牛志杰馮永，3梅凌云

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長(zhǎng)沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（長(zhǎng)沙410008）3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（長(zhǎng)沙410078）

·綜 述·

X-連鎖遺傳性耳聾的研究進(jìn)展

牛志杰1，2馮永1，2，3梅凌云1，2

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長(zhǎng)沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（長(zhǎng)沙410008）3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（長(zhǎng)沙410078）

耳聾是一種常見(jiàn)的公共健康問(wèn)題，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成極大的損失。X染色體基因突變可引起綜合征型遺傳性耳聾和非綜合征型耳聾，其中非綜合征型耳聾相關(guān)位點(diǎn)報(bào)道甚少。本文針對(duì)引起非綜合征型耳聾和部分綜合征型耳聾的X連鎖耳聾基因與位點(diǎn)進(jìn)行綜述，并探討X連鎖耳聾家系的研究策略。

X連鎖；遺傳性耳聾；基因

This work was supported by the National Nature Science Foundation of China(Grant No.81470705 and 81300833),by the National Basic Research Program of China(Grant No.2014CB541702,2014CB943003),by the Science and Technology Projects in Hunan Province(Grant No.13JJ4023).

The authors declare no conflict of interest with regard to this publication.

聽(tīng)力損失（Hearing loss,HL）是現(xiàn)代工業(yè)化國(guó)家最常見(jiàn)的出生缺陷和最普遍的感覺(jué)障礙性疾病，其中遺傳因素導(dǎo)致的耳聾已超過(guò)50%[1]。約1/2000的新生兒出現(xiàn)非綜合征型語(yǔ)前聾，如果考慮遲發(fā)性語(yǔ)后聾，人群比例可能更高[3]，且許多綜合征型遺傳病可伴有耳聾癥狀[4]。截止目前，共定位了155個(gè)非綜合征型耳聾（Non-syndromic hearing loss,NSHL）位點(diǎn)，鑒定了93個(gè)非綜合征型耳聾基因（http://he?reditaryhearingloss.org）。這些NSHL的核基因編碼產(chǎn)物涉及細(xì)胞骨架蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、離子通道蛋白和縫隙連接蛋白等多個(gè)蛋白家族。X染色體上的基因突變一般引起綜合征型耳聾（Syn?dromic hearing loss,SHL），非綜合征型遺傳性聾報(bào)道相對(duì)極少。隨著非綜合征型耳聾基因克隆數(shù)目逐漸增加，自1995年報(bào)道第一個(gè)核定位X連鎖耳聾基因：POU3F4基因[5]，目前X連鎖耳聾基因克隆數(shù)目相對(duì)依然很少。本文主要對(duì)引起X連鎖遺傳的NSHL和部分SHL的不同基因和位點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 頻率

絕大多數(shù)非綜合征型遺傳性耳聾致病基因均位于常染色體，X連鎖遺傳約僅占1%～5%[6]。Wil?liam Wilde（1853）最早注意到耳聾家系中男性發(fā)病為主的現(xiàn)象。Fraser[7]認(rèn)為1.7%語(yǔ)前聾和6%語(yǔ)前聾男性與X連鎖遺傳相關(guān)，估計(jì)每1/50000的人可能表現(xiàn)X連鎖非綜合征型遺傳性耳聾，最常見(jiàn)的散發(fā)耳聾病例，可能就被認(rèn)為是常染色體隱形遺傳，但也可能是新發(fā)顯性遺傳或者是X-連鎖遺傳，所以這個(gè)率值可能偏低。根據(jù)目前報(bào)道統(tǒng)計(jì)：3.9%（6/155）的位點(diǎn)和4.3%（4/93）的NSHL基因位于X染色體（http://hereditaryhearingloss.org）。

