郭明浩

(南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽，473000)

·論 著·

腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)熱灌注化療治療胃癌的療效研究①

郭明浩

(南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽，473000)

目的：探討腹腔鏡下胃癌D2淋巴結(jié)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后腹腔內(nèi)熱灌注化療治療胃癌的臨床療效。方法：選取2010年1月至2013年9月收治的120例胃癌患者作為研究對(duì)象，采用前瞻性研究方法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，觀察組行腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后腹腔內(nèi)熱灌注化療、術(shù)后化療；對(duì)照組行腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，觀察兩組術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率、生存率。結(jié)果：觀察組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為26.67%，對(duì)照組為25%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1年、2年，兩組復(fù)發(fā)率、生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪3年，觀察組復(fù)發(fā)率為30%，生存率為81.67%；對(duì)照組復(fù)發(fā)率為50%，生存率為58.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后腹腔內(nèi)熱灌注化療安全、有效，不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且可提高生存率，降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣應(yīng)用。

胃腫瘤；胃癌D2根治術(shù)；腹腔鏡檢查；腹腔內(nèi)熱灌注化療；治療結(jié)果

目前胃癌的治療以手術(shù)切除結(jié)合放化療的綜合治療為主。其中手術(shù)治療是主要方式，新版的胃癌治療指南與共識(shí)將胃癌D2根治術(shù)作為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式(適應(yīng)證：Ⅰb期、Ⅱ期、Ⅲ期)[1]。腹腔鏡下胃癌根治性切除術(shù)具有術(shù)野清晰、解剖操作精準(zhǔn)、出血少、腹腔組織損傷小、術(shù)后患者疼痛輕、康復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，被廣大患者及臨床醫(yī)師接受[2-3]。研究表明，大多數(shù)胃癌患者死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道，胃癌根治術(shù)后5年生存率僅為39%～45%，而術(shù)后切除部位復(fù)發(fā)率為60%～90%，腹膜轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%，肝轉(zhuǎn)移率30%[4]。如何防止腫瘤腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，改善胃癌患者的預(yù)后，成為臨床研究的熱點(diǎn)。術(shù)后腹腔內(nèi)熱灌注化療(intraperitoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC)作為進(jìn)展期胃癌治療的有機(jī)組成部分受到越來越廣泛的重視，我院也取得了令人欣喜的效果。本研究采用腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后IPHC及輔助化療治療Ⅱ～Ⅲ期胃癌取得了滿意療效。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2013年9月我院收治的120例胃癌病例，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前均經(jīng)胃鏡病理檢查確診；(2)未進(jìn)行任何治療(包括手術(shù)、化療、放療、生物免疫治療等)；(3)術(shù)前腫瘤分期Ⅱ～Ⅲ期；(4)術(shù)前檢查心肺肝腎功能良好，無IPHC及全身化療禁忌證；(5)均行腹腔鏡胃癌根治D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，淋巴結(jié)數(shù)量在15枚以上；(6)術(shù)后能按時(shí)復(fù)診；(7)38～75歲，平均(59.5±4.3)歲。根據(jù)治療方案分為觀察組與對(duì)照組，觀察組(n=60)行腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后IPHC治療3次+術(shù)后輔助全身化療；對(duì)照組(n=60)行腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助全身化療。兩組患者臨床資料見表1。隨訪截至2016年9月。本研究經(jīng)我院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽訂相關(guān)治療知情同意書。

組別性別(n)男女年齡(歲)手術(shù)方式(n)近端胃切除術(shù)遠(yuǎn)端胃切除術(shù)全胃切除術(shù)病理分型(n)高分化中分化低分化印戒細(xì)胞癌粘液腺癌TNM分期(n)Ⅱ期Ⅲ期觀察組352561.5±6.2301416123010353228對(duì)照組322859.7±5.5321315152515233525t/χ2值2.5360.4000.1360.4000.950P值0.2810.8190.9340.8190.622

