李亞子徐書景，2

（1. 河北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，石家莊 050016；2. 河北師范大學(xué)旅游學(xué)院，石家莊 050016）

聚合物和卵磷脂納米膠束遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

李亞子1徐書景1，2

（1. 河北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，石家莊 050016；2. 河北師范大學(xué)旅游學(xué)院，石家莊 050016）

臨床應(yīng)用中，難溶性藥物不僅會(huì)嚴(yán)重影響治療效果，還可能會(huì)引起一系列的毒副作用，因此，難溶藥物的遞藥系統(tǒng)成為研究的熱點(diǎn)。納米膠束系統(tǒng)就是目前最有效的遞藥系統(tǒng)之一，該系統(tǒng)主要由親水性的外殼和疏水性的內(nèi)核組成。納米膠束作為一種納米尺寸的遞藥系統(tǒng)具有許多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如可有效避免血液循環(huán)中藥物的提早釋放，降低毒副作用、提高靶向性，進(jìn)一步增加生物對(duì)難溶藥物的利用度等優(yōu)勢(shì)，在難溶藥物的遞藥系統(tǒng)中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。綜述了聚合物膠束和卵磷脂膠束的類別、構(gòu)成、表征及其毒性和藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)方面的應(yīng)用研究。

納米膠束；遞藥系統(tǒng)；藥代動(dòng)力學(xué)

癌癥具有起病隱匿、早期診斷難，且侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)，因此預(yù)后較差，在世界范圍內(nèi)死亡率僅次于心血管疾?。?］。在中、低等收入的國(guó)家，因患癌癥死亡者約占全球的70%。目前由于化療藥物對(duì)人體所產(chǎn)生的毒副作用和自身免疫系統(tǒng)的抑制作用以及多藥耐藥（Multidrug resistance， MDR）的出現(xiàn)，常使作為綜合治療癌癥的主要手段之一的化學(xué)藥物治療（化療）法療效降低、甚至失敗。因此，為了保證藥物在到達(dá)病灶部位時(shí)才發(fā)揮療效，避免提前降解及對(duì)正常組織或細(xì)胞造成傷害，提高藥物的利用度和靶向性，逆轉(zhuǎn)MDR，利用納米給藥技術(shù)精準(zhǔn)治療癌癥已受到廣泛的證明和認(rèn)可［2］。目前，納米給藥系統(tǒng)主要包括納米粒［3-5］、脂質(zhì)體［6，7］、膠束［8-12］等。

納米粒是一種毫微粒類給藥系統(tǒng)，它以卵磷脂或三酰甘油等固態(tài)的天然或合成的類脂為載體，藥物被包裹在類脂核中，其給藥體系的粒徑10-1 000 nm左右。納米粒主要適合于親脂性藥物，當(dāng)然也可通過(guò)將親水性藥物酯化等方法制成脂溶性強(qiáng)的藥物后，再制備形成固體脂質(zhì)納米粒。脂質(zhì)納米粒既可用于靜脈注射，也可用于口服給藥和局部或眼部給藥等［13］。

脂質(zhì)體指的是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層囊泡，粒徑一般在20-1 000 nm之間。納米脂質(zhì)體是指粒徑在20-80 nm的一類單室脂質(zhì)體。納米脂質(zhì)體具有輔料相容性好、體外釋放可控性強(qiáng)、易于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，且由于粒徑小，含有藥物的脂質(zhì)體可有效降低對(duì)正常細(xì)胞的傷害［14］。但由于納米脂質(zhì)體穩(wěn)定性差、產(chǎn)量低、成本高、價(jià)格昂貴等問(wèn)題的存在，無(wú)法滿足各領(lǐng)域?qū){米脂質(zhì)體的大量需求，目前其制備技術(shù)主要存在于實(shí)驗(yàn)室階段。

納米膠束是一種新興技術(shù)，與其它載藥體系相比，其粒徑基本大小在10-100 nm的尺度內(nèi)，這對(duì)于將藥物遞送到實(shí)體瘤部位是非常重要的［15］。研究表明所制備的納米混合膠束透光率高、穩(wěn)定性好、粒徑小且分布集中，說(shuō)明卵磷脂制備的混合膠束作為難溶性藥物載體具有廣泛的應(yīng)用前景［16］。