2 分類

非綜合征型性連鎖遺傳位點(diǎn)的分類早期比較混亂，如今統(tǒng)一：1）所有的位點(diǎn)被命名為DFN（DeaFNess）后面根據(jù)位點(diǎn)的鑒定時(shí)間順序進(jìn)行數(shù)字編號(hào)。DFNA指常染色體顯性遺傳位點(diǎn)，DFNB位點(diǎn)指常染色隱性遺傳位點(diǎn)，曾經(jīng)X連鎖位點(diǎn)的DFN編號(hào)已經(jīng)棄用，采用DFNX命名，更符合邏輯；2）目前已報(bào)到了8個(gè)X連鎖位點(diǎn)，其中DFN5和DFN7被撤銷，4個(gè)耳聾基因PRPS1、POU3F4、SMPX、COL4A6被克隆，DFNX3和DFNX5仍未明確耳聾基因；3）DFN1位點(diǎn)TIMM8A/DPP基因，被證實(shí)引起綜合征型耳聾（Mohr-Tranebjaerg綜合征）；4）對(duì)于非綜合征型聽(tīng)神經(jīng)病的位點(diǎn)命名，分別為常染色體顯性遺傳AUNA、常染色體隱形遺傳位點(diǎn)AUNB以及X連鎖遺傳位點(diǎn)AUNX。

3 聽(tīng)力損失的特征

表1中描述了X連鎖遺傳性耳聾的不同基因座位的臨床表型特征，除了表現(xiàn)為混合型耳聾的DFNX2與特殊神經(jīng)性耳聾的DFNX5，其余均為感音神經(jīng)性聾，且僅DFN3家系患者伴有前庭癥狀，但報(bào)道該家系的文獻(xiàn)對(duì)其前庭癥狀描述欠詳細(xì)。X連鎖遺傳性耳聾發(fā)病年齡普遍較早，從先天性（DFNX2、DFNX3、DFNX6）到青少年期（DFNX1、DFNX），聽(tīng)力損失呈漸進(jìn)性加重，逐漸發(fā)展為累及全頻的重度-極重度耳聾，但不同基因座位或相同基因座位均存在很大表型異質(zhì)性，此為X連鎖遺傳特征之一。

4 X連鎖非綜合征型耳聾基因和位點(diǎn)

4.1 DFNX1位點(diǎn)（OMIM304500）——PRPS1基因

DFNX1（DFN2）位點(diǎn)最初通過(guò)三個(gè)不同的極重度感音神經(jīng)性聾家系連鎖被定位于Xq13-q24[6]。2010年，袁慧軍等通過(guò)一個(gè)5代中國(guó)大家系連鎖定位于DXS8020和DXS8055標(biāo)記之間5.41cM大小區(qū)域，與DFNX1位點(diǎn)重疊，利用候選基因篩查方法，家系共分離明確PRPS1基因?yàn)橹旅@基因。PRPS1基因編碼合成磷酸核糖焦磷酸合成酶1，突變導(dǎo)致患者紅細(xì)胞與成纖維細(xì)胞中該酶活性喪失，小鼠原位雜交實(shí)驗(yàn)指示Prps1在前庭與內(nèi)耳毛細(xì)胞表達(dá)。PRPS1基因突變可引起綜合征型耳聾（Arts綜合征，CMTX5）與非綜合征型耳聾多種表型，編碼的PRS-I蛋白在嘌呤和嘧啶重新合成與再利用中發(fā)揮重要作用，突變對(duì)PRS-I蛋白結(jié)構(gòu)影響小的，其臨床表型往往較輕，PRPS1基因突變導(dǎo)致的非綜合征型耳聾，男性多表現(xiàn)為雙耳對(duì)稱性、中度-極重度耳聾，發(fā)病年齡為語(yǔ)前聾或語(yǔ)后聾，可呈漸進(jìn)性加重或非進(jìn)展性特征，聽(tīng)力曲線往往為平坦型或殘余聽(tīng)力，女性攜帶者部分患病，但發(fā)病較晚，癥狀較輕。研究報(bào)道以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為底物從旁路途徑產(chǎn)生ATP，可以補(bǔ)充嘌呤重頭合成的需要，飲食中輔以SAM治療，可以緩解Arts綜合征患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和聽(tīng)力進(jìn)一步損失，暗示通過(guò)此方法有望治療CMTX5和DFNX1非綜合征型耳聾患者[8]，其作用機(jī)制仍有待研究。