1.2 手術(shù)方法 根據(jù)腫瘤位置、大小、受侵犯范圍選擇全胃切除、近端胃大部切除、遠(yuǎn)端胃大部切除，手術(shù)均嚴(yán)格按日本胃癌公約(2010版)行腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)淋巴結(jié)清掃標(biāo)準(zhǔn)操作，使用切割閉合器及吻合器分別行食管-空腸吻合、食管-胃吻合、胃-空腸吻合等消化道重建。觀察組術(shù)后于肝腎隱窩、脾窩、左下腹及右下腹部交叉放置IPHC專用導(dǎo)流管，對(duì)照組于小網(wǎng)膜孔及吻合口周圍放置腹腔引流管1～2根。觀察組術(shù)后采用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行治療，具體操作：按說明書連接循環(huán)器套管，先將3 000～4 000 ml灌注液(含順鉑60 mg/m2+5-氟尿嘧啶1 000 mg/m2)預(yù)熱至40℃后進(jìn)行治療，灌注液注入腹腔的容量、時(shí)間根據(jù)患者耐受力確定。通常設(shè)置腹腔灌注溫度43℃，灌注速度為350～500 ml/min，灌注60～90 min。連續(xù)灌注3次，一般于術(shù)后72 h內(nèi)完成，每天一次。化療藥物總量控制鉑類<200 mg，5-FU<5 g。兩組術(shù)后6個(gè)月內(nèi)均采用FOLFOX6方案進(jìn)行術(shù)后全身輔助化療：第1天靜脈滴注奧沙利鉑100 mg/m2，維持3 h；亞葉酸鈣200 mg/m2維持2 h；隨后5-氟尿嘧啶按照(2.4～3.6) g/m2持續(xù)48 h泵入，每3周重復(fù)1次，共計(jì)6次。全身靜脈化療結(jié)束后對(duì)兩組患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比分析兩組術(shù)后并發(fā)癥(吻合口瘺、腹腔感染、吻合口出血、胸腔積液、肺部感染、切口液化感染、淋巴瘺及術(shù)后胃癱)。術(shù)后定期隨訪，觀察術(shù)后1年、2年、3年腫瘤復(fù)發(fā)率及生存率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較 觀察組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為26.67%(16/60)；對(duì)照組為25%(15/60)，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效的比較 兩組患者定期隨訪，隨訪1年、2年，兩組復(fù)發(fā)率、生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪3年，觀察組復(fù)發(fā)率為30%(18/60)，對(duì)照組為50%(30/60)；觀察組生存率為81.67%(49/60)，對(duì)照組為58.33%(35/60)，兩組復(fù)發(fā)率、生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

組別腹腔感染胸腔積液肺部感染切口液化感染淋巴瘺胃癱總計(jì)觀察組25331216(26.67)對(duì)照組15422115(25)χ2值0.0435P值0.0984

表3 兩組患者復(fù)發(fā)率與生存率的比較[n(%)]

組別隨訪1年復(fù)發(fā)率生存率隨訪2年復(fù)發(fā)率生存率隨訪3年復(fù)發(fā)率生存率觀察組5(8.33)59(98.33)15(25)55(91.67)18(30)49(81.67)對(duì)照組8(13.33)57(95)20(33.33)48(80)30(50)35(58.33)χ2值0.77640.25861.00843.35815.0007.7778P值0.2540.09850.6375.2410.00240.001

3 討 論

我國(guó)是胃癌大國(guó)，目前胃癌的治療原則仍以手術(shù)根治性切除為主加放化療為輔的綜合治療方案。近年，腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)在臨床已被廣泛應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的治療，其可行性已被多次證實(shí)。但如何降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞或微小癌結(jié)節(jié)的脫落問題[5-6]，各大腫瘤診療中心進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，但效果均不是特別理想。

腹腔鏡下癌細(xì)胞或微小癌結(jié)節(jié)的脫落是造成腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素之一，已引起外科醫(yī)生們的高度關(guān)注[7-8]。腹腔鏡胃癌根治術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的機(jī)制目前公認(rèn)的有“種子-土壤學(xué)說”：(1)術(shù)前腫瘤一旦侵及漿膜層就有可能脫落于腹腔，腹腔鏡操作時(shí)，持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的腹腔高壓狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞的脫落、移位更可能沿胃腸壁、血管、淋巴管甚至腹壁切口彌散，使腫瘤細(xì)胞及微小癌結(jié)節(jié)脫落后的移位種植播散性增大。(2)腹腔鏡操作時(shí)，腹腔存在較長(zhǎng)時(shí)間的CO2充盈狀態(tài)，可改變腹腔pH值，加重腹腔組織缺氧，降低患者的免疫功能，促進(jìn)脫落腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移種植。(3)術(shù)中應(yīng)用超聲刀等設(shè)備，切割組織時(shí)超聲霧化效應(yīng)使腫瘤轉(zhuǎn)移種植的可能性更大。(4)切斷胃腸道行消化道重建時(shí)，胃腸腔內(nèi)的癌細(xì)胞隨胃腸液也可進(jìn)入腹腔內(nèi)。這些脫落于腹腔的游離癌細(xì)胞就成為復(fù)發(fā)的“種子”。因此術(shù)中及術(shù)后進(jìn)行IPHC有助于及時(shí)殺滅脫落癌細(xì)胞，控制微病灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

