花色苷的營養(yǎng)吸收及對結(jié)腸癌的影響研究進展

劉 琪，歐雅文，周 倩，張 燕*，胡小松

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院，國家果蔬加工工程技術(shù)研究中心，北京市食品營養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心，北京 100083）

花色苷的營養(yǎng)吸收及對結(jié)腸癌的影響研究進展

劉 琪，歐雅文，周 倩，張 燕*，胡小松

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院，國家果蔬加工工程技術(shù)研究中心，北京市食品營養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心，北京 100083）

花色苷屬于黃酮類化合物，在植物中分布廣泛。近年來研究證實，花色苷具有抗氧化、抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡、抗炎癥等活性。通過動物實驗和流行病學(xué)研究證明，花色苷具有干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的作用。通過對花色苷的營養(yǎng)吸收及其干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的部分作用機制進行綜述，為花色苷研究及開發(fā)提供理論借鑒。

花色苷；營養(yǎng)吸收；結(jié)腸癌；機制

劉琪, 歐雅文, 周倩, 等. 花色苷的營養(yǎng)吸收及對結(jié)腸癌的影響研究進展[J]. 食品科學(xué), 2017, 38(17): 301-305. DOI:10.7506/spkx1002-6630-2017 17048. h ttp://www.spkx.net.cn

LIU Qi, OU Yawen, ZHOU Qian, et al. Nutrient uptake of anthocyanins and their impacts on colon cancer[J]. Food Science, 2017, 38(17): 301-305. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201717048. http://www.spkx.net.cn

花色苷（anthocyanins），又稱花青素，是廣泛存在于植物組織中的一類酚類化合物，分布于27 個科、72 個屬的植物中，自然界已知的花色苷有22 大類，食品中重要的有6 類，即矢車菊色素、天竺葵色素、飛燕草色素、芍藥色素、牽牛色素和錦葵色素，它們在植物可食部分的分布比例分別為50%、12%、12%、12%、7%和7%[1]?；ㄉ帐枪咧泻控S富的一類黃酮類化合物，然而，花色苷在體內(nèi)的生物利用度低，研究顯示吸收進入血漿中的花色苷僅占攝入總量的1%，這可能一方面歸因于有限的腸道吸收，另一方面由于花色苷在人體內(nèi)細胞吸收和代謝排泄率高[2]。雖然花色苷的生物利用度低，但在人體健康中發(fā)揮重要作用，目前已有研究認為花色苷具有抗結(jié)腸癌[3]、胃癌[4]、肺癌[5]等癌癥的作用。

結(jié)腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球常見的發(fā)病率和致死率都很高的惡性消化道腫[6]。CRC的發(fā)病機制非常復(fù)雜和多樣，并且還受多種因素的影響，其中一些受飲食和生活方式影響，而另一些與遺傳傾向有關(guān)。長期存在的炎癥性腸疾病如克羅恩、潰瘍性結(jié)腸炎是引發(fā)結(jié)腸癌的主要因素[7]。一些流行病學(xué)研究已經(jīng)證實了許多環(huán)境和飲食因素促進結(jié)腸癌的發(fā)生，如吸煙、酗酒、飲食高脂肪、低纖維、久坐的生活方式等[8]。因此，隨著對致癌機制越來越多的理解，“化學(xué)預(yù)防”成為癌癥預(yù)防的新方法，“化學(xué)預(yù)防”是利用天然或者合成的化合物來組織、減緩或者逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生發(fā)展過程的手段，研究表明膳食中的宏量元素、微量元素和非營養(yǎng)性物質(zhì)可發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用干預(yù)癌癥的發(fā)展[9]。

花色苷在人體中屬于非營養(yǎng)性物質(zhì)，生物利用度低，研究表明其在干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展上發(fā)揮重要作用[10]，但是干預(yù)機制還不夠明確，結(jié)合大量文獻，本文對花色苷的營養(yǎng)吸收及直接或間接干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的部分機制進行闡述，以期為花色苷研究及開發(fā)提供理論借鑒。

