趙媛媛，王 耘

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102)

基于組合藥物網(wǎng)絡(luò)的疾病關(guān)聯(lián)性分析

趙媛媛，王 耘*

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102)

組合藥物在復(fù)雜疾病的治療中形成了多靶點(diǎn)，多環(huán)節(jié)上的密切聯(lián)系，對(duì)疾病的治療效果也可達(dá)到單種藥物治療意想不到的效果。組合藥物中各單藥功能各異但聯(lián)用后治療效果更佳，說(shuō)明所對(duì)應(yīng)疾病之間可能存在某種關(guān)系。通過(guò)研究疾病間關(guān)聯(lián)關(guān)系，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)治療某種疾病的新靶標(biāo)，從而在新藥的研發(fā)中取得新的進(jìn)展。本文以DCDB(組合藥物數(shù)據(jù)庫(kù))中的藥物組合為數(shù)據(jù)源構(gòu)建組合藥物網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)聚類算法得到了33個(gè)獨(dú)立且內(nèi)部聯(lián)系緊密的藥物模塊。其中7組藥物模塊所包含的組合藥物用于治療兩種或兩種以上疾病，說(shuō)明這些疾病之間存在一定的關(guān)聯(lián)關(guān)系。對(duì)這些關(guān)系進(jìn)行論證，結(jié)果表明,組合藥物網(wǎng)絡(luò)是發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的一種有效手段。

組合藥物；聚類分析；藥物模塊；疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系

人體是復(fù)雜系統(tǒng)，不同疾病是機(jī)體所表現(xiàn)出的不同病理狀態(tài)，不同疾病之間可能存在多種關(guān)聯(lián)關(guān)系。分析疾病間關(guān)聯(lián)關(guān)系，有助于針對(duì)患者不同疾病開(kāi)展綜合治療，對(duì)藥物發(fā)展也具有一定幫助。目前對(duì)疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的研究多圍繞全基因組計(jì)劃，開(kāi)展針對(duì)某種疾病的關(guān)聯(lián) SNP 定位及篩選，但存在較大偏倚[1]。在治療多基因調(diào)控的某些復(fù)雜疾病和需要長(zhǎng)期用藥的慢性疾病時(shí)，臨床上越來(lái)越傾向于使用組合藥物[2]。組合藥物中的成分功能各異但治療效果更佳，說(shuō)明所對(duì)應(yīng)疾病之間可能存在某種關(guān)系。本文以組合藥物數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)構(gòu)建組合藥物網(wǎng)絡(luò)后進(jìn)行聚類分析，從藥物間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)疾病間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，為研究疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系提供了一種新思路。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

以聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)庫(kù)DCDB(http://www.cls.zju.edu.cn/dcdb)1 363個(gè)藥物組合為基礎(chǔ)，將每個(gè)藥物組合拆分為兩種藥物為一組的形式，整理出1 869個(gè)藥物組合關(guān)系。以兩列藥作為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，藥物之間的相互作用關(guān)系作為邊，導(dǎo)入cytoscape3.2.1中[3]，選擇模塊中l(wèi)ayout中的Organic構(gòu)建組合藥物網(wǎng)絡(luò)。利用MCODE算法進(jìn)行聚類分析，條件設(shè)為k-core=2,score≥3(score值代表聚集程度)。聚類后得到33個(gè)的藥物聚集模塊，以下簡(jiǎn)稱藥物模塊。

1.2 組合藥物整理方法

將數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物組合拆分為兩兩一組的形式，如一個(gè)藥物組合Caffeine，Aspirin，Orphenadrine可分為Caffeine，Aspirin；Caffeine，Orphenadrine；Aspirin，Orphenadrine三組，從而將復(fù)合藥物的關(guān)系全部包含，去重后共整理出1 869個(gè)藥物組合關(guān)系。

