不同劑量烏司他丁對(duì)輕中度急性呼吸窘迫綜合征的臨床療效

杜全勝，殷 鋼，何 聰，付 優(yōu)，龍 玲，申麗旻,趙鶴齡

·藥學(xué)與臨床·

不同劑量烏司他丁對(duì)輕中度急性呼吸窘迫綜合征的臨床療效

杜全勝，殷 鋼，何 聰，付 優(yōu)，龍 玲，申麗旻,趙鶴齡

目的 觀察不同劑量烏司他丁治療輕中度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的臨床效果。方法 選取2014年6月—2016年6月我院收治的ARDS 60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、低劑量組及高劑量組，每組各20例。三組均予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上低劑量組、高劑量組分別予10萬(wàn)單位、30萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注、3/d，連用7 d，分別于治療前及治療第8天記錄各組的氧合指數(shù)，并進(jìn)行急性生理和慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分，計(jì)算28 d病死率、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病死率及ICU住院時(shí)間。結(jié)果 治療前各組氧合指數(shù)、APACHEⅡ評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后各組氧合指數(shù)較治療前均顯著升高(P<0.05)，APACHEⅡ評(píng)分顯著降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療后低劑量組和高劑量組氧合指數(shù)顯著升高(P<0.05)，APACHEⅡ評(píng)分顯著降低(P<0.05)；與低劑量組比較，治療后高劑量組氧合指數(shù)明顯升高(P<0.05)；APACHEⅡ評(píng)分無(wú)顯著性差異(P>0.05)。與對(duì)照組比較，低劑量組和高劑量組28 d病死率、ICU病死率及ICU住院時(shí)間均顯著降低(P<0.05)，低劑量組與高劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 烏司他丁可改善輕中度ARDS患者的氧合狀態(tài)，降低APACHEⅡ評(píng)分、28 d病死率及ICU死亡率，減少I(mǎi)CU住院時(shí)間。

呼吸窘迫綜合征，成人；烏司他丁；療效比較研究

烏司他丁是人尿胰蛋白酶抑制劑，存在于人體的尿液、血漿和所有器官中，可抑制全身炎癥和蛋白水解，改善微循環(huán)，保護(hù)細(xì)胞膜，降低血管通透性[1]，常用于治療急性胰腺炎和膿毒性休克。目前，多項(xiàng)研究表明烏司他丁可用于肺保護(hù)，推測(cè)可能與急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 和膿毒癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[2]。然而，關(guān)于是否推薦烏司他丁作為治療ARDS的標(biāo)準(zhǔn)藥物目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，且其治療ARDS的劑量與療效之間的關(guān)系國(guó)內(nèi)外研究較少。在現(xiàn)有烏司他丁治療ARDS的臨床研究中，其使用劑量相差較大，患者病情輕重不一，入選標(biāo)準(zhǔn)多依據(jù)舊ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-9]。因此，本研究旨在探討不同劑量烏司他丁在輕中度ARDS治療中的劑效關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2016年6月在我院確診并住院治療的ARDS 60例，均符合2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)制定的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且均診斷為輕度或中度ARDS，其中原發(fā)疾病為重癥肺炎22例，創(chuàng)傷及重癥膽管炎各9例，大手術(shù)后8例，重癥急性胰腺炎及嚴(yán)重膿毒癥各6例。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將60例隨機(jī)分為對(duì)照組、低劑量組和高劑量組，每組各20例，三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬均知情同意并簽署治療同意書(shū)。

表1 輕中度急性呼吸窘迫綜合征采用不同方法治療的三組一般資料比較(n=20)

注：對(duì)照組予常規(guī)治療，低劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予10萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注，高劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予30萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注；APACHEⅡ評(píng)分即急性生理和慢性健康評(píng)分

