物效應(yīng)的處方最佳提取工藝研究。前兩項(xiàng)研究?jī)?nèi)容，可采用相關(guān)數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行處方結(jié)構(gòu)和劑量配比的優(yōu)化設(shè)計(jì)，再通過(guò)主要藥效指標(biāo)的評(píng)價(jià)和復(fù)核實(shí)驗(yàn)，確定最佳處方組成和最佳劑量配比關(guān)系。然后，把實(shí)驗(yàn)研究確定的新處方通過(guò)小樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。此時(shí)的臨床驗(yàn)證，不屬于獲取新藥臨床研究批文后實(shí)施的臨床研究，是為最終確認(rèn)候選藥物而開(kāi)展的確證性研究。故而應(yīng)當(dāng)建立符合倫理要求、確保受試者權(quán)益和安全的準(zhǔn)入原則和規(guī)范。

5 總結(jié)

最后，我們簡(jiǎn)要?dú)w納“源于實(shí)驗(yàn)-證于臨床”轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方法學(xué)路徑如下：

5.1 源于實(shí)驗(yàn)

5.1.1 立題與處方篩選

（1）古代方藥文獻(xiàn)研究方法

首先，開(kāi)展以文獻(xiàn)為先導(dǎo)的中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。如利用《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)，可提供的技術(shù)服務(wù)的主要內(nèi)容包括：①確認(rèn)供臨床試驗(yàn)用方藥的古代文獻(xiàn)來(lái)源；②單一病（癥）證用藥規(guī)律考察；③相關(guān)病癥（證）用藥規(guī)律考察；④單一癥狀用藥規(guī)律考察；⑤癥狀集合用藥規(guī)律考察；⑥單藥單一病（癥）證分布規(guī)律考察；⑦單藥全?。òY）證分布規(guī)律考察；⑧藥對(duì)單一?。òY）證分布規(guī)律考察；⑨藥對(duì)全?。òY）證分布規(guī)律考察。

另外，還可以利用電子書(shū)《歷代本草藥性匯解》，比較系統(tǒng)查詢50余部歷代本草學(xué)對(duì)單一藥物的藥性、功能主治的闡述，主要包括：①單一藥物藥性、功能主治歷代增衍的狀況和規(guī)律；②單一藥物主治范圍的總體構(gòu)成；③單一藥物主治病癥的差異性；④單一藥物的主治和非主流功能主治。

采用上述方法比較分析后明確以下信息：①單一藥物本草學(xué)記載的功能主治與古代方劑應(yīng)用的吻合情況，應(yīng)用程度差異；②單一藥物本草學(xué)記載的功能主治在古代方劑中未曾應(yīng)用情況；③古代方劑超越單一藥物本草學(xué)記載的功能主治擴(kuò)大應(yīng)用情況；④其他。

（2）現(xiàn)代中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究方法

第一，利用“中成藥數(shù)據(jù)庫(kù)”進(jìn)行檢索，考察如下規(guī)律：①中醫(yī)疾病用藥規(guī)律；②西醫(yī)疾病用藥規(guī)律，同一疾病同證用藥規(guī)律；④不同疾病同證用藥規(guī)律；⑤相同功能中成藥和用藥規(guī)律；⑥關(guān)聯(lián)疾病用藥規(guī)律比較分析；⑦單一藥物中西醫(yī)疾病分布；⑧藥對(duì)中西醫(yī)疾病分布考察。

第二，利用知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索分類，考察如下規(guī)律：①治療某病的基本方用藥考察；②治療某病在基本方基礎(chǔ)上加減用藥考察。③治療某病辨證構(gòu)成；④治療某病辨證用藥考察；⑤治療某病中藥并用考察；⑥治療某病中西藥并用考察；⑦治療某病中藥給藥途徑考察；⑧其他。

（3）古今方藥文獻(xiàn)對(duì)比研究方法

古今方藥文獻(xiàn)研究結(jié)果比較研究，獲得如下數(shù)據(jù)信息：①古今相同、相近疾病用藥總體構(gòu)成的異同和規(guī)律性差異；②古今相同、相近疾病首選藥物的異同；③古今相同、相近疾病首選藥對(duì)的異同；④古今相同、相近疾病常用藥物的異同；⑤古今相同、相近疾病常用藥對(duì)的異同；⑥發(fā)現(xiàn)藥物業(yè)已失傳的潛在功能；⑦產(chǎn)生整合古今用藥知識(shí)、可供初步臨床評(píng)價(jià)和后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究的候選藥物和中藥小復(fù)方。