納米粒、納米脂質(zhì)體及納米膠束均能夠克服腫瘤的多藥耐藥、控制藥物釋放速度及降低細(xì)胞毒性，但由于納米粒與納米脂質(zhì)體在存放過(guò)程中穩(wěn)定性差，存在粒徑增長(zhǎng)或藥物降解等現(xiàn)象，并且納米粒的載藥量一般只有1%-5%，這些因素的影響限制了納米粒和納米脂質(zhì)體的應(yīng)用。納米膠束具有一些獨(dú)特的性質(zhì)，如可增加難溶藥物在水中的溶解度、延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，并通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（Enhanced permeability and retention effect，EPR），在腫瘤病變部位富集，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向作用，增加了療效、降低了毒副作用［17］。本文主要介紹納米膠束中聚合物膠束和卵磷脂膠束的類別和構(gòu)成，納米膠束的表征，穩(wěn)定性、細(xì)胞毒性及體內(nèi)毒性檢測(cè)和納米膠束藥物的藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)方面的研究。

1 聚合物膠束和卵磷脂膠束的種類和組成

1.1 聚合物膠束的種類和組成

嵌段聚合物納米膠束是由具有親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成納米級(jí)大小的核-殼形膠束，常將其形成過(guò)程稱為“自組裝”［18］。由于其外殼有親水性基團(tuán)，因此不僅具有良好的生物相容性，還能在提高被載藥物溶解度的同時(shí)逃逸單核巨噬細(xì)胞吞噬，而其內(nèi)核所具有的疏水基團(tuán)，可使疏水性藥物增溶在疏水性核部分，這樣即解決了難溶藥物溶解度的問(wèn)題，又避免了因使用聚氧乙烯蓖麻油所帶來(lái)的過(guò)敏反應(yīng)，使用藥更加安全。根據(jù)聚合物膠束自組裝形成原理的不同，可將其分為嵌段聚合物膠束、非共價(jià)鍵膠束和聚電解質(zhì)共聚物膠束等［19］。

1.1.1 嵌段聚合物膠束 目前被應(yīng)用于水不溶性藥物的嵌段聚合物膠束，具有親水性外殼和疏水性內(nèi)殼，是一種自組裝納米化的膠體粒子，膠束粒徑一般在100 nm以下，可以躲避RES系統(tǒng)的吞噬，具有被動(dòng)靶向的效果，如果在其親水基團(tuán)上加上對(duì)腫瘤特異性靶向的基團(tuán)，還會(huì)增加主動(dòng)靶向的功能［20］。Song等［21］基于生物相容性開發(fā)了三嵌段共聚物膠束PEG-PLA-PEG，與二嵌段共聚物膠束相比，他們開發(fā)的三嵌段共聚物膠束具有更低的細(xì)胞毒性，對(duì)乳腺癌細(xì)胞的靶向性更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

1.1.2 非共價(jià)鍵膠束 不同種類的聚合物鏈段之間通過(guò)氫鍵或金屬配位的作用可形成較強(qiáng)的非共價(jià)鍵，從而得到一類具有超分子構(gòu)型的聚合物。非共價(jià)鍵的聚合物材料因其非共價(jià)鍵間的可逆性和高度協(xié)同性而具有優(yōu)秀的功能性和響應(yīng)性［22］。為了避免嵌段共聚物膠束制備復(fù)雜、合成困難以及價(jià)格昂貴等方面的問(wèn)題，沙靜以偶氮二異丁腈（AIBN）作為引發(fā)劑，經(jīng)自由基溶液共聚，合成了一系列單體配比不同的雙親性無(wú)規(guī)共聚物聚［丙烯酸-co-苯乙烯，P（AA-co-St）］，并使其與聚乙烯基吡咯烷酮PVP在水溶液中自組裝形成具有超分子結(jié)構(gòu)的膠束。經(jīng)動(dòng)態(tài)光散射實(shí)驗(yàn)表明其粒徑大小隨著膠束初始濃度及PVP分子量的增大而增大，說(shuō)明納米膠束的粒徑大小與其膠束濃度和載藥量有關(guān)［23］。向曉曉［24］利用共價(jià)鍵鍵合膠束法（NCCM）經(jīng)聚環(huán)氧乙烷［ply（ethyleneoxide，PEO）］修飾所制備的PEO-g-P4VP納米膠束，具有PEO低毒性、水溶性好和生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上可根據(jù)實(shí)際需要增加相應(yīng)的功能。