表1 X連鎖遺傳性耳聾基因座位Table 1 Genes and loci on X chromosome leading to non-syndromic deafness

4.2 DFNX2位點(diǎn)(OMIM 304400)——POU3F4基因

DFNX2（DFN3）約占X連鎖非綜合征型耳聾的50%，其臨床特征為混合型耳聾、鐙骨底板硬化以及外淋巴液‘井噴’。Kok等（1995）在5位DFN3患者中發(fā)現(xiàn)2個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)無(wú)義突變，揭示POU3F4基因是Xq21.1位點(diǎn)DFN3遺傳性耳聾致病基因，突變致使POU3F4蛋白功能缺失從而導(dǎo)致耳聾。大部分DFNX2耳聾表現(xiàn)為混合型重度感音神經(jīng)性聾，男性患者可在10歲前全頻聽(tīng)力快速下降至重度耳聾，也有某些家系成員表現(xiàn)嚴(yán)重的感音神經(jīng)性聾卻不伴有傳導(dǎo)性聾[9]，患者均無(wú)前庭功能障礙。DFNX2是目前X連鎖遺傳性耳聾中唯一伴有顳骨影像學(xué)解剖異常的基因，其解剖異常包括內(nèi)聽(tīng)道外側(cè)末端膨大，耳蝸底周與內(nèi)耳聽(tīng)道連接處骨隔缺損或缺失，呈寬大管狀連接；卵圓窗和鐙骨底板發(fā)育異常，影響聽(tīng)骨鏈的活動(dòng)性；類似Mondini畸形的耳蝸部分發(fā)育不全，這些解剖結(jié)構(gòu)異常，解釋了患者傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失[9]，且由于耳蝸前庭的外淋巴液對(duì)卵圓窗和鐙骨底板朝外的壓力增加，手術(shù)中打開(kāi)鐙骨底板時(shí)，導(dǎo)致外淋巴‘井噴’現(xiàn)象，可能引起患者術(shù)后眩暈和加重聽(tīng)力損失，女性攜帶者也可以出現(xiàn)輕微聽(tīng)力損失和輕度的外淋巴‘井噴’。Lee等（2009）報(bào)道2個(gè)韓國(guó)家系中3個(gè)男孩，均為POU3F4基因截短突變，進(jìn)行人工耳蝸植入治療，其中兩例患兒平均聽(tīng)閾（Pure tone audiometry, PTA）從術(shù)前的87.5dB和97.5dB提高到術(shù)后的26.3dB和31.3dB，言語(yǔ)水平明顯得到改善，另一名患兒1歲3個(gè)月時(shí)ABR檢測(cè)雙耳90dB均未誘出反應(yīng)波，6歲時(shí)術(shù)后PTA提高到36.3dB，因?yàn)榛純喊橛兄橇Πl(fā)育障礙，故言語(yǔ)水平提高不明顯。