1.2 納入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲，男女不限；②在已知誘因下，新出現(xiàn)或原有呼吸系統(tǒng)癥狀加重后一周內(nèi)發(fā)病；③X線(xiàn)胸片或胸部CT可見(jiàn)雙肺透光度減低，不能完全用胸腔積液、肺葉不張或結(jié)節(jié)解釋?zhuān)虎軣o(wú)法用心功能衰竭或液體負(fù)荷過(guò)多解釋的呼吸衰竭，若無(wú)危險(xiǎn)因素，則需客觀評(píng)估(如心臟超聲檢查)排除靜水壓升高的肺水腫；⑤低氧血癥：輕度：呼氣末壓(PEEP)/持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)≥5 cmH2O時(shí)，200 mmHg<氧合指數(shù)≤300 mmHg；中度：PEEP/CPAP≥5 cmH2O時(shí),100 mmHg<氧合指數(shù)≤200 mmHg；⑥3個(gè)月內(nèi)未參加任何藥物試驗(yàn)；⑦需有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①含肺在內(nèi)的4個(gè)或以上的多臟器功能障礙者；②孕婦及哺乳期婦女；③不能對(duì)誘發(fā)因素進(jìn)行有效治療；④對(duì)烏司他丁過(guò)敏者。

1.3 治療方法 3組均予機(jī)械通氣(保護(hù)性肺通氣策略)、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、血液凈化、去除病因和對(duì)癥支持治療等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上低劑量組、高劑量組分別予10萬(wàn)單位、30萬(wàn)單位烏司他丁(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133)加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注3/d，連用7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療第8天記錄各組的氧合指數(shù)，并進(jìn)行急性生理和慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分，同時(shí)計(jì)算28 d病死率、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病死率及ICU住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量烏司他丁對(duì)氧合指數(shù)的影響 治療前各組氧合指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各組氧合指數(shù)較治療前均顯著升高(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療后低劑量組和高劑量組氧合指數(shù)均顯著升高(P<0.05)；與低劑量組比較，治療后高劑量組氧合指數(shù)明顯升高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 不同劑量烏司他丁對(duì)APACHEⅡ評(píng)分的影響 治療前各組APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后各組APACHEⅡ評(píng)分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療后低劑量組和高劑量組APACHEⅡ評(píng)分均明顯降低(P<0.05)；治療后低劑量組與高劑量組APACHEⅡ評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 輕中度急性呼吸窘迫綜合征采用不同方法治療的三組氧合指數(shù)比較

注：對(duì)照組予常規(guī)治療，低劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予10萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注，高劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予30萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注。與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05；與低劑量組比較，eP<0.05

表3 輕中度急性呼吸窘迫綜合征采用不同方法治療三組APACHEⅡ評(píng)分比較分)

注：對(duì)照組予常規(guī)治療，低劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予10萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注，高劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予30萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注；APACHEⅡ評(píng)分即急性生理和慢性健康評(píng)分。與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.3 不同劑量烏司他丁對(duì)28 d病死率、ICU病死率及ICU住院時(shí)間的影響 與對(duì)照組比較，低劑量組和高劑量組28 d病死率、ICU病死率及ICU住院時(shí)間均顯著降低(P<0.05)；低劑量組與高劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>O.05)，見(jiàn)表4。

表4 輕中度急性呼吸窘迫綜合征采用不同方法治療三組28 d及ICU病死率和住院時(shí)間比較

注：對(duì)照組予常規(guī)治療，低劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予10萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注，高劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予30萬(wàn)單位烏司他丁靜脈滴注；ICU即重癥監(jiān)護(hù)病房。與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

ARDS是常見(jiàn)重癥，是患者入住ICU的直接和間接原因。目前尚無(wú)預(yù)防和治療ARDS的有效藥物。早期炎癥失調(diào)可對(duì)ARDS的發(fā)展和預(yù)后產(chǎn)生重要影響[11]。在過(guò)去的20年間，ARDS死亡率從40%～70%降至30%～40%，有學(xué)者認(rèn)為，這一狀況的改善部分歸功于臨床對(duì)膿毒癥有了進(jìn)一步的了解與有效的治療方法。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可抑制多種水解酶(如彈性蛋白酶、糜蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶、水解蛋白酶等)的活性，與絲氨酸蛋白酶結(jié)合可拮抗毒性蛋白酶，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞和組織最直接的保護(hù)[12-14]。臨床常用于治療膿毒癥,可降低嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率[15-17]。相關(guān)研究證實(shí)烏司他丁的療效與劑量呈正相關(guān)性[18-19]，有明確的劑量依賴(lài)性[20]。目前，烏司他丁對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病多方面的治療保護(hù)作用逐漸被重視，其中對(duì)ARDS的治療效果亦獲得了越來(lái)越多的關(guān)注[21-23]。相關(guān)研究顯示，烏司他丁主要作用于炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及氧自由基，從而保護(hù)肺功能[24-26]。目前尚無(wú)高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)報(bào)道，但臨床研究推薦應(yīng)用烏司他丁治療ARDS。

