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      多囊卵巢綜合征與自身免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

      2017-04-06 17:05顧方韻高金金侯麗輝
      中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2017年4期
      關(guān)鍵詞:多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展

      顧方韻++高金金++侯麗輝

      [摘要]多囊卵巢綜合征(PCOS)是最常見(jiàn)的女性內(nèi)分泌失調(diào)疾病,是導(dǎo)致育齡婦女月經(jīng)失調(diào)和不孕的常見(jiàn)原因,遺傳和內(nèi)分泌因素在PCOS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。PCOS患者低孕酮水平使得免疫系統(tǒng)過(guò)度刺激導(dǎo)致產(chǎn)生更多的雌激素,繼而產(chǎn)生多種自身抗體。在PCOS患者中發(fā)現(xiàn)不同的抗體,例如抗核抗體(ANA)、抗卵巢抗體、抗精子抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、抗甲狀腺抗體,這些抗體可能會(huì)影響患者的長(zhǎng)期治療,因此,PCOS患者本身不同的抗體水平為疾病的個(gè)性化治療帶來(lái)了新的啟示。

      [關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征;自身免疫性疾??;研究進(jìn)展

      [中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721(2017)02(a)-0023-04

      [Abstract]Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common female endocrine disorders disease,is a common cause of menstrual disorders and infertility in women of childbearing age.Genetic and endocrine factors play a key role in the pathogenesis of PCOS.Low progesterone levels in patients with PCOS lead to overstimulation of the immune system to produce more estrogen,resulting in a variety of autoantibodies.Different antibodies have been found in PCOS patients,for example,antinuclear antibodies (ANA),anti-thyroid antibodies,anti-sperm antibodies,anti-ovarian antibodies,anti-islet cell antibodies,but these antibodies could affect the long-term treatment of these patients,therefore,different levels of antibodies in patients with PCOS have brought new insights into the personalized treatment of diseases.

      [Key words]Polycystic ovary syndrome;Autoimmune disease;Research progress

      多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種內(nèi)分泌代謝性疾病,臨床癥狀主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、高雄激素血癥、排卵稀發(fā)或排卵中止等,至今尚未明確其具體病因。育齡女性月經(jīng)紊亂和婦女不孕的常見(jiàn)致病因素即為PCOS,發(fā)病率為5%~10%,嚴(yán)重影響婦女的生殖健康[1]。最近的研究顯示,PCOS患者異常的卵巢功能可能是因自身免疫而引起,提示患者自身產(chǎn)生的抗體,如抗卵巢抗體(anti-ovary antibody,AOAb)、抗精子抗體(anti-sperm antibody,ASAb)、抗胰島細(xì)胞抗體、抗甲狀腺抗體等,可能與PCOS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[2]。本文將就此進(jìn)行綜述。

      1自身免疫性疾病概述

      自身免疫包括生理性和病理性自身免疫,是指針對(duì)機(jī)體自身組織細(xì)胞而產(chǎn)生的由機(jī)體免疫系統(tǒng)引發(fā)的免疫應(yīng)答現(xiàn)象。免疫耐受是指機(jī)體通常能“自我識(shí)別”其自身組織抗原,其產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)通常較弱或者無(wú)免疫應(yīng)答產(chǎn)生的現(xiàn)象。當(dāng)某種病因損害了機(jī)體的自身耐受后會(huì)進(jìn)一步喪失其自身抗原的耐受性,導(dǎo)致其自身變異或交叉抗原、誘因接觸生理量超標(biāo)的隔離部位抗原、生理量自身抗原發(fā)生自免反應(yīng),損傷其免疫系統(tǒng),這種疾病被稱為自身免疫性疾病。該病譜型范圍廣泛,自身抗體多樣化。目前,與PCOS相關(guān)的自身抗體包括以下兩個(gè)方面。①非器官特異性自身抗體:包括抗磷脂抗體(APA)、抗DNA抗體、抗核抗體(ANA)等多種組織中都含有的抗體;②器官特異性自身抗體:包括ASAb、AOAb和抗甲狀腺抗體、抗平滑肌抗體等只存在于某些器官組織中的抗體。甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等與自身免疫過(guò)程密切相關(guān)。在婦產(chǎn)科,子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子癇前期、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、惡性腫瘤、卵巢疾病如卵巢早衰等疾病也被證實(shí)與自身免疫相關(guān)聯(lián)[3]。