1 花色苷的營養(yǎng)吸收及代謝

花色苷是由2-苯基苯并吡喃陽離子苷元（花色素）和不同糖苷組成的一系列衍生物。由于花色苷極性較強，通常認為不會被細胞直接吸收進入動物或人體的循環(huán)系統(tǒng)。動物實驗研究表明花色苷及其衍生物被動物吸收，并廣泛存在于各組織器官[11-12]?；ㄉ赵谖改c道上游部分的吸收主要在口腔，口腔中含有大量的唾液蛋白酶和消化性酶。人群實驗研究發(fā)現(xiàn)在人體口腔中檢測到花色苷元形式、原兒茶酸和一種矢車菊素-3-葡萄糖苷的微生物代謝物，主要是因為由口腔上皮細胞和口腔細菌分泌的β-糖苷酶水解作用[13]。由此表明，花色苷攝入后，部分先在口腔中被細菌和口腔上皮細胞分泌的酶消化，隨后進入胃部。胃環(huán)境的pH值非常低，花色苷在胃部應(yīng)保持2-苯基苯并吡喃結(jié)構(gòu)，這是花色苷的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。研究表明，花色苷在胃部穩(wěn)定，能夠通過胃黏膜，同時以糖苷形式被胃部快速吸收（大約20%～25%）[14-15]。與胃部相反，大腸和小腸的pH值接近中性，花色苷的穩(wěn)定性降低，有不同的花色苷結(jié)構(gòu)存在。大量研究表明，花色苷在小腸中會快速地代謝，以原型或者代謝物（糖醛酸化、硫酸化和甲基化衍生物）的形式進入血液循環(huán)或者被分泌到膽汁和尿液中[16-18]。

未被小腸吸收的花色苷進入結(jié)腸，在結(jié)腸中發(fā)生實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)改變，在生理條件下或者微生物的作用下被水解為花色苷元形式，進一步降解為簡單的酚酸，如香草酸、兒茶酸、高香草酸、馬尿酸等[19]。腸道菌群被看作是花色苷在結(jié)腸代謝的另一個通路，對于花色苷在腸道中漫長的代謝吸收發(fā)揮重要的作用[20-21]。結(jié)腸是腸道菌群主要的聚居地，在結(jié)腸中，花色苷很大程度上被菌群分解代謝為更簡單的化學(xué)形式。Keppler等[22]用豬的盲腸建立的體外模型證實花色苷結(jié)構(gòu)被大量修飾，將5 種花色苷灌注到盲腸中，分析結(jié)果顯示，在腸道菌群的作用下，花色苷會迅速去糖基化和脫甲基化；并且花色苷在pH值中性的條件下不穩(wěn)定，其苷元會通過C-環(huán)裂解，降解成相應(yīng)的酚酸和醛。另外也有研究報道，通過體外發(fā)酵培養(yǎng)人的糞便菌群，可使矢車菊素花色苷和?；ㄉ战到鈁23]?；ㄉ赵诮Y(jié)腸中代謝后的代謝物會被結(jié)腸上皮細胞吸收進入血液循環(huán)或分泌進入膽汁發(fā)揮作用。

因此，在體內(nèi)發(fā)揮健康促進作用的花色苷主要有2 個來源，一是胃和小腸的直接吸收，二是結(jié)腸對分解產(chǎn)物的再吸收?；ㄉ者M入血液后多以原型、甲基化或酚酸代謝物等活性形式存在并發(fā)揮作用。

2 花色苷干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的作用機制

2.1 花色苷對結(jié)腸癌的直接干預(yù)

2.1.1 抗氧化效應(yīng)

花色苷的酚醛結(jié)構(gòu)賦予了其抗氧化活性?；ㄉ漳軌蚯宄醺庪x子（O2－·）、環(huán)氧根陰離子（ROO－）、過氧化氫（H2O2）和羥自由基（·OH）等活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）。在結(jié)腸等多種細胞系中，花色苷通過直接清除ROS、增加細胞的氧自由基吸收能力、刺激Ⅱ相解毒酶的表達、減少DNA中氧化性加合物的形成、減少脂過氧化等方式發(fā)揮抗癌效應(yīng)[24]。研究表明人體內(nèi)ROS過度產(chǎn)生會引起氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)氧化，進而引起炎癥性疾病，如癌癥[25]。Guerra等[26]報道矢車菊-3-葡萄糖苷能夠減少人結(jié)腸癌細胞Caco-2由氧化應(yīng)激損傷造成的ROS的產(chǎn)生，并且抑制蛋白質(zhì)和DNA的合成及細胞凋亡，矢車菊-3-葡萄糖苷在體外氧化應(yīng)激引起細胞損傷有重要的保護效應(yīng)。