1.3 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

通過(guò)藥物組合的整理，明確了所有的藥物組合關(guān)系，以兩列藥作為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，藥物之間的相互作用關(guān)系作為邊，導(dǎo)入cytoscape3.2.1中[3]，選擇模塊中l(wèi)ayout中的Organic進(jìn)行組合藥物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。

1.4 網(wǎng)絡(luò)分析方法

MCODE算法用于在大規(guī)模的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中檢測(cè)稠密連通區(qū)域[4-5]，在本文中首次用于檢測(cè)組合藥物網(wǎng)絡(luò)中聯(lián)系緊密的藥物模塊。條件設(shè)為k-core=2，得到34個(gè)具有緊密聯(lián)系的藥物組合相互作用關(guān)系的藥物聚集模塊，簡(jiǎn)稱藥物模塊。

2 結(jié)果

經(jīng)過(guò)MCODE聚類,得到33個(gè)藥物模塊，其中有7組藥物模塊治療兩種或兩種以上疾病。7個(gè)藥物模塊中所包含的組合藥物治療的疾病是多樣的，說(shuō)明這些疾病之間存在一定的關(guān)聯(lián)聯(lián)系。下文對(duì)從7個(gè)模塊中發(fā)現(xiàn)的疾病間關(guān)系進(jìn)行了詳細(xì)分析。

2.1 艾滋病，結(jié)核，新型隱球菌腦膜炎及丙肝相關(guān)性

圖1所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及乙氨丁醇(Ethambutol)、恩曲他濱(Emtricitabine)、地達(dá)諾新(Didanosine)、阿巴卡韋(Abacavir)、替諾福韋(Tenofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、齊多夫定(Zidovudine)、雷特格韋(Raltegravir)、拉米夫定(Lamivudine)、阿扎那韋(Atazanavir)、異煙酰胺(Pyrazinamide)、奈韋拉平(Nevirapine)、異煙肼(Isoniazid)。其中Atazanavir屬于HIV-1蛋白酶抑制劑；Ethambutol、Pyrazinamide、Isoniazid屬于抗結(jié)核藥；Emtricitabine、Didanosine、Abacavir等其余藥物屬于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。Nevirapine、 Lamivudine用于治療新型隱球菌腦膜炎和艾滋病 ，Isoniazid、Pyrazinamide、Didanosine治療肺結(jié)核，Zidovudine、Abacavir、Efavirenz、Emtricitabine等藥物是艾滋病用藥，Abacavir也可用于治療丙肝。在復(fù)方藥中曾出現(xiàn)過(guò)抗艾滋病藥物與抗結(jié)核病藥物的聯(lián)合應(yīng)用，說(shuō)明艾滋病與結(jié)核病之間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。如編號(hào)為DC000414的組合藥物用于治療艾滋病合并肺結(jié)核。目前研究發(fā)現(xiàn)艾滋病的病死率取決于診治時(shí)機(jī)、機(jī)會(huì)性感染的種類及嚴(yán)重程度[6]，常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染類有隱球菌、結(jié)核、敗血癥、肝炎、弓形蟲(chóng)等[7]。艾滋病合并結(jié)核雙重感染并存時(shí)，肺結(jié)核是臨床上最先發(fā)生的機(jī)會(huì)性感染，是患者最初就診的疾病之一。而且艾滋病合并結(jié)核菌雙重感染者與單純結(jié)核感染者相比危險(xiǎn)性顯著增加[8-9]。同時(shí)，也存在著抗艾滋病藥物和抗丙肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可以看出艾滋病與丙肝存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。已有報(bào)道表明，由于丙肝與艾滋病的傳播途徑相似，所以艾滋病合并丙肝發(fā)生的幾率很大[10]。而且據(jù)報(bào)道HIV/HCV共感染患者相比于HCV感染者肝纖維化進(jìn)展率(FPR)會(huì)更快[11]。丙肝病毒感染不會(huì)對(duì)艾滋病的抗病毒療效產(chǎn)生影響，但會(huì)加重奈韋拉平這種藥物對(duì)肝的毒副作用[12]。