1.1.3 聚電解質(zhì)共聚物膠束 利用聚電解質(zhì)離子結(jié)合的性能使荷電藥物與聚電解質(zhì)在復(fù)合作用下形成聚合物前藥。目前，因?yàn)榫垭娊赓|(zhì)含有大分子鏈段，同時(shí)又具備像小分子一樣進(jìn)行電離的特性，所以在穩(wěn)定組織修復(fù)與藥物控釋體系等領(lǐng)域中取得了巨大的進(jìn)步。張亞南［25］將所制備的共聚物PMA（Poly（MA-co-LA）-b-PEG）中單元側(cè)鏈中的羧基和阿霉素（DOX）中的氨基復(fù)合制備出了聚電解質(zhì)復(fù)合物，并通過(guò)改變L-蘋果酸（MA）、D，L-乳酸（LA）的比例，制備出一系列緩釋效應(yīng)明顯的三元共聚物，通過(guò)體外控釋實(shí)驗(yàn)表明，所制備的膠束具有明顯的緩釋效果和pH值與鹽濃度的可調(diào)控性，說(shuō)明聚電解質(zhì)復(fù)合物在藥物控釋體系和環(huán)空釋放等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.2 卵磷脂膠束的種類和組成

卵磷脂混合膠束體系是另一種用來(lái)遞送難溶藥物的膠束系統(tǒng)，近年來(lái)被廣泛的應(yīng)用。在卵磷脂混合膠束系統(tǒng)中卵磷脂為兩性化合物，其所使用的離子型或非離子型表面活性劑本身的電荷、極性、飽和狀態(tài)等都會(huì)影響到膠束的增溶作用［26］。根據(jù)所添加表面活性劑的種類不同，可將卵磷脂混合膠束大致分為兩大類：磷脂/離子型表面活性劑混合膠束和磷脂/非離子型表面活性劑混合膠束［16］。

1.2.1 磷脂/離子型表面活性劑混合膠束 離子型表面混合膠束的內(nèi)核因?yàn)榉肿哟怪庇谀z束的定向排列，所以從集合因素看，靠近膠束C-H基團(tuán)排列的并不緊密。因而，在膠束內(nèi)核含有較多的滲透水。其外殼是由極性頭離子、與極性頭離子結(jié)合的反離子及水化層組成［27］。離子型表面活性劑混合膠束較非離子型而言研究的較多，并且其易受強(qiáng)電解質(zhì)、酸堿的影響，毒性較大［28］。

1.2.2 磷脂/非離子型表面活性劑混合膠束 磷脂/非離子型表面活性劑形成的混合膠束是由膠團(tuán)內(nèi)核和膠團(tuán)的外殼兩部分組成。內(nèi)核由碳氧鏈構(gòu)成與液態(tài)烴相似，就C-H鏈而言，聚氧乙烯鏈更具有繞性，通過(guò)無(wú)規(guī)則的纏在一起可形成一層相當(dāng)厚的聚氧乙烯“外殼”。膠束的外殼由柔順的聚氧乙烯鏈及醚鍵原子相結(jié)合的水構(gòu)成，無(wú)雙電層結(jié)構(gòu)，其厚度可超過(guò)內(nèi)核的尺寸。岑桂秋［28］通過(guò)對(duì)同種離子型表面活性劑的研究發(fā)現(xiàn)，非離子表面活性劑的親水基對(duì)混合溶液的活性影響較大，聚氧乙烯基混合溶液膠束化能力較葡糖苷基溶液要強(qiáng)。

2 納米膠束的表征

2.1 納米膠束的粒徑及其影響因素

納米膠束粒徑的尺寸和分布是影響藥物在體內(nèi)進(jìn)行靶向遞送的關(guān)鍵因素，直接影響著納米膠束的分散度、流體力學(xué)性質(zhì)、動(dòng)力學(xué)及熱力學(xué)穩(wěn)定性。其粒徑的大小對(duì)于藥物穿過(guò)血腦等屏障，避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取，以及載藥量和緩控釋放時(shí)間有很大的影響。

影響納米膠束的粒徑原因有很多，如不同前處理因素的影響。王鵬杰等［29］探討了對(duì)酪蛋白膠束采用不同前處理方法對(duì)其粒徑的影響，研究發(fā)現(xiàn)以牛乳超濾液和模擬牛乳超濾液作為脫脂稀釋液，在4℃時(shí)計(jì)數(shù)率均小于5×103counts/s，但48 h后模擬牛乳超濾液和36 h后牛乳超濾液計(jì)數(shù)率均顯著上升，并且底部有白色絮狀物。另外，納米膠束的粒徑還與其載藥量有關(guān)，通常粒徑越大，載藥量越大。膠束形成的自組裝過(guò)程還會(huì)受到非兩親性藥物的影響，從而使粒徑變寬。當(dāng)然，對(duì)膠束的修飾和嵌段聚合物膠束中疏水嵌段的含量都會(huì)影響膠束粒徑的大小。