      2 PCOS患者產(chǎn)生自身抗體機(jī)制

      雌激素和孕激素的水平失衡是PCOS患者的一個(gè)重要特征,這可能是自身免疫抗體產(chǎn)生的誘因[4]。單獨(dú)的雌激素和孕激素對(duì)自身免疫性疾病產(chǎn)生不同影響。雌激素可通過(guò)對(duì)Th2細(xì)胞增加表達(dá)IL-4、單核細(xì)胞表達(dá)IL-1、T細(xì)胞表達(dá)IL-6和Th1細(xì)胞表達(dá)γ干擾素的上調(diào),增強(qiáng)其自身免疫反應(yīng)[5]。其還分別通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子TNF-α mRNA水平和TGFβ2 mRNA水平的升高和降低,相應(yīng)地產(chǎn)生促進(jìn)和抑制作用。孕激素有顯著的免疫抑制特性,其調(diào)控是基于孕激素核受體(NPR)和孕激素膜受體(MPR)在不同免疫細(xì)胞中的表達(dá)。孕激素促進(jìn)人體的Th2細(xì)胞發(fā)育,拮抗出現(xiàn)Th1細(xì)胞,從而有助于Th2的免疫反應(yīng),但對(duì)Th1的應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用;促進(jìn)合成B細(xì)胞的抗體,使得NK細(xì)胞被抑制,減弱了單核細(xì)胞的活性[6]。健康婦女排卵后孕激素水平升高,雌激素免疫刺激活性受到抑制,而PCOS患者由于稀發(fā)排卵或無(wú)排卵,導(dǎo)致孕激素水平低,雌激素和孕激素不平衡導(dǎo)致過(guò)度刺激免疫系統(tǒng),引起自身免疫耐受終止,從而導(dǎo)致PCOS患者自身抗體的產(chǎn)生及病情的發(fā)展。

      高雄激素血癥是PCOS的另一個(gè)重要特征,而自身免疫抗體的出現(xiàn)也可能是這一特征誘導(dǎo)作用的結(jié)果[7]。雌激素水平過(guò)高能加快體內(nèi)體液免疫的發(fā)生,雄激素可作用的免疫細(xì)胞有輔助細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞/抑制性細(xì)胞和B細(xì)胞[8],其作用包括增加血液中的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)T細(xì)胞功能,提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力,影響中性粒細(xì)胞的定向遷移和增加吞噬細(xì)胞吞噬的能力。雄激素也可通過(guò)影響細(xì)胞的細(xì)胞因子合成來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),自身免疫反應(yīng)與細(xì)胞因子間的復(fù)雜作用密切相關(guān),其中睪酮可以使通過(guò)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的IL-6增加7%~8%,而IL-6在自身免疫反應(yīng)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[9]。

      PCOS患者的并發(fā)癥和體征也可能是其產(chǎn)生自身免疫性抗體的原因,如PCOS患者常見(jiàn)的并發(fā)癥抑郁癥[10]。有研究報(bào)道,抑郁狀態(tài)可影響機(jī)體免疫系統(tǒng),引起免疫激活[11]。過(guò)量的腹部脂肪、中心性肥胖也可能是PCOS患者血清IL-6升高的原因[12]。

      3 PCOS與自身免疫抗體

      3.1 PCOS和ANA

      ANA是對(duì)細(xì)胞核抗原具有不同特異性的自身抗體的總稱,針對(duì)身體任何器官、組織的自身免疫反應(yīng)均有可能產(chǎn)生ANA,自身抗體有助于疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的判斷,對(duì)于該病的治療具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。ANA按靶抗原分子的分布及理化性質(zhì)的不同,可分為以下幾種。①抗DNA抗體:包括抗單鏈和抗雙鏈DNA抗體,前者為變性抗體,后者為天然抗體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷中,抗雙鏈DNA抗體的特異性較強(qiáng),在臨床上可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的敏感性指標(biāo)來(lái)指示其活動(dòng)性及預(yù)后。②抗組蛋白抗體:染色質(zhì)及核小體的結(jié)構(gòu)中都包含有組蛋白成分,后者可以在多種自身免疫性結(jié)締組織病中出現(xiàn)。③抗非組蛋白抗體:對(duì)診斷彌漫性結(jié)締組織病有重要意義的抗ENA抗體,是與雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化等密切相關(guān)的抗著絲點(diǎn)抗體。④抗核仁抗體:與系統(tǒng)性硬化癥有關(guān)。⑤抗其他細(xì)胞成分抗體:如溶酶體、紡錘體、Vimentin等抗體。

      鈕玉潔[13]的研究顯示,與對(duì)照組相比,PCOS患者在抗雙鏈DNA抗體和血清抗組蛋白抗體方面具有顯著差異,在ANA、抗核小體抗體、抗Sm抗體方面無(wú)顯著差異。Hefler-Frischmuth等[14]將109例PCOS患者與年齡匹配的109例健康女性的血清標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)PCOS患者抗組蛋白和血清抗雙鏈DNA抗體顯著升高。向躍蕓[15]的研究顯示,PCOS患者血清中ANA和抗雙鏈DNA抗體水平升高,這與Elguindy等[16]的研究結(jié)果一致。