圖1 艾滋病及其相關(guān)疾病組合藥物網(wǎng)絡(luò)Fig.1 Drug combination network of AIDS and its related diseases

2.2 精神病與糖尿病相關(guān)性

圖2所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及匹格列酮(Pioglitazone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、齊拉西酮(Ziprasidone)、利培酮(Risperidoene)、羅格列酮(Rosiglitazone)、二甲雙胍(Metformin )、達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、格列美脲(Glimepiride)。其中Aripiprazole、Olanzapine、Ziprasidone、Quetiapine、Risperidoene屬于多巴胺D2受體阻斷劑，其余藥物均屬于降糖藥。在該模塊中抗精神病藥物與降糖藥同時(shí)出現(xiàn)，說(shuō)明精神病與糖尿病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。有文獻(xiàn)表明，精神病與糖尿病共同作用于大腦的同一部位，引起下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，其中一種疾病的發(fā)生會(huì)增加另一種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)D1受體作為候選致病基因，又可能是精神分裂癥的易患位點(diǎn)基因。此外，抗精神病藥物也可從以下方面影響精神病患者的糖代謝，誘導(dǎo)糖尿病[14]：(1)影響體重，造成肥胖，引起胰島素抵抗[15]；(2)作為5-HT拮抗劑可能會(huì)降低胰β細(xì)胞的反應(yīng)，造成高血糖[16]；(3)引起瘦素抵抗,；(4)引起H1受體拮抗。因此在精神病患者中經(jīng)常檢測(cè)血糖，注意用藥安全，這對(duì)減少糖尿病并發(fā)癥尤其是心腦血管疾病有著重要意義[16]。目前找到既防治精神病又維持血糖平衡的藥物還有待研究。

圖2 精神病與糖尿病組合藥物網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Drug combination network of mental disorders and diabetes

2.3 幽門螺桿菌感染，十二指腸潰瘍病，冠心病及關(guān)節(jié)炎相關(guān)性

圖3所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及四環(huán)素(Tetracycline)、左旋異丙腎上腺素(Levonordefrin)、頭孢他啶(Ceftazidime)、普魯卡因(Procaine)、甲硝唑(Metronidazole)、水楊酸亞鉍(Bismuth Subsalicylate)、阿維巴坦(Avibactam)、鹽酸丙氧卡因(Propoxycaine hydrochloride)、奧美拉唑(Omeprazole)。其中Avibactam、Ceftazidime、Tetracycline、Metronidazole屬于抗感染藥物，Propoxycaine hydrochloride、Procaine屬于麻醉劑，Levonordefrin屬于血管收縮劑，Bismuth Subsalicylate屬于止瀉藥，Omeprazole屬于質(zhì)子泵抑制劑。在組合藥物中有抗感染藥物與止瀉藥聯(lián)用，說(shuō)明HP與消化道疾病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。研究表明，HP是胃、十二指腸潰瘍等疾病的主要致病原因， 且與胃癌、胃淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)，還可以導(dǎo)致特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血及慢性蕁麻疹等消化道外表現(xiàn)[17-18]。模塊中抗感染藥與質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)存在，而質(zhì)子泵抑制劑常作為治療冠心病與關(guān)節(jié)炎的組合藥物的成分，說(shuō)明HP與冠心病和關(guān)節(jié)炎也存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。目前發(fā)現(xiàn)，HP感染者體內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)活動(dòng)性較大[19-20]，但其在RA中具體作用尚不清楚。也有報(bào)道幽門螺旋桿菌根除后患反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的病例[21]。 同時(shí)諸多研究顯示，HP感染很可能是除傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因子以外導(dǎo)致冠心病發(fā)生的重要始動(dòng)因素之一[22]。慢性炎性反應(yīng)激活巨噬細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，引起急性炎性產(chǎn)物的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能障礙，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的病理演變過(guò)程，誘發(fā)CHD的發(fā)生是其可能機(jī)制之一[23]。

