李春香

遺傳性血管性水腫一家系六例報告

李春香

血管性水腫，遺傳性；腹痛；誤診;咽炎

遺傳性血管性水腫(hereditary angioedema, HAE)是以C1酯酶抑制因子(C1INH)或FⅫ基因突變?yōu)榉肿舆z傳學基礎、以反復發(fā)作的皮膚和(或)黏膜下等軟組織水腫為主要表現的遺傳性疾病，臨床較為罕見，易誤診。我院近期收治HAE 1例,對其進行家系調查發(fā)現家族中有6人罹患此病，確診前多被誤診，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例1 男，52歲，先證者(家系中Ⅱ6)。因反復局限性皮膚水腫15年余，喉頭水腫5年，水腫再次發(fā)作1 d入院。15年前無明顯誘因出現反復雙上肢遠端大片皮膚水腫，伴紅腫，無壓痛，持續(xù)2～3 d可自行消退，以春冬季發(fā)作為主，病程初期每年發(fā)作1～2次，未引起重視，后發(fā)作頻繁。5年前出現喉頭水腫，因喉鏡下喉頭、會厭腫脹明顯，咽部憋悶，予糖皮質激素沖擊治療,同時予抗過敏治療，癥狀無改善，考慮急性咽炎、會厭炎伴急性喉頭水腫，予氣管切開后癥狀好轉。此后喉頭水腫反復發(fā)作，予對癥治療后均好轉出院。1 d前再次出現左上肢遠端皮膚水腫，為進一步診治到我院就診，以水腫原因待查收入院。自患病以來，無口腔潰瘍反復發(fā)作，無多關節(jié)腫痛，無腰背痛，無口干、眼干，無皮疹，食欲可，尿便未見異常。否認肝炎、結核病等傳染病病史，否認自身免疫性疾病。

查體：生命體征正常，心肺腹及神經系統(tǒng)檢查未見陽性體征，左上肢遠端局限性非凹陷性水腫。查血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、抗鏈球菌溶血素“O”、類風濕因子及C反應蛋白均正常；抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、抗U1RNP/Sm抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Scl-70抗體、抗JO-1抗體及抗核糖體P蛋白均陰性；全套吸入性及食入性過敏原均陰性；補體C4為 0.065 g/L(正常參考值0.17～0.48 g/L)?？紤]血管性水腫，建議轉北京進一步診治。后隨訪，在北京某醫(yī)院查補體C1抑制因子0.04 g/L(正常參考值0.21～0.39 g/L)，確診為HAE，予達那唑0.2 g、2/d口服。2個月后復查補體C4水平恢復正常，后達那唑減為0.2 g/d維持治療，未再出現喉頭水腫，偶有四肢皮膚水腫時，予達那唑適當加量，臨床癥狀明顯改善。

1.2 病例2 女，61歲，家系中Ⅱ4。因反復腹痛30余年，再次出現腹痛入院。30余年前無明顯誘因出現反復腹痛，無固定痛點，每年發(fā)作2～3次，多次以急腹癥收入院，考慮腸梗阻、原發(fā)性腹膜炎，予對癥處理2～3 d后緩解。4年前患腦梗死，遺有左側肢體活動障礙。10個月前因反復胸痛、胸悶收入院，住院期間胸痛癥狀突然加重，心電圖示：V1～6導聯ST段抬高，Q波形成，考慮急性心肌梗死。行急診冠狀動脈(冠脈)造影示：左冠脈主干正常，左前降支高位D1段狹窄最重處為70%，近段完全閉塞，左回旋支未見明顯狹窄及阻塞性病變，右冠脈第一轉折處狹窄30%，中段見多處斑塊，術中于左前降支植入支架1枚，術后再次出現胸痛，前壁導聯未見明顯回落，繼之出現言語不清、嗜睡，轉重癥監(jiān)護病房，經生命支持、抗凝、強心、利尿、活血化瘀等處理，癥狀好轉出院。出院后第4天再次出現腹痛，入住我院普外科，考慮腸梗阻，因其弟弟有HAE病史，查補體C4為 0.093 g/L，后轉至北京某醫(yī)院查補體C1抑制因子為0.07 g/L，補體C4為 0.083 g/L，確診為HAE。予達那唑0.2 g、2/d口服，2個月后復查補體C1抑制因子為0.11 g/L，補體C4 為0.126 g/L，因合并肝功能輕度異常，遂以達那唑0.2 g/d維持治療。