      3.2 PCOS與抗甲狀腺抗體

      女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)與甲狀腺功能有關(guān),2%~4%的育齡期女性會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退[17],甲狀腺功能減退者可出現(xiàn)與PCOS相同或相似的臨床表現(xiàn),如高雄激素血癥和稀發(fā)排卵,并且發(fā)生肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增高。甲狀腺功能減退最常見(jiàn)的致病因素即自身免疫性甲狀腺?。╝utoimmune thyroiditis disease,AITD)。AITD患者存在一個(gè)或多個(gè)甲狀腺自身抗體,其診斷可以通過(guò)促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)這三種甲狀腺抗體指標(biāo)進(jìn)行。

      Garelli等[18]的研究顯示,約27%的PCOS患者會(huì)出現(xiàn)AITD,其發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常對(duì)照組的8%(P<0.001);PCOS合并AITD患者中,伴有甲狀腺機(jī)能減退癥患者的比例大約為43%。德國(guó)有研究發(fā)現(xiàn),PCOS組和對(duì)照組在年齡無(wú)明顯差異的情況下,前者的AITD患病率為后者的3倍,175例PCOS患者中確診為有甲狀腺自身抗體機(jī)和AITD患者的比例分別為26.9%、20.6%,診斷為Graves病的患者有2例[19]。Sirmans等[20]的研究顯示,168例對(duì)照組和175例PCOS組女性患者都保持正常的甲狀腺激素水平,但與對(duì)照組相比,PCOS組的TGAb、TPOAb、TSH水平明顯較高(P<0.05)。夏舟嵐等[21]的研究與Du等[22]的分析顯示相同結(jié)果,PCOS患者中AITD發(fā)生率、TSH水平、TPOAb陽(yáng)性率、TgAb陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組;Kachuei等[23]的研究顯示,同對(duì)照組相比,PCOS組TPOAb水平在PCOS組中有明顯升高趨勢(shì)(P<0.05),但TgAb水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,AITD的發(fā)生率升高。

      3.3 PCOS與其他自身免疫抗體

      AOAb是一種以卵巢的卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、黃體細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞等胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體。據(jù)報(bào)道,不孕癥婦女中AOAb的陽(yáng)性率為59.17%[24],提示AOAb與不孕癥密切相關(guān);而在PCOS研究中也發(fā)現(xiàn)了抗卵巢抗體的產(chǎn)生[25]。AOAb中有多種抗體成分,其對(duì)卵巢功能有多方面影響,包括使顆粒細(xì)胞變性壞死、卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和黃體細(xì)胞內(nèi)固醇類物質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致卵細(xì)胞內(nèi)類醋滴樣空泡增多等,影響雌、孕激素的產(chǎn)生,從而引起PCOS患者病情的發(fā)生或進(jìn)展。部分PCOS患者出現(xiàn)AOAb可能是由于其伴有1型糖尿病所引起,其也屬于自身免疫性疾病,卵巢的自身免疫功能和月經(jīng)都受其影響。但是,目前學(xué)術(shù)界并沒(méi)有確定AOAb與PCOS之間的因果關(guān)系。此外,報(bào)道顯示,PCOS患者中抗胰島細(xì)胞抗體檢出率達(dá)83%,抗胰島細(xì)胞抗體可用于檢測(cè)1型糖尿病[26]。李潭等[27]對(duì)166名PCOS不孕婦女與169名非PCOS不孕婦女進(jìn)行對(duì)比觀察,結(jié)果顯示,PCOS不孕癥婦女的ASAb、AOAb陽(yáng)性率高于非PCOS不孕婦女。

      綜上所述,PCOS屬于一種慢性內(nèi)分泌紊亂綜合征,其涉及的器官和系統(tǒng)較多,且傳統(tǒng)婦科內(nèi)分泌范圍已經(jīng)難以覆蓋PCOS復(fù)雜的激素環(huán)境。目前,尚未明確自身免疫與PCOS疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后之間的相互作用關(guān)系,但PCOS患者自身抗體水平的不同,使其在臨床上通常被分為以下兩類:①PCOS合并其他確定診斷的自身免疫性疾病的相關(guān)癥狀,這類患者在治療方面首選專門治療相關(guān)疾病的科室,但患者受孕能力是否能通過(guò)這種治療加以改善還不能確定;②PCOS合并無(wú)自身免疫性疾病癥狀但伴隨自身抗體水平升高,這類患者不僅要做好相關(guān)自身免疫性疾病的預(yù)防工作,也要思考干預(yù)自身免疫反應(yīng)的相關(guān)措施是否對(duì)受孕能力有積極的改善效果。

      [參考文獻(xiàn)]

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      (收稿日期:2016-12-19 本文編輯:祁海文)

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