2.4 風(fēng)濕性疾病，腫瘤，糖尿病，艾滋病及克羅恩病相關(guān)性

圖4所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及雷帕霉素(Rapamycin)、依托泊苷(Etoposide)、潑尼松(Prednisone)、沙格司亭(Sargramostim)、維甲酸(Tretinoin)、巰嘌呤(Mercaptopurine)、利福平(Rifampin)、環(huán)孢菌素(Cyclosporine)、吉姆單抗(Gemtuzumab ozogamicin)、氨甲喋呤(Methotrexate)、他克莫司(Tacrolimus)、沙奎那韋(Saquinavir)、洛匹那韋(Lopinavir)、白消安(Busulfan)、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)、砒霜(Arsenic trioxide)、利妥昔單抗(Rituximab)。其中Prednisone屬于糖皮質(zhì)激素，Rapamycin、Tacrolimus、Cyclosporine、Mercaptopurine屬于免疫抑制劑，Saquinavir、Lopinavir屬于HIV-1蛋白酶抑制劑，Rifampin屬于抗感染藥物，其余的藥物均是抗腫瘤藥物。Methotrexate、Prednisone用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎等風(fēng)濕性疾病，Sargramostim、Gemtuzumab ozogamicin、Busulfan、Etoposide、Arsenic trioxide用于治療白血病、淋巴瘤等腫瘤疾病，Rapamycin、Mycophenolate mofeti、Tacrolimus是糖尿病用藥，Mercaptopurine、Rifampin是克羅恩病用藥，Saquinavir、Lopinavi用于治療艾滋病。該模塊中治療這五類疾病的藥物同時(shí)出現(xiàn)，說(shuō)明這五種疾病之間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。(1)風(fēng)濕性疾病與腫瘤疾病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)所知，風(fēng)濕性疾病因某種原因其天然耐受性被打破，發(fā)生自身免疫應(yīng)答，而腫瘤多發(fā)生于免疫功能紊亂的情況。此外，治療風(fēng)濕性疾病所用的免疫抑制劑等藥物與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[24]，因?yàn)槊庖咭种苿?huì)引起細(xì)胞突變，干擾免疫監(jiān)視或使B細(xì)胞增殖紊亂，從而加重免疫缺陷，使腫瘤易于發(fā)生。(2)風(fēng)濕性疾病與糖尿病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。風(fēng)濕性疾病患者體內(nèi) IL-1β、IL-6、TNF-α 等各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生增多[25]，在這些細(xì)胞因子的協(xié)同作用下，可造成胰島 β 細(xì)胞數(shù)量減少或功能缺陷，導(dǎo)致胰島素分泌減少、胰島素抵抗和胰島素敏感性下降，最終可發(fā)展為糖尿病。治療風(fēng)濕性疾病的常用藥物糖皮質(zhì)激素也是誘發(fā)糖尿病的重要因素,。因此在風(fēng)濕性疾病的治療中應(yīng)合理應(yīng)用降糖藥物，減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生[26]。目前發(fā)現(xiàn)一種常用的抗風(fēng)濕藥Hydroxychloroquine具有降血糖的作用，可降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[27]。此外類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與糖尿病都能增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。(3)白血病與糖尿病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。當(dāng)白血病病人胰島遭受白血病細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)會(huì)使胰島β細(xì)胞功能受損而表現(xiàn)出新陳代謝的異常；當(dāng)肝臟受白血病細(xì)胞浸潤(rùn)而引起受體減少時(shí)，即可出現(xiàn)糖的利用度減低，糖異生減弱而出現(xiàn)高血糖[29]。臨床發(fā)現(xiàn)急性白血病合并糖尿病的發(fā)生常見(jiàn)于使用糖皮質(zhì)激素和左旋門冬酰氨酶治療的急性淋巴細(xì)胞白血病兒童。約 1%單用糖皮質(zhì)激素或左旋門冬酰氨酶治療的患者會(huì)發(fā)生高血糖[30-33]。常用于治療白血病的干擾素[33]可增加 MHC-I 類和 MHC-II 類抗原在胰島β細(xì)胞上的表達(dá)，使其被自身淋巴細(xì)胞破壞，從而引起高血糖。因此，在急性白血病的治療過(guò)程中，應(yīng)密切觀察血糖變化，及時(shí)預(yù)防和治療糖尿病，以改善急性白血病的預(yù)后。(4)艾滋病與糖尿病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。 目前臨床上已有ADIS合并糖尿病的病例出現(xiàn)，主要特點(diǎn)是加重了患者的機(jī)體免疫功能的抑制和損害，感染癥狀更重，感染更易出現(xiàn)[34]，且患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。關(guān)于其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。(5)克羅恩病與腫瘤疾病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)在克羅恩病和原發(fā)性腸道淋巴瘤中TGF-pl、CTGF、VEGF的表達(dá)具有一定的正相關(guān)性[35]。