POU3F4基因突變包括內(nèi)含子突變、部分或完全性缺失突變、近著絲粒的微缺失和重復(fù)突變[10]。POU3F4上游的約900kbp的區(qū)域被認(rèn)為是該基因的調(diào)控區(qū)，其變異可能影響整個(gè)染色體結(jié)構(gòu)和POU3F4基因的表達(dá)。一般情況，堿基缺失突變僅占致病突變的一小部分，大部分的致病突變位于基因開(kāi)放閱讀框，而POU3F4基因突變近一半位于上游調(diào)控原件區(qū)域，這種現(xiàn)象也在POU3F4的臨近基因中出現(xiàn)[11]，提示Xq21區(qū)域可能對(duì)堿基缺失突變非常敏感。由于POU3F4基因只有一個(gè)外顯子，可疑患者篩查中，對(duì)編碼區(qū)或整個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序分析可以很快完成，而對(duì)于基因遠(yuǎn)端調(diào)控區(qū)的突變則可通過(guò)高通量捕獲測(cè)序和全基因組測(cè)序完成。POU3F4基因編碼含POU結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，POU結(jié)構(gòu)域是PIT1、OCT1/2、UNC86三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域。編碼POU結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子家族的基因超過(guò)15個(gè)，包括POU3F4和POU4F3（DF?NA15）。POU3F4基因的下游靶基因目前尚不清楚。POU3F4基因在早期胚胎中耳囊、腦組織均有表達(dá)，并參與內(nèi)耳發(fā)育過(guò)程中的間充質(zhì)-間充質(zhì)信號(hào)通路。POU3F4缺陷小鼠模型出現(xiàn)了極重度耳聾表型，并伴有耳蝸螺旋緣的超微結(jié)構(gòu)改變[12]，顳骨發(fā)育異常如內(nèi)聽(tīng)道擴(kuò)大、鐙骨底板畸形以及耳蝸發(fā)育不全，但是Corti器結(jié)構(gòu)無(wú)異常，這些解剖變異與人類DFN3表型很相似。由于纖維細(xì)胞是間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源，Pou3f4參與內(nèi)耳間充質(zhì)-間充質(zhì)信號(hào)通路，因此Pou3f4基因突變可導(dǎo)致耳蝸螺旋韌帶纖維細(xì)胞的功能異常，影響維持耳蝸正常功能的K+離子的動(dòng)態(tài)平衡[12]。

4.3 DFNX3位點(diǎn)(OMIM 300030)

Lalwani等（1994）報(bào)道一個(gè)四代家系，男性患者表現(xiàn)為先天性、極重度全頻下降的感音神經(jīng)聾，女性攜帶者為輕度-中度高頻損失為主的感音神經(jīng)性聾，成年之后發(fā)病，均無(wú)前庭功能癥狀，連鎖分析將DFNX3（DFN4）定位于Xp21.2，包含杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因座位（Duchenne muscular dystrophy locus, DMD），該家系患者均也無(wú)肌肉萎縮的臨床表現(xiàn)和生化檢測(cè)異常。1998年P(guān)fister等報(bào)道的一個(gè)耳聾表型相似的土耳其家系，并通過(guò)另一個(gè)土耳其家系定位了DFN4相同的位點(diǎn)，較Lalwani研究結(jié)果相比，交叉點(diǎn)全部位于DMD座位內(nèi)，并推測(cè)DFNX3可能是DMD的等位基因，或者DMD基因中的嵌套基因。盡管如此，研究者假設(shè)抗肌萎縮蛋白基因可能跟耳聾相關(guān)，構(gòu)建Dmd基因的23號(hào)外顯子的終止密碼子突變的mdx小鼠模型，并且表現(xiàn)出了聽(tīng)力功能障礙[13]，但是該結(jié)論后來(lái)也被推翻[14]。

4.4 DFNX4位點(diǎn)(OMIM 300066)——SMPX基因

DFNX4，原DFN6位點(diǎn)，Castillo等（1996）通過(guò)一個(gè)5代西班牙籍X連鎖顯性遺傳非綜合征型聾大家系，連鎖分析定位在Xp22，DXS7108和DXS7105之間的15Mb區(qū)間。家系內(nèi)男性患者5-7歲開(kāi)始出現(xiàn)高頻聽(tīng)力損失，漸進(jìn)性加重為累積全頻、重度-極重度感音神經(jīng)性聾，女性攜帶者呈不完全顯性，表型差異明顯，部分表現(xiàn)雙側(cè)、高頻損失為主的中度感音神經(jīng)性聾，一般40歲左右發(fā)病，男女性患者前庭功能均正常，無(wú)耳鳴癥狀。Hueb?ner等[15]（2011）利用高通量測(cè)序在兩個(gè)X連鎖NSHL家系中克隆了SMPX基因，并預(yù)測(cè)該基因與內(nèi)耳發(fā)育和維持內(nèi)耳毛細(xì)胞機(jī)械應(yīng)力密切相關(guān)。Schraders等[16]報(bào)道一個(gè)5代X-連鎖語(yǔ)后聾的荷蘭家系，發(fā)現(xiàn)男性患者在20歲之前聽(tīng)力快速下降，女性患者之間表型差異明顯，甚至同一人的雙耳之間存在差異，并指出SMPX參與維持毛細(xì)胞的發(fā)育和功能維持。DFNX4既可引起語(yǔ)后聾也可引起語(yǔ)前聾，Abdelfatah等[17]報(bào)道2個(gè)多代遺傳英格蘭家系中，大部分男性患者為語(yǔ)前聾，其余10歲前發(fā)病，且言語(yǔ)發(fā)育受影響，女性攜帶者表型有差異，發(fā)病年齡變化亦較大，患者均無(wú)肌力異常。單倍體分析提示該基因可能存在奠基者效應(yīng)（founder effect）。