2.1.2 抗細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡及抑制結(jié)腸癌細胞的侵入

大量研究表明，從果蔬中提取的花色苷通過抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡、在細胞周期的一個或多個檢驗點阻滯細胞生長發(fā)揮干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的作用[27-28]。李文星等[29]檢測了藍靛果花色苷對結(jié)腸癌HT29細胞生長的抑制作用，在觀察不同質(zhì)量濃度（0.5、1.0、2.0 mg/mL）藍靛果花色苷處理HT29細胞凋亡形態(tài)學(xué)特征的變化時，發(fā)現(xiàn)藍靛果花色苷可抑制HT29細胞生長，抑制率呈時間劑量依賴性。體外研究進一步發(fā)現(xiàn)向結(jié)腸癌 細胞系HCT116、Caco、SW480細胞的培養(yǎng)介質(zhì)中添加從黑樹莓中提取的花色苷，癌細胞被明顯抑制，蛋白質(zhì)免疫印跡測得花色苷明顯降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1和DNMT3B的蛋白表達，由此表明黑樹莓提取的花色苷可以在結(jié)腸癌細胞中通過抑制DNMT1和DNMT3B的表達使腫瘤抑制基因脫甲基化來抑制癌細胞的增殖[30]。Chang等[31]體外研究發(fā)現(xiàn)從覆盆子提取的花色苷在對抗H2O2在HT29結(jié)腸癌細胞誘導(dǎo)的DNA損傷方面具有顯著的保護效應(yīng)；在進展期能夠減少細胞分裂周期的G1期HT29細胞總數(shù)，有效減少參與細胞分裂周期的細胞數(shù)，而對完整上皮無作用；在侵入期能有效抑制HT115結(jié)腸癌細胞侵入。

2.1.3 抗炎效應(yīng)

炎癥在促進結(jié)腸癌發(fā)生上發(fā)揮重要作用。巨噬細胞產(chǎn)生過量的促炎癥細胞因子、促炎癥酶和炎癥介素不斷積累，能夠促進結(jié)腸癌的發(fā)展。參與維持炎癥最重要的酶包括誘導(dǎo)性的一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧化酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）等誘導(dǎo)酶，抑制這兩種酶的活性，能夠在人體中發(fā)揮有效的化學(xué)保護作用，降低炎癥的發(fā)生。研究者們也從這個角度證明了花色苷對結(jié)腸癌的直接干預(yù)效果。Reddy等[32]研究了矢車菊-3-葡萄糖苷水溶性色素單體對環(huán)氧化酶的抑制活性作用，發(fā)現(xiàn)矢車菊-3-葡萄糖苷（100 μg/mL）對COX-2酶的抑制率為59%，對COX-1酶的抑制率為78%。Wang Qing等[33]用矢車菊-3-葡萄糖苷預(yù)處理THP-1巨噬細胞時發(fā)現(xiàn)，細胞核受體PPARγ和LXRα的表達和轉(zhuǎn)錄活性增強，在mRNA和細胞水平，脂多糖誘導(dǎo)的iNOS和COX-2被抑制，同時NO和前列腺素E2產(chǎn)生降低，同時證明了LXRα激活在矢車菊-3-葡萄糖抗炎特性發(fā)揮了重要的作用。

2.2 花色苷通過腸道微生物代謝干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展

花色苷進入人體后約80%以完整的形式進入結(jié)腸，暴露在代謝能力強大的微生物群落中。如上所述花色苷在胃腸道中吸收較差，且以完整形式進入大腸，被大腸中的腸道菌群代謝，主要通過腸道菌群代謝為3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸、丁香酸、香草酸、原兒茶酸和2,4,6-三羥基苯（tamarind 4-hydroxybenzoic acid，THBA）。其中，研究發(fā)現(xiàn)3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸和THBA有效降低結(jié)腸癌細胞存活率[34]。