這幾種疾病都屬于自身免疫性疾病，疾病之間存在著各種關(guān)聯(lián)關(guān)系，而且治療某一種疾病的藥物可能會(huì)誘導(dǎo)另一種疾病的發(fā)生。深入研究這些疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系對(duì)開(kāi)發(fā)相應(yīng)疾病的新藥時(shí)有一定的參考價(jià)值。

圖4 自身免疫性疾病組合藥物網(wǎng)絡(luò)Fig.4 Drug combination network of autoimmune diseases

2.5 丙肝，抑郁癥及癌癥相關(guān)性

圖5所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及聚乙二醇干擾素α-2b注射劑(Peginterferon alfa-2b)、多奈哌齊(Donepezil)、干擾素α-2b (Interferon alfa-2b)、萬(wàn)拉法新(Venlafaxine)、金剛烷胺(Amantadine)、利巴韋林(Ribavirin)、伊馬替尼(Imatinib)、度洛西汀(Duloxetine)、阿法依伯汀(Epoetin-alpha)、波西普韋(Boceprevir)、依他普侖(Escitalopram)。其中Venlafaxine、Duloxetine、Escitalopram屬于抗抑郁藥，Imatinib屬于抗癌藥，Epoetin-alpha屬于抗貧血藥物，Donepezi屬于乙酰膽堿酶抑制劑，其余藥物屬于抗病毒藥。Peginterferon alfa-2b、Boceprevir、Epoetin-alpha、Ribavirin、Amantadine用于治療丙肝，Venlafaxine、Duloxetine、Escitalopram用于治療抑郁癥，Imatinib、Interferon alfa-2b是癌癥用藥。在組合藥物中有抗癌藥與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，說(shuō)明癌癥與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。抑郁狀態(tài)是癌癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為29%～50%并且24%的癌癥患者存在嚴(yán)重的抑郁，18%患者具有中等程度的抑郁，14%患者表現(xiàn)輕度抑郁癥狀[36]。同時(shí)也有抗病毒藥物與抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用，說(shuō)明癌癥與病毒感染類疾病存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。每年約 190 萬(wàn)例新發(fā)癌癥病例與丙型肝炎病毒(HCV)、幽門螺桿菌(HP)、乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)[37]。原因可能是癌癥患者在經(jīng)過(guò)放療、化療后機(jī)體的體液或細(xì)胞免疫功能低下，造成各種肝炎病毒的感染機(jī)會(huì)增加[38]。此外，組合藥物還有抗丙肝病毒藥物與抗抑郁藥物的聯(lián)用，說(shuō)明丙肝與抑郁癥也存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。目前發(fā)現(xiàn)慢性丙肝患者中存在抑郁相關(guān)的精神癥狀比例遠(yuǎn)高于慢乙肝患者和普通健康人群[39]。丙型肝炎病毒直接或間接誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化，可能導(dǎo)致精神癥狀，藥物IFN-α 治療也可能出現(xiàn)神經(jīng)精神方面副作用，清除病毒患者可減輕大腦感染，改善語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力及記憶力[40]。