IPHC是根據(jù)腹腔特有的解剖學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)的選擇性區(qū)域化療，綜合了溫?zé)嵝?yīng)、化療藥物、腹腔灌洗三方面的作用以殺滅癌細(xì)胞。其治療原理包括以下幾點(diǎn)[9-11]：(1)溫?zé)嵝?yīng)對(duì)癌細(xì)胞的直接殺傷作用。癌細(xì)胞主要以無氧糖酵解為獲能方式，43℃溫度條件下細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，增加了癌細(xì)胞對(duì)熱的敏感性，同時(shí)癌細(xì)胞含水量明顯高于一般軟組織，蓄熱潛能大，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞更容易受到熱損傷。適當(dāng)?shù)母邷鼐瓦_(dá)到殺傷癌細(xì)胞又保護(hù)正常組織的目的。(2)熱療聯(lián)合化療可發(fā)揮出1+1>2的效果。實(shí)驗(yàn)證明，由于溫?zé)嵝?yīng)可促進(jìn)藥物與癌細(xì)胞的結(jié)合，并能改變癌細(xì)胞的通透性，利于化療藥物滲入癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，絲裂霉素、順鉑、5-FU等化療藥物在加溫條件下抗癌作用明顯增強(qiáng)。(3)擴(kuò)大化療藥物的作用范圍。腹腔灌注除了通過機(jī)械灌洗作用可清除腹腔內(nèi)的殘留癌細(xì)胞，從而減少種植的機(jī)會(huì)外，還可促使腹腔所有臟器、腹膜表面都能與化療藥物直接接觸，從而使化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷范圍最大化。(4)延長(zhǎng)化療藥物的作用時(shí)間。由于存在“腹膜-血漿屏障”作用，化療藥物腹腔內(nèi)給藥在腹膜表面所達(dá)到的濃度要遠(yuǎn)高于靜脈血管給藥。由于腹膜超強(qiáng)的吸收能力，即使腹腔灌注液體排出后仍有部分藥物留在體內(nèi)發(fā)揮作用。

但在實(shí)際臨床工作實(shí)踐中，部分醫(yī)師及患者家屬往往擔(dān)心IPHC的副作用，如在43℃和化療藥物充滿腹腔的環(huán)境下吻合口的安全問題，會(huì)不會(huì)引起腹腔感染、肺部感染及殘胃功能恢復(fù)延遲等問題。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后經(jīng)過3次腹腔熱灌注化療聯(lián)合6次輔助化療后，對(duì)比單純6次輔助化療，吻合口瘺、腹腔感染、吻合口出血、胸腔積液、肺部感染、切口液化感染、淋巴瘺及術(shù)后胃癱等并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯增加，反而經(jīng)過腹腔熱灌注化療3年后腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，生存率有所上升，表明腹腔熱灌注化療是安全、有效的，對(duì)吻合口生長(zhǎng)沒有影響，不會(huì)引起腹腔及肺部感染，術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)不會(huì)產(chǎn)生延遲，且可降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、提高生存率。這與文獻(xiàn)研究結(jié)果相似[12-14]。

綜上所述，腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后腹腔熱灌注化療治療胃癌安全、有效，不僅不增加并發(fā)癥發(fā)生率，還可降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、提高3年生存率，值得臨床推廣。

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(英文編輯：楊慶蕓)

Research on clinical effects of laparoscopic D2 radical gastrectomy and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for gastric cancer

GUOMing-hao.

DepartmentofGeneralSurgery,theFirstHospitalofNanyangMedicalCollege,Nanyang473000，China

Objective:To investigate the clinical effect of laparoscopic D2 radical gastrectomy and postoperative intraperitoneal hyperthermic chemotherapy (IPHC) for gastric cancer.Methods:A retrospective analysis was conducted on the data of 60 patients (control group) who underwent laparoscopic D2 radical gastrectomy for gastric cancer and 60 patients (observation group) who underwent laparoscopic D2 radical gastrectomy combined with IPHC from Jan.2010 to Sep.2013.The two groups were given chemotherapy after surgery.The indexes related to the complications,recurrence rate and survival rate were compared between the two groups.Results:The incidence of postoperative complications was 26.67% in the observation group,the control group was 25%,there was no statistically significant difference.After follow-up for one to two years,the recurrence rate and survival rate were not significantly different.After 3 years,in observation group the recurrence rate was 30%,the survival rate was 81.67%;in control group the recurrence rate was 50%,the survival rate was 58.33%,the differences were statistically significant.Conclusions:For gastric cancer,the laparoscopic D2 radical gastrectomy combined with IPHC is safe and effective,dose not increase postoperative complicatios, can increase survival rate and decrease recurrence rate.It is worthy to be popularized in clinical application.

Stomach neoplasms;D2 radical gastrectomy;Laparoscopy;Intraperitoneal hyperthermic chemotherapy;Treatment outcome

1009-6612(2017)01-0042-04

10.13499/j.cnki.fqjwkzz.2017.01.042

R735.2

A

2016-09-18)

①*作者簡(jiǎn)介：郭明浩(1981—)男，河南省南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院普通外科主治醫(yī)師，主要從事腹腔鏡下胃腸手術(shù)方面的研究。