1.3 家系調查 本文例1確診為HAE后對其進行家系調查，發(fā)現家族共4代17人，其中6人罹患HAE，見圖1。其母曾出現反復皮膚水腫，后因腦血管病去世。Ⅱ1 19歲時出現喉頭水腫，因未及時搶救而死亡。Ⅱ2 30歲左右時出現口周水腫，每年發(fā)作1～4次，易在情緒激動或勞累后復發(fā)，癥狀持續(xù)1～2 d后自行緩解，因無其他臨床癥狀，未就診；5年前確診為鼻咽癌、糖尿病，后未再出現口周水腫，亦未行補體C1抑制因子檢測。Ⅱ4及Ⅲ4主要表現為急性腹痛。

圖1 遺傳性血管性水腫家系調查圖譜

注：Ⅰ～Ⅲ指1～3代；1～9為家系成員編號

2 討論

2.1 發(fā)病機制 HAE由Osler[1]率先報道，發(fā)病率為1/10萬～1/15萬[2]。本文家系共3代15人，其中6人罹患HAE，且男女均發(fā)病，符合常染色體顯性遺傳特點，與相關文獻[2-9]報道一致。其發(fā)病原因C1INH(一種α2球蛋白)減少或功能缺損，C1過度活化，C4及C2裂解失控，使生成的補體激肽增多，微血管通透性增高，從而引起水腫。HAE分為3種亞型[10]，由于C1INH編碼基因突變導致該蛋白產物功能缺陷，故HAE-I型及HAE-II型的C1INH含量和功能低下，且均小于診斷標準的50%，其中Ⅰ型(HAE-I型)又稱普通型，占HAE的85%，血漿C1INH含量及功能均低下；Ⅱ型(HAE-II型)又稱變異型，占HAE的15%，C1INH含量正常但功能低下。目前國內外報道的與HAE發(fā)病相關的C1INH基因突變多達上百種，有很強的異質性[11]。該家系有3例行C1INH基因檢測，均符合HAE-I型的臨床特點。Ⅲ型與C1INH基因突變無關，目前研究結果提示其與凝血因子FⅫ編碼基因突變有關[12-13]。

2.2 臨床特點 HAE主要表現為皮下或黏膜下水腫，可累及身體任何部位，以四肢、顏面、生殖器及消化道和呼吸道黏膜較為常見[14]。本文家系即出現皮膚、胃腸道和呼吸道損害。當呼吸道黏膜受累時，存在可致快速呼吸困難或窒息的潛在風險，是一種危及生命的急性水腫發(fā)作，病死率高達30%～40%[15-16]。該家系有2例出現呼吸道黏膜水腫，1例因就診不及時死亡，1例曾行2次氣管切開，確診后予達那唑口服未再出現喉頭水腫。該家系中Ⅱ4出現心前區(qū)疼痛及胸悶等類似冠脈粥樣硬化性心臟病的表現，經冠脈造影確診并經皮冠脈支架植入術后仍有胸痛反復發(fā)作，后出現腦血管癥狀，經綜合治療癥狀好轉后又出現腹痛。目前文獻[1-9,14-17]未見HAE心血管受累的報道，故患者經皮冠脈支架植入術后病情反復是否與HAE相關，有待進一步證實。

2.3 治療 HAE的治療分為急性發(fā)作期治療和緩解期預防性治療，后者包括短期預防性治療和長期預防性治療。目前發(fā)作期首選治療方法為補充C1INH濃縮劑，推薦劑量為體重低于50 kg時靜脈輸注500 U，體重為50～100 kg時靜脈輸注1000 U,體重超過100 kg時靜脈輸注1500 U；同時還可選擇新鮮冰凍血漿(FFP)靜脈輸注；若不能及時得到C1INH濃縮劑或FFP，可加大雄激素的劑量，同時予對癥支持治療。緩解期預防性治療可選擇作用較弱的雄激素維持。該家系3例確診后均口服達那唑維持治療，效果滿意。

2.4 誤診原因分析及防范措施 HAE發(fā)病率低，臨床表現復雜多樣，醫(yī)師對其認識不足，致長期診斷不明確，或僅做出癥狀診斷，加之多數醫(yī)院不具備確診條件，致誤診誤治。提示臨床遇及反復發(fā)作的局限性皮膚、口周和喉頭水腫，或反復發(fā)作的不明原因腹痛，且腹痛可自行緩解的患者時，若體格檢查無明顯陽性體征，需警惕HAE的可能，及時行相關補體檢查，爭取早診斷、早治療，以改善預后。

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223800 江蘇 宿遷，江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院風濕免疫科

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1002-3429(2017)03-0023-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.010

2016-12-05 修回時間：2017-01-05)