2.2 納米膠束的粒徑分布及形態(tài)觀察

納米膠束的粒徑分布的表征通常使用Zeta PALS型激光動(dòng)態(tài)光散射粒度儀，即采用動(dòng)態(tài)光散射法（Dynamic light scattering，DLS）進(jìn)行觀察。膠束的形態(tài)一般通過(guò)透射電鏡觀察，且其形態(tài)往往受到溫度、疏水鏈長(zhǎng)度等因素的影響。目前常見(jiàn)的是球形膠束，已報(bào)道的還有柱狀、泡狀、片層狀及復(fù)合膠束等。

2.3 納米膠束的包封率和載藥量

納米膠束的包封率和載藥量是評(píng)價(jià)納米膠束的關(guān)鍵因素之一，膠束的載藥量可直接關(guān)系到臨床上藥物所使用的劑量，一般以越高越好。如果載藥量過(guò)低，為達(dá)到治療效果，就需要增加給藥劑量，但這可能會(huì)引起臨床上毒副作用的增加等問(wèn)題。包封率會(huì)影響藥物在體內(nèi)的釋藥規(guī)律，從而表現(xiàn)出制備工藝的優(yōu)劣和制劑質(zhì)量，藥典中對(duì)包封率并沒(méi)有硬性的規(guī)定，但過(guò)高的包封率會(huì)使載藥量降低，從而會(huì)增加給藥劑量。因此，為了更加全面的評(píng)價(jià)納米膠束制劑的質(zhì)量，在評(píng)價(jià)膠束、微囊、微球及脂質(zhì)體質(zhì)量時(shí)，還需要對(duì)其包封率和載藥量進(jìn)行檢查［30］。程娟通過(guò)合成兩親性的嵌段共聚物PEG-b-P［CL-co-（HECL-g-PCL）］，并以消炎藥物醋酸潑尼松為模型藥物研究了膠束的載藥性能。結(jié)果表明，膠束對(duì)藥物的包封率和載藥量隨著聚合物疏水鏈段的增加而增加。因此，我們可以通過(guò)調(diào)節(jié)疏水鏈段的長(zhǎng)度，來(lái)控制膠束的載藥量和包封率［31］。

馮怡等［30］在確定麥冬皂苷腸溶微球包載率和載藥量時(shí)，采用比色法測(cè)定了微球中麥冬總皂苷的含量，其中麥冬皂苷的載藥量為（54.81±2.12）mg/g，包封率為（94.75±2.68）%。段青華［32］使用分光光度法在423 nm處測(cè)定姜黃素納米混懸液上清中的吸光度值，最終測(cè)定了納米粒中姜黃素的包封率約為94.75%和載藥量為1.087 mg/g。

2.4 納米膠束的穩(wěn)定性檢測(cè)

在膠束系統(tǒng)中，溶液開始大量形成膠束的濃度被稱為臨界膠束濃度（Critical micelle concentration，CMC），當(dāng)聚合物濃度小于CMC值時(shí)，就不能形成膠束。納米膠束通常被用來(lái)作為難溶藥物的載體。因此，在稀釋給藥時(shí)，就需要考慮納米膠束的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和熱力學(xué)穩(wěn)定性。Lee等［33］使用過(guò)膜法過(guò)濾由離子固定的聚合物納米粒子（IFPN），然后通過(guò)高效液相色譜法檢測(cè)IFPN-PTX中藥物紫杉醇的含量，來(lái)評(píng)價(jià)納米粒子的穩(wěn)定性，最終證明其在血液中是高度穩(wěn)定的。邵鋮祎等［34］使用過(guò)膜法考察了紫杉醇和多西紫杉醇雙藥膠束穩(wěn)定性，通過(guò)HPLC測(cè)定了納米膠束中紫杉醇和多西紫杉醇含量，證明紫杉醇和多西紫杉醇單藥膠束在9 h和1 h內(nèi)穩(wěn)定，當(dāng)兩種藥物載藥率都為25%時(shí)，雙藥膠束穩(wěn)定性超過(guò)24 h。Ma等［35］使用透析法測(cè)定了多西紫杉醇在生理?xiàng)l件下是穩(wěn)定的。段菁華［32］通過(guò)測(cè)定姜黃素聚氰基丙烯酸正丁酯放置6個(gè)月前后納米微粒粒徑以及Zeta電位的變化情況，發(fā)現(xiàn)姜黃素納米粒變化不大，且姜黃素納米粒水溶液沒(méi)有明顯的形態(tài)變化，這些結(jié)果說(shuō)明了姜黃素納米粒具有較好的穩(wěn)定性。