SMPX基因編碼一種由88個(gè)氨基酸構(gòu)成的細(xì)胞骨架相關(guān)肌肉蛋白，由Patzak等（1999）首次在人類基因組中發(fā)現(xiàn) SMPX（small muscle protein X-link,別名：Csl）基因，定位于xp22.1，并初步確定其與骨骼肌和心肌的發(fā)育相關(guān)。Pahner等（2001）發(fā)現(xiàn)SMPX是Nkx2-5的靶基因，在IGF-1存在下，C2C12肌細(xì)胞中SMPX過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)肌細(xì)胞融合，但構(gòu)建的Smpx敲除小鼠卻無(wú)明顯的心臟或骨骼肌發(fā)育異常，提示其可能是功能冗余基因。人類SMPX基因全長(zhǎng)52.1kb，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。利用小鼠耳蝸免疫組化顯示Smpx在Bottcher細(xì)胞、柱細(xì)胞以及齒間細(xì)胞中高表達(dá)，但在毛細(xì)胞表達(dá)水平較低[15]。SMPX基因功能域尚不清楚，其致病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4.5 DFNX6位點(diǎn)(OMIM 300914)——COL4A6基因

Rost等[18]（2014）報(bào)道一個(gè)3代匈牙利家系，通過(guò)高通量測(cè)序鑒定第四個(gè)X連鎖非綜合征型聾基因——COL4A6。家系中4名男性患有雙側(cè)重度感音神經(jīng)性聾，先天性，先證者3歲時(shí)MRI提示雙側(cè)耳蝸發(fā)育異常，耳蝸與內(nèi)聽(tīng)道不完全分隔，患者進(jìn)行了人工耳蝸植入，術(shù)中出現(xiàn)了‘井噴’現(xiàn)象，另外3名男性患者也都存在耳蝸發(fā)育畸形，男性患者均為語(yǔ)前發(fā)病。4名女性家系成員出現(xiàn)輕度-中度聽(tīng)力下降，在30～40歲發(fā)病，還有一名女性9歲出現(xiàn)輕度耳聾，但是另外一名46歲女性，先證者母親，沒(méi)有出現(xiàn)耳聾癥狀及內(nèi)耳畸形，家系成員均無(wú)腎病和眼科疾病。Rost認(rèn)為家系為X連鎖隱性遺傳非綜合征型耳聾，但是女性攜帶者也在成年后出現(xiàn)聽(tīng)力下降，又呈現(xiàn)顯性遺傳的外顯不全的特征。Rost等認(rèn)為女性表型異質(zhì)性可能與X染色體選擇性失活有關(guān)，目前僅此一個(gè)家系報(bào)道，故DFNX6耳聾遺傳方式仍需更多家系進(jìn)行驗(yàn)證。

1994年Oohashi等首次報(bào)道編碼IV型膠原α6肽鏈的COL4A6基因，并定位于Xq22。Zhang等（1996）報(bào)道COL4A6基因完整大小425kb，共46個(gè)外顯子。IV型膠原是構(gòu)成基膜的主要成分，IV型膠原前體由三條α肽鏈組成三螺旋結(jié)構(gòu)，目前主要有6種人類IV膠原α肽鏈