近年相關(guān)研究顯示，烏司他丁可顯著改善氧合指數(shù)，降低APACHEⅡ評(píng)分、病死率及ICU住院時(shí)間，但均為單一劑量與對(duì)照組之間的比較[27-35]。本研究從不同劑量觀察其與臨床療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示，烏司他丁可顯著改善氧合指數(shù)，降低APACHEⅡ評(píng)分、28 d病死率、ICU死亡率及ICU住院時(shí)間，且高劑量組氧合指數(shù)較低劑量組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高劑量組與低劑量的APACHEⅡ評(píng)分、28 d病死率、ICU死亡率及ICU住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，烏司他丁能改善輕中度ARDS患者的氧合狀態(tài)，呈明顯的劑效關(guān)系，同時(shí)降低APACHEⅡ評(píng)分、28 d病死率及ICU死亡率，減少I(mǎi)CU住院時(shí)間，但本研究樣本量小，需進(jìn)一步對(duì)其療效和安全性進(jìn)行高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。

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Clinical Effects of Different Doses of Ulinastatin in Treatment of Patients with Mild and Moderate ARDS

DU Quan-sheng1， YIN Gang2, HE Cong1, FU You1, LONG Ling1, SHEN Li-min1, ZHAO He-ling1

(1.Intensive Care Unit, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China; 2. Department of Military Hygiene Support, Zhengzhou Combined Logistics Support Centre, Zhengzhou 450000, China)

Objective To observe clinical effects of different doses of Ulinastatin in treatment of patients with mild and moderate acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods A total of 60 patients with mild and moderate ARDS admitted during June 2014 and June 2016 were divided into control group (n=20), low dose group (n=20) and high dose group (n=20) according to random digits table. All patients received conventional therapy， and then low and high dose groups were added with 100,000U and 300,000U (TID) Ulinastatin by iv gtt (3/d for continuous 7d). Values of oxygenation indexes were recorded, and acute physiology and chronic health evaluation (APACHEⅡ) scores were detected before treatment and on the 8thd of treatment, and mortality on the 28thd after treatment, ICU mortality and the length of ICU stay were also calculated. Results There were no significant differences in oxygenation indexes and APACHEⅡ scores among the three groups before treatment (P>0.05). After treatment, oxygenation indexes were significantly increased, and APACHEⅡ scores were significantly decreased among three group (P<0.05); oxygenation indexes were significantly increased, while APACHEⅡ scores were significantly decreased in low and high dose groups compared with those in control group (P<0.05); oxygenation index was significantly increased (P<0.05), but there was no significant difference in APACHEⅡ score in high dose group compared with those in low dose group (P>0.05). Compared with those in control group， values of mortality on the 28thd after treatment, ICU mortality and the length of ICU stay were significantly decreased in low and high dose groups after treatment (P<0.05), but there were no significant differences in above values between low and high dose groups (P>0.05). Conclusion Ulinastatin can improve oxygenation condition, decrease APACHEⅡ scores and mortality on the 28thd and ICU mortality and shorten the length of ICU stay in patients with mild and moderate ARDS．

Respiratory distress syndrome, adult; Ulinastatin; Comparative Effectiveness Research

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(ZD20140001)；河北省自然基金資助項(xiàng)目(H2014307002)；河北省食品藥品監(jiān)督管理局2015年度食品藥品安全科技項(xiàng)目計(jì)劃(ZD2015009)；河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(2015143)

050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(杜全勝、何聰、付優(yōu)、龍玲、申麗旻、趙鶴齡)；450000 鄭州，鄭州聯(lián)勤保障中心衛(wèi)勤處(殷鋼)

趙鶴齡，E-mail:Zhheling@sina.com

R563.8

A

1002-3429(2017)03-0088-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.033

2016-12-12 修回時(shí)間：2017-01-17)