3 納米膠束藥物的細(xì)胞毒性及其體內(nèi)毒性的檢測(cè)

3.1 納米膠束藥物的細(xì)胞毒性檢測(cè)

近年來(lái)，作為藥物的優(yōu)良載體，納米膠束受到了廣泛的關(guān)注［36］。納米膠束作為藥物載體，除了能夠延長(zhǎng)半衰期、增溶藥物和靶向性好等優(yōu)勢(shì)外，還必須具備較低的細(xì)胞毒性。目前，膠束遞藥系統(tǒng)的研究正在由常規(guī)藥物傳遞系統(tǒng)（Drug delivery systems，DDS）向具有刺激響應(yīng)特性的智能DDS轉(zhuǎn)變。受益于對(duì)特定內(nèi)部或外部刺激，如pH、氧化還原、酶和溫度等所觸發(fā)的響應(yīng)，還可進(jìn)一步增加藥物的靶向功能、可控釋放，有效減少藥物的副作用/毒性［37-39］。Qiu等［40］以聚（乙二醇）-聚（2，4，6-三甲氧基亞芐基-季戊四醇碳酸酯）（PEG-PTMBPEC）二嵌段共聚物的新型cRGDyK肽為載體形成載有藥物多柔比星（Doxorubicin，DOX）對(duì)pH敏感的納米膠束系統(tǒng)，結(jié)果表明藥物的釋放與受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和酸性觸發(fā)有關(guān)，并且這種膠束可以顯著降低DOX的全身毒性，并在體內(nèi)發(fā)揮優(yōu)良的腫瘤殺傷活性。

陳曉娟等［41］使用MTT法檢測(cè)羥基磷灰石納米粒子（Nano-HAP）對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖和侵襲的影響，結(jié)果顯示Nano-HAP可明顯抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，且呈劑量-時(shí)間效應(yīng)關(guān)系。Lee等［42］通過(guò)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)乳酸脫氫酶的釋放，觀察細(xì)胞的溶解程度，來(lái)評(píng)價(jià)噻二咗烷家族對(duì)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，最終根據(jù)檢測(cè)出噻二咗烷家族化合物中有4種化合物對(duì)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生了中等的細(xì)胞毒性。熊建文等［43］以HL60作為研究對(duì)象，分別利用MTT法和CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞活性，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)CCK-8法要優(yōu)于MTT法且其檢測(cè)的OD值與活細(xì)胞數(shù)的線性相關(guān)度相對(duì)要好，是一種靈敏度較高、重復(fù)性好的細(xì)胞活性檢測(cè)方法。陳沖等［44］使用臺(tái)盼藍(lán)拒染法、MTT法、CCK-8法檢測(cè)As2O3對(duì)HL-60 的細(xì)胞毒性，結(jié)果顯示CCK-8與MTT法均比臺(tái)盼藍(lán)拒染法靈敏。

3.2 納米膠束藥物在體內(nèi)的毒性檢測(cè)

納米膠束藥物要想經(jīng)靜脈途徑給藥，就必須考慮對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過(guò)敏性等）或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過(guò)敏性和溶血性等）。以便在臨床應(yīng)用時(shí)為臨床解毒或解救措施提供參考，保障臨床用藥的安全、有效。劉瑤等［45］通過(guò)考察載藥膠束的體外溶血行為，證實(shí)了相對(duì)于市售制劑Taxol 來(lái)說(shuō)HECS-OA、HECS-ss-OA 偶聯(lián)物及其載藥膠束具有更好的溶血安全性。魏秀莉等［46］通過(guò)對(duì)雌性BALB/c小鼠的急性毒性研究，證實(shí) M-Doxs可顯著降低對(duì)動(dòng)物的全身毒性，其原因可能是由于膠束可以緩慢釋放藥物，沒(méi)有藥物突釋，從而避免重要臟器與高濃度的游離藥物接觸。想作為藥物載體使用，這些方面的應(yīng)用研究必不可少，所以這將是下一階段的研究重點(diǎn)。當(dāng)然，為了使其成為一種高效的藥用載體，納米膠束的性質(zhì)，Zeta電位及藥代動(dòng)力學(xué)等還需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