沒食子酸是已經(jīng)被廣泛研究的天然產(chǎn)物用于癌癥治療，已有報道其抑制結(jié)腸癌細胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡[35]。同時研究表明3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸和THBA有效降低Caco-2細胞的生存力，但是其機制不明。選擇轉(zhuǎn)錄因子如核轉(zhuǎn)錄因子κ光鏈子劑激活B細胞（nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription 1，STAT-1）的異?；罨诎┌Y中經(jīng)常發(fā)生，可以調(diào)節(jié)蛋白的表達，促進細胞存活，調(diào)節(jié)細胞周期[36]。激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）為氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子，通過促進細胞增殖和存活具有促癌作用。Forester等[37]通過細胞實驗將花色苷代謝產(chǎn)物3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸和THBA以及錦葵花色素-3-葡萄糖苷培養(yǎng)Caco-2細胞，發(fā)現(xiàn)3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸抑制細胞活力呈現(xiàn)時間和劑量依賴性，THBA在高濃度時起作用，而錦葵花色素-3-葡萄苷對細胞活力沒有明顯作用。此后Forester等[37]又證明花色苷代謝產(chǎn)物降低細胞活力主要是由于3-O-甲基沒食子酸與沒食子酸抑制Caco-2細胞增殖使細胞周期停滯在周期G0/G1期，并且可以使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1、STAT-1失活誘導(dǎo)細胞凋亡起到抑癌的作用。由此表明花色苷可能通過腸道微生物代謝3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸和THBA等產(chǎn)物干預(yù)結(jié)腸癌的發(fā)展。

2.3 花色苷影響腸道微生物的組成及代謝進而干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展

在結(jié)腸中，哺乳動物的細胞與微生物如細菌、古細菌、單細胞真核生物等共存，細菌就占結(jié)腸中總細胞數(shù)的90%，而結(jié)腸中的細菌主要由革蘭氏陰性擬桿菌門和革蘭氏陽性厚壁菌門組成，放線菌、 變形菌、梭菌屬只占一小部分。腸道微生物幫助維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，促進免疫發(fā)育，防止致病菌的定殖，促進代謝食物產(chǎn)生關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)和能量供人體需要。出生后第2年腸道微生物基本上穩(wěn)定定殖在人體內(nèi)，但不同個體之間存在差異。人體研究中，改變?nèi)粘ｏ嬍骋鸺S便微生物的變化，表明膳食成分能夠影響腸道微生物[38-39]。

大量的研究表明花色苷攝入可以影響腸道微生物的組成。Molan等[40]用藍莓提取物與人類糞便混合體外發(fā)酵發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬的相對豐度增加顯著。在大鼠的飲食中補充花青素豐富的紅酒提取物16 周后，糞便細菌組成從擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和丙酸桿菌屬占優(yōu)勢轉(zhuǎn)變?yōu)閿M桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌屬占優(yōu)勢[41]。此外，Yamakoshi等[42]將原花色素豐富的葡萄籽提取物給藥健康的成年人2 周后能顯著提高雙歧桿菌屬的相對豐度。雙歧桿菌的β-葡糖苷酶活性對花青素在腸道代謝中起重要作用，而花色苷在腸道中提供有利于雙歧桿菌生長的氧化還原環(huán)境。由此表明，花色苷攝入能夠增加人體腸道有益菌群比例。腸球菌在IL-10基因缺陷的小鼠中能夠誘導(dǎo)過敏性腸綜合征，這表明某些腸溶微生物群往往更能誘導(dǎo)結(jié)腸發(fā)炎[43]。最近的研究已顯示出 在老鼠日糧中添加藍莓顯著減少腸球菌[44]。Lacombe等[45]通過對花色苷含量豐富的低灌木藍莓飲食的小鼠的腸道微生物基因組測序分析，觀察到滲透進入上皮細胞的細菌明顯減少，并且腸球菌表現(xiàn)為較低水平?；ㄉ湛赡芡ㄟ^改善結(jié)腸上皮細胞的滲透性，減少有害菌群滲透進入結(jié)腸上皮細胞發(fā)揮抗炎癥作用。

腸道微生物發(fā)酵膳食纖維和碳水化合物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，具有癌癥預(yù)防效果?；ㄉ崭淖兡c道微生物的組成，使其有益菌群如雙歧桿菌等占優(yōu)勢，因此花色苷干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展可能是通過改變腸道微生物組成，有益菌群的代謝增強，使有利代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）的產(chǎn)出增加[46]。研究表明，丙酸鹽和丁酸鹽可以通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細胞的分化而達到抑制腸道炎癥發(fā)生的效果，調(diào)節(jié)T細胞可以表達轉(zhuǎn)錄因子FOXP3（forkhead box P3），該因子在控制腸道炎癥發(fā)生中具有重要作用[47]。也有研究認為丁酸可以增加組蛋白H3在FOXP3基因座的啟動子和增強子區(qū)域的乙?；@導(dǎo)致FOXP3表達的增加，從而起到抗炎癥的效果[48]。短鏈脂肪酸對于寄主細胞不僅具有抗炎癥的效果，而且還有助于維持腸道微生物的穩(wěn)態(tài)。也曾有個有趣的假設(shè)，高濃度的丁酸鹽抗炎效果通過限制腸道微生物的免疫反應(yīng)，而低濃度的丁酸鹽可以引發(fā)促炎癥反應(yīng)，這會導(dǎo)致腸道微生物通過抑制潛在病原菌和修復(fù)丁酸鹽產(chǎn)出菌種而改變[49]。