5.1.2 實(shí)驗(yàn)室研究方法

依據(jù)處方的功能主治，依據(jù)藥理、毒理的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展藥效、毒理試驗(yàn)研究。①基于處方結(jié)構(gòu)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)研究；②基于處方最佳劑量配比優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)研究；③基于生物效應(yīng)的處方最佳提取工藝研究。

5.2 證于臨床

通過(guò)申報(bào)專利、進(jìn)入臨床驗(yàn)證、申報(bào)院制劑，在臨床實(shí)踐中驗(yàn)證方劑的功效，使新藥在應(yīng)用過(guò)程中不斷得到驗(yàn)證和完善。

5.3 實(shí)驗(yàn)室完善

根據(jù)臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題，再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究與完善，比如劑型問(wèn)題、療效問(wèn)題、安全問(wèn)題。

5.4 進(jìn)行中藥新藥候選藥的實(shí)驗(yàn)研究工作，完成臨床前的全部實(shí)驗(yàn)工作，申請(qǐng)臨床批文。

5.5 進(jìn)入臨床研究，申請(qǐng)生產(chǎn)批件，完成產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化，應(yīng)用于臨床。

1陳發(fā)明,金巖,施松濤,等.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué):十年回顧與展望.實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(1):5-6.

2高峰,趙明杰.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用現(xiàn)狀及其困境分析.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2013, 34(6):4-8.

3高貞國(guó),孫玉琢.通便達(dá)康口服液治療中老年人便秘的臨床與實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志,1995,3(1):29-30.

4潘希雄.中藥新藥研制中若干問(wèn)題的思考.湖北中醫(yī)雜志,1998,20 (4):59-60.

5鄭筱文,陳露西,朱柏華,等.通便寧治療實(shí)證便秘313例臨床總結(jié).中藥新藥與臨床藥理,2000,11(2):74-75.

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7張宏,杜佳林,李顯華,等.安眠顆粒治療失眠的藥效學(xué)研究.中藥藥理與臨床,2003,19(2):42-43.

8顧曉路,梁茂新,等.安眠顆粒結(jié)構(gòu)優(yōu)化的步驟與方法.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2008,14(6)：22-26.

9付琳媛,張宏,等.治療失眠中藥小復(fù)方提取工藝篩選方法的研究.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué),2009,26(5):10-12.

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14汪天清,張穎,尤獻(xiàn)民,等.射干古今方藥歷史應(yīng)用考證.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,34(11):2728-2730.

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New Chinese Medicine Methodology of One Research Path--“from Experiment to Clinical Verification”on Key Technology of Translational Medicine

Zhang Hong1,2,Du Jialin1,2,Zhang Ying1,2,Liang Maoxin1,2,Gan Yv1,2,Wang Guanghan1,2, Qiao Min1,2,Zou Guixin1,2,Xiang Shaojie1,2,Li Xianhua1,2,You Xianmin1,2,Fan Yinglan1,2, Wu Xiaolin1,2,Zhao Lei1,2,Li Guoxin1,2
(1.The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China; 2.Liaoning Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China)

Translational medicine means that to establish a bridge between fundamental research and clinical medicine through bidirectional translation path in order to promote the translation and application from fundamental research to clinical medicine.The purpose of traditional Chinese medicine(TCM)translational model is to collate and build one multidimensional TCM translational model,rationality carry out the research on TCM translation.Three paths have been confirmed,where are from literature research to clinical verification,from clinical application to clinical verification,and from experiment to clinical verification.In this research,methodology of one path mentioned above could be established,which is the key technology of translational medicine.Take constipation,insomnia,and post-flu cough as target diseases to investigate the herbal compounds which could be qualified for clinical application based on preliminary work.This research not only provided clinical data to TCM translation,but also established one methodology of TCM translation path--“from experiment to clinical verification”.

Traditional Chinese medicine,translational path,from experiment to clinical verification,methodology

10.11842/wst.2017.04.001

R2-03

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-04-13

修回日期：2017-04-20

＊科學(xué)技術(shù)部“十二五”國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)（2012zx09303-017-001）：中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)，負(fù)責(zé)人：李國(guó)信。

＊＊通訊作者：李國(guó)信，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥臨床藥理研究。