4 納米膠束藥物的藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

隨著科技以及藥物化學(xué)的發(fā)展，對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的要求也在不斷提高。納米膠束藥物是否有市場(chǎng)前景，不僅需要其藥效強(qiáng)，毒副作用低，更需具備良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。Zhang等［47］通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明了與Taxol相比含有紫杉醇的膠束系統(tǒng)循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)且消除速率慢。此外，對(duì)體內(nèi)的EMT6乳腺腫瘤細(xì)胞，與Taxol相比含有紫杉醇膠束顯示出更大的腫瘤生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。Tao等［48］

通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)得出載有PTX 的PF-TOS膠束體循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)且消除速率放緩。體內(nèi)組織分布研究表明，載有PTX PF-TOS膠束在脾臟和肝臟能更好的積累。綜上所述，納米膠束具有高效的裝載效率以及穩(wěn)定性，可有效提高疏水性化療藥物的遞送效果。

5 展望

現(xiàn)今，實(shí)驗(yàn)室中所制備的各種納米膠束載體，根據(jù)組成材料的不同主要分可為聚合物和卵磷脂納米膠束兩類。納米膠束載體可以很好地解決當(dāng)前藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的溶血、過(guò)敏等毒副作用，并且納米膠束所具備的靶向作用、增加難溶藥物的溶解度以及其緩控釋放能力具有提高藥物的利用率和療效，降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用等優(yōu)勢(shì)。由于目前納米膠束藥物存在著提前釋放和到達(dá)病灶時(shí)不能充分的釋放藥物等缺陷，使載藥納米膠束在臨床應(yīng)用上受到了限制。為此，研究者們正在嘗試設(shè)計(jì)出各種可降解的具有刺激響應(yīng)特性納米膠束系統(tǒng)，目前分子合成方面已經(jīng)有所突破，但是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用方面研究還很少見(jiàn)。刺激響應(yīng)特性的納米膠束要

［1］ Pérez-Herrero E, Fernández-Medarde A. Advanced targeted therapies in cancer：Drug nanocarriers, the future of chemotherapy［J］. Eur J Pharm Biopharm, 2015, 93：52-79.

［2］Tian Y, Mao S. Amphiphilic polymeric micelles as the nanocarrier for peroral delivery of poorly soluble anticancer drugs［J］. Expert Opin Drug Deliv, 2012, 9（6）：687-700.

［3］Hu CM, Zhang L. Nanoparticle-based combination therapy toward overcoming drug resistance in cancer［J］. Biochem Pharmacol, 2012, 83（8）：1104-1111.

［4］Prasad P, Cheng J, Shuhendler A, et al. A novel nanoparticle formulation overcomes multiple types of membrane efflux pumps in human brest cancer cells［J］. Drug Deliv Transl Res, 2012, 2（2）：95-105.

［5］Kapse-Mistry S, Govender T, Srivastava R, et al. Nanodrug delivery in reversing multidrug resistance in cancer cells［J］. Front Pharmacol, 2014, 5（159）：1-22.

［6］Deng Z, Yan F, Li L, et al. Cytotoxicity enhancement of DOX-liposome-containing microbubbles combined with ultrasound to the mufti-drug resistant cell［J］. J Acoust Soc Am, 2012, 131（4）：3366.

［7］Kulkarni AA, Vijaykumar VE, Natarajan SK, et al. Sustained inhibition of cMET-VEGFR2 signaling using liposome-mediated delivery increases efficacy and reduces toxicity in kidney cancer［J］. Nanomedicine, 2016, 12（7）：1853-1861.

［8］Huh KM, Kang HC, Lee YJ, et al. pH-sensitive polymers for drug delivery［J］. Macromolecular Research, 2012, 20（3）：224-233.

［9］Han H, Wang H, Chen Y, et al. Theranostic reduction-sensitive gemcitabine prodrug micelles for near-infrared imaging and pancreatic cancertherapy［J］. Nanoscale, 2016, 8（1）：283-291.

［10］Sarisozen C, Vural I, Levchenko T, et al. PEG-PE-based micelles co-loaded with paclitaxel and cyclosporine A or loaded with paclitaxel and targeted by anticancer antibody overcome drug resistance in cancer cells［J］. Drug Delivery, 2012, 19（4）：169-176.

［11］Binkhathlan Z, Shayeganpour A, Brocks DR, et al. Encapsulation of P-glycoprotein inhibitors by polymeric micelles can reduce their pharmacokinetic interactions with doxorubicin［J］. Eur J Pharm Biopharm, 2012, 81（1）：142-148.