3 結(jié) 語

綜上所述，花色苷的生物利用度極低，小部分在胃部和小腸中以原型或者共軛物的形式被吸收，大量的花色苷進入結(jié)腸，被結(jié)腸中的腸道菌群代謝為3-O-甲基沒食子酸、沒食子酸等代謝物，進入血液循環(huán)，推測花色苷的營養(yǎng)吸收主要是在結(jié)腸。同時，大量的體外和體內(nèi)實驗研究均表明，花色苷能直接或間接干預(yù)結(jié)腸癌的發(fā)展。目前已報道的文獻中花色苷直接干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的機制主要是通過花色苷本身抗氧化效應(yīng)、阻斷腫瘤細胞增殖周期、抑制結(jié)腸癌細胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡和抗炎癥機制，由于在結(jié)腸中花色苷原型的形式吸收量少，主要被微生物代謝為各種酚酸。因此有理由推測花色苷對結(jié)腸癌的干預(yù)作用主要基于花色苷與結(jié)腸菌群的相互作用，花色苷能夠影響腸道菌群的組成，促進有益菌群增殖，增強有益菌群的代謝能力，從而增加有利菌群代謝物如短鏈脂肪酸的產(chǎn)出，抑制腸道炎癥的發(fā)生，達到干預(yù)結(jié)腸癌發(fā)展的效果。因此花色苷能夠在抗結(jié)腸癌發(fā)展中發(fā)揮“化學(xué)預(yù)防”的作用。

除花色苷本身可以作為“化學(xué)預(yù)防”藥物外，花色苷的微生物代謝物調(diào)節(jié)這種分子機制有可能成為一種全新的結(jié)腸癌癥干預(yù)策略，或者找到能產(chǎn)生有益代謝物的某一類菌群將其與花色苷結(jié)合或單獨制成功能藥物制劑，也是一種對結(jié)腸癌的干預(yù)方法。本文綜合體內(nèi)體外實驗研究闡述了花色苷與腸道菌群相互作用干預(yù)結(jié)腸癌的效果，然而仍然需要進一步的研究，更加深刻地理解花色苷的菌群代謝產(chǎn)物以及菌群組成在結(jié)腸癌干預(yù)效果上的潛在作用機制。使花色苷能夠更有效地應(yīng)用到預(yù)防和輔助治療結(jié)腸癌中，為人類健康做出更大的貢獻。

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Nutrient Uptake of Anthocyanins and Their Impacts on Colon Cancer

LIU Qi, OU Yawen, ZHOU Qian, ZHANG Yan*, HU Xiaosong
(Beijing Advanced Innovation Center for Food Nutrition and Human Health, National Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, College of Food Science and Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China)

Anthocyanins are widely distributed in plants, which belong to the class of flavonoids. In recent years, anthocyanins have been proven for their biological activities such as antioxidant activity, inhibiting cell proliferation, accelerating cell apoptosis, and anti-inflammatory effect. Many animal experiments and epidemiological studies have demonstrated their role in preventing the development of colon cancer. This paper reviews the nutrient uptake of anthocyanins and their mechanism of action as an anti-colon cancer agent with the aim of providing theoretical references for the research and development of anthocyanins.

anthocyanin; nutrient uptake; colon cancer; mechanism

10.7506/spkx1002-6630-201717048

TS255.1

A

1002-6630（2017）17-0301-05引文格式：

2016-07-30

北京市食品營養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心開 放基金項目；

“十二五”國家科技支撐計劃項目（2012BAD31B05）；國家自然科學(xué)基金面上項目（31271910）

劉琪（1992—），女，碩士，研究方向為農(nóng)產(chǎn)品加工及貯藏工程。E-mail：liuqi2015520@163.com

*通信作者：張燕（1977—），女，副教授，博士，研究方向為果蔬營養(yǎng)和非熱加工。E-mail：zhangyan-348@hotmail.com