圖5 丙肝、抑郁癥及癌癥組合藥物網(wǎng)絡(luò)Fig.5 Drug combination network of hepatitis C, depression and cancer

2.6 哮喘，過(guò)敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，細(xì)菌感染，關(guān)節(jié)炎相關(guān)性

圖6所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及撲爾敏(Chlorpheniramine)、布洛芬(Ibuprofen)、 奧馬佐單抗(Omalizumab)、沙美特羅(Salmeterol )、雙氯芬酸(Diclofenac)、福莫特(Formoterol)、去氧腎上腺素(Phenylephrine)、氫可酮(Hydrocodone)。Ibuprofen、Diclofenac屬于非甾體類抗炎劑，Salmeterol、Phenylephrine、Formoterol屬于腎上腺素能受體激動(dòng)劑，Chlorpheniramine屬于抗組胺劑，Hydrocodone屬于阿片受體激動(dòng)劑，Omalizumab屬于抗哮喘藥。Phenylephrine、Chlorpheniramine、Ibuprofen、Diclofenac、Hydrocodone用于治療過(guò)敏性鼻炎，Diclofenac也用于治療細(xì)菌感染和關(guān)節(jié)炎，Salmeterol、Formoterol用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘，Omalizumab是哮喘用藥。治療這五種疾病的藥物出現(xiàn)在同一個(gè)模塊中，說(shuō)明彼此之間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。(1)過(guò)敏性鼻炎與哮喘存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。過(guò)敏性鼻炎是引發(fā)哮喘的危險(xiǎn)因素，而哮喘是過(guò)敏性鼻炎的進(jìn)一步發(fā)展，過(guò)敏性鼻炎到哮喘是一個(gè)疾病漸進(jìn)的過(guò)程[41]。臨床上已經(jīng)證實(shí)脫敏治療具有降低氣道高反應(yīng)性、拮抗變應(yīng)性炎癥的作用，可以同時(shí)防治過(guò)敏性鼻炎和哮喘[42]。而經(jīng)鼻吸入糖皮質(zhì)激素是治療過(guò)敏性鼻炎和預(yù)防哮喘的最有效藥物和最佳給藥方式[43]。(2)哮喘與COPD也存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。2014年GINA 和 GOLD提出了哮喘-慢阻肺重疊綜合征 (ACOS)[44-45]這一名詞。在已報(bào)道的哮喘和慢阻肺的臨床研究中，ACOS 的患病率為 15%～55%[46-47]。對(duì)于病情嚴(yán)重者，建議使用 3 種藥物聯(lián)合治療，即 ICS+吸入長(zhǎng)效β腎上腺素受體激動(dòng)劑+吸入長(zhǎng)效抗膽堿能藥物[48]。(3)細(xì)菌感染與哮喘存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。有文獻(xiàn)表明流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌[38]和幽門螺桿菌感染[49-50]與哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌[51]等其他細(xì)菌[52]可抑制后續(xù)哮喘氣道炎癥，哮喘患者發(fā)生細(xì)菌感染后喘息癥狀反而有所減輕。所以細(xì)菌感染是促進(jìn)哮喘的發(fā)生還是對(duì)哮喘發(fā)生有預(yù)防作用，目前尚存在爭(zhēng)議[53]。(4)哮喘與關(guān)節(jié)炎存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。支氣管哮喘和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎均是復(fù)雜的遺傳性疾病。目前發(fā)現(xiàn)兩者共同的遺傳背景主要是基于Th1和Th2的細(xì)胞因子基因多態(tài)性[54]。(5)細(xì)菌感染與COPD存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。下呼吸道的細(xì)菌感染尤其是慢性定植在 COPD 的形成中有至關(guān)重要的作用。有研究已經(jīng)觀察到 COPD 患者對(duì)卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌以及肺炎鏈球菌等的血清 IgG 抗體反應(yīng)[55-56]。還有研究顯示 COPD 穩(wěn)定期的細(xì)菌病原體與宿主的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)有關(guān)[57-58]。該模塊說(shuō)明呼吸道疾病與關(guān)節(jié)炎及細(xì)菌感染之間存在一定的關(guān)聯(lián)關(guān)系，在治療呼吸道疾病時(shí)需考慮這些疾病的相關(guān)性。