［12］Li Y, Deng Y, Tian X, et al. Multipronged design of light-triggered nanoparticles to overcome cisplatin resistance for efficient ablation of resistant tumor［J］. ACS Nano, 2015, 9（10）：9626-9637.

［13］ 丁立新, 柴佳麗, 李煥, 等. 固體脂質(zhì)納米粒的研究新進(jìn)展［J］.中國(guó)民康醫(yī)學(xué), 2014, 26（20）：69-71.

［14］ 郭倩倩. 紫杉醇納米脂質(zhì)體的研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 45（5）：599-606.

［15］Ramezani M, Shamsara J. Application of DPD in the design of polymeric nano-micelles as drug carriers［J］. J Mol Graph Model, 2016, 66：1-8.

［16］梅方義. 卵磷脂/非離子表面活性劑混合膠束的制備及性質(zhì)研究［D］. 無(wú)錫：江南大學(xué), 2012.

［17］Shen YA, Shyu IL, Lu M, et al. By passing the EPR effect with a nanomedicine harboring a sustained-release function allows better tumor control［J］. Int J Nanomedicine, 2015, 10：2485-2502.

［18］李文淵, 童麗, 熱增才旦. 納米膠束作為藥物載體的研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師, 2009, 6（12）：36-40.

［19］張曉君, 王東凱, 韓曉. 聚合物膠束作為藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)藥劑學(xué)雜志（網(wǎng)絡(luò)版）, 2009, 7（3）：177-183.

［20］苗先烽, 涂家生, 林琳. 嵌段聚合物膠束的膠束化機(jī)理與物理穩(wěn)定性研究［J］. 藥學(xué)與臨床研究, 2008, 16（3）：203-207.

［21］Song HT, Hoang NH, Yun JM, et al. Development of a new tri-block copolymer with a functional end and its feasibility for treatment of metastatic breast cancer［J］. Colloids Surf B Biointerfaces, 2016, 144：73-80.

［22］ 莊瑩, 王立權(quán), 林嘉平. 基于非共價(jià)鍵作用的二嵌段共聚物/均聚物超分子體系的自組裝行為［J］. 高分子學(xué)報(bào), 2011, 11（11）：1320-1328.

［23］沙靜. P（AA-co-St）/PVP水相自組裝大分子非共價(jià)鍵合膠束的研究［D］. 無(wú)錫：江南大學(xué), 2009.

［24］向曉曉. 基于氫鍵自組裝作用的PEA和PEO-g-P4VP納米膠束的制備［D］. 鄭州：鄭州大學(xué), 2015.

［25］張亞南. 聚電解質(zhì)復(fù)合物納米膠束的合成及性能研究［D］.無(wú)錫：江南大學(xué), 2014.

［26］Alkan-Onyuksel H, Son K. Mixed micelles as proliposomes for the solubilization of teniposide［J］. Pharm Res, 1992, 9（12）：1556-1562.

［27］ 鄭敏. 聚醚液晶與非離子表面活性劑復(fù)配及吸附性能研究［D］. 武漢：武漢理工大學(xué), 2007.

［28］岑桂秋. 陰/非離子表面活性劑復(fù)配體系的膠束性質(zhì)及協(xié)同效應(yīng)［D］. 海口：海南大學(xué), 2012.

［29］王鵬杰, 簡(jiǎn)澍瑜, 王辰元, 等. 不同前處理?xiàng)l件對(duì)動(dòng)態(tài)光散射檢測(cè)酪蛋白膠束粒徑的影響［J］. 農(nóng)業(yè)工程學(xué)報(bào), 2015, 31（14）：298-302.

［30］馮怡, 沈嵐, 徐德生, 等. 麥冬皂苷腸溶微球的載藥量和包封率研究［J］. 中成藥, 2004, 26（8）：11-13.

［31］程娟. 兩親性己內(nèi)酯共聚物及其膠束的制備與載藥性能的研究［D］. 武漢：武漢大學(xué), 2011.

［32］段菁華. 姜黃素聚氰基丙烯酸正丁酯納米?？拱┗钚约澳孓D(zhuǎn)多藥耐藥研究［D］. 長(zhǎng)沙：中南大學(xué), 2011.

［33］Lee SW, Chang DH, Shim MS, et al. Lonically fixed polymeric nanoparticles as a novel drug carrier［J］. Pharm Res, 2007, 24（8）：1508-1516.