圖6 呼吸道相關(guān)疾病組合藥物網(wǎng)絡(luò)Fig. 6 Drug combination network of respiratory disease and its related diseases

2.7 高血脂(HTG)，糖尿病，高膽固醇血癥，高血壓及心血管疾病相關(guān)性

圖7所示的組合藥物網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中涉及依澤替米貝(Ezetimibe)、非諾貝特(Fenofibrate)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、Lovaza，均是降脂藥。但所構(gòu)成的組合藥物可以治療HTG，高膽固醇血癥，高血壓，心血管疾病和糖尿病，說(shuō)明這些疾病之間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病，高膽固醇血癥，高血壓，高甘油三酯血癥[59](HTG)等是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因子。近年研究表明甘油三酯代謝途徑的限速酶 LPL 基因突變?cè)诠谛牟〉陌l(fā)生發(fā)展中起重要作用[60-61]。組合藥物多為HMG-CoA還原酶抑制劑Atorvastatin聯(lián)合其他降壓藥，降糖藥或降膽固醇藥物。如編號(hào)為DC003215的藥物組合，Ezetimibe; Fenofibrate; Atorvastatin。

圖7 心血管相關(guān)疾病組合藥物網(wǎng)絡(luò)Fig.7 Drug combination network of cardiovascular diseases and its related diseases

3 結(jié)論

組合藥物網(wǎng)絡(luò)是發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的一種有效手段。本文通過(guò)分析網(wǎng)絡(luò)聚類后得到的各模塊所包含組合藥物的功能，發(fā)現(xiàn)不同疾病之間的聯(lián)系，如艾滋病與機(jī)會(huì)性感染常同時(shí)發(fā)生；作用于同一部位的疾病可能會(huì)同時(shí)發(fā)生，如精神病與糖尿病；治療某種疾病的藥物可能會(huì)引起另一種疾病的發(fā)生，如治療風(fēng)濕病的藥物可能引起腫瘤或糖尿病等；具有共同遺傳背景的疾病存在某種聯(lián)系，如支氣管哮喘和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。人體是一個(gè)復(fù)雜生命系統(tǒng)，這些疾病的作用通路及靶標(biāo)之間可能存在進(jìn)一步聯(lián)系，通過(guò)研究與其有聯(lián)系的其他疾病可能會(huì)發(fā)現(xiàn)該疾病的新靶標(biāo)，從而在新藥的研發(fā)中取得新的進(jìn)展。

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Diseases association analysis based on drug combination network

ZHAO Yuanyuan ，WANG Yun*

(ChinesePharmacyCollege,BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China)

Drug combination forms the close link with multi targets and multi rings in the treatment of complex diseases, the treatment effect is better than that of the single medicine. Each single drug in drug combination with different functions is more effective after combined, suggesting there may be some kind of relationships between the corresponding diseases. By studying the association of diseases, it’s possible to find a new target for the treatment of certain diseases, so as to make new progress in the development of new drugs. This paper is based on the network of drug combination constructed with data source from DCDB (combination drug database) and gets 33 drug modules through the network clustering algorithm. There are 7 groups of drug modules among them are used to treat two or more diseases, suggesting a certain correlation between these diseases. Demonstrate these relationships,the result shows that the construction of drug combination network is an effective method to find association relationships between diseases.

Drug combination；Cluster analysis；Drug modules；Association of diseases

2016-04-03；

2016-10-11.

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81373985)。

趙媛媛，女，本科生，研究方向：藥學(xué)； E-mail:2010243830@qq.com.

*通信作者：王耘，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥信息融合； E-mail: wangyun@bucm.edu.cn .

10.3969/j.issn.1672-5565.2017.01.201604001

Q31

A

1672-5565(2017)01-046-09