［34］邵鋮祎, 酈江平, 涂家生, 等. 紫杉醇和多西紫杉醇雙藥膠束體外穩(wěn)定性考察［J］. 中國(guó)藥科大學(xué)報(bào), 2010, 41（5）：428-434.

［35］Ma M, Hao Y, Liu N, et al. A novel lipid-based nanomicelle of docetaxel：evaluation of antitumor activity and biodistribution［J］. Int J Nanomedicine, 2012, 7：3389-3398.

［36］張靜. 仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)聚合物交聯(lián)納米膠束的構(gòu)建及其應(yīng)用研究［D］. 西安：西北大學(xué), 2010.

［37］Liu D, Yang F, Xiong F, et al. The smart drug delivery system and its clinical potential［J］. Theranostics, 2016, 6（9）：1306-1323.

［38］Mura S, Nicolas J, Couvreur P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery［J］. Nat Mater, 2013, 12（11）：991-1003.

［39］Liu M, Du H, Zhang W, et al. Internal stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery：Design strategies and applications［J］. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2017, 71：1267-1280.

［40］Qiu L, Hu Q, Cheng L, et al. cRGDyK modified pH responsive nanoparticles for specific intracellular delivery of doxorubicin［J］. Acta Biomater, 2016, 30：285-298.

［41］陳曉娟, 李小平, 唐忠志, 等. 羥基磷灰石納米粒子對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖及侵襲的影響［J］. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 25（19）：3181-3183.

［42］Lee Y, Mootien S, Shoen C, et al. Inhibition of mycobacterial alanine racemase activity and growth by thiazolidinones［J］. Biochem Pharmacol, 2013, 86（2）：222-230.

［43］熊建文, 肖化, 張鎮(zhèn)西. MTT法和CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞活性之測(cè)試條件比較［J］. 激光生物學(xué)報(bào), 2007, 16（5）：559-562.

［44］陳沖, 焦寧, 靖景艷. 臺(tái)盼藍(lán)拒染法、MTT法、CCK-8法在研究As2O3細(xì)胞毒性作用中的意義［J］. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2013, 10（12）：24-26.

［45］劉瑤, 霍美蓉, 周建平. 還原敏感型殼聚糖膠束作為紫杉醇腫瘤遞藥載體的研究［C］. 南京：2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集. 2012：11.

［46］魏秀莉, 汪貽廣, 曾文峰, 等. PEG-PE載藥膠束的體內(nèi)分布與毒性研究［J］. 東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2011, 30（1）：11-18.

［47］Zhang L, He Y, Ma G, et al. Paclitaxel-loaded polymeric micelles based on poly（?-caprolactone）-poly（ethylene glycol）-poly（?-caprolactone）triblock copolymers：in vitro and in vivo evaluation［J］. Nanomedicine, 2012, 8（6）：925-934.

［48］Tao Y, Han J, Wang X, et al. Nano-formulation of paclitaxel by vitamin E succinate functionalized pluronic micelles for enhanced encapsulation, stability and cytotoxicity［J］. Colloids Surf B Biointerfaces, 2013, 102：604-610.

（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Study Advance on Polymer and Phosphatidylcholine Nano-micelles Drug Delivery System

LI Ya-zi1XU Shu-jing1，2
（1. Hebei Normal University，Life College of Science，Shijiazhuang 050016；2. Hebei Normal University，College of Tourism，Shijiazhuang 050016）

In clinical practice，the poorly water-soluble drugs will not only seriously affect the therapeutic effect，but also may cause a series of toxic side-effects，therefore，delivery system for a poorly water-soluble drug has become a research hotpot. Nano-micelles system is one of the most effective drug delivery systems，which mainly consists of the hydrophilic shell and hydrophobic core. Nano-micelles as a nano-size drug delivery system presents many unique advantages，such as can effectively avoid the early-release of drug in blood circulation，reduce toxic side-effects and improve targeting，further increase the utilization of poorly soluble drug by organisms，etc.，showing promising application prospect in drug delivery system for a poorly soluble drug. This review describes the category，constitute，characterization and its toxicity and pharmacokinetics detection application of polymer and phosphatidylcholine nano-micelles.

nano-micelle；drug delivery system；pharmacokinetic

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016-1084

2016-11-28

河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（C2016205130）

李亞子，男，碩士研究生，研究方向：納米藥物；E-mail：lyz19920105@163.com

徐書景，女，碩士，副教授，研究方向：食品生物技術(shù)；E-mail：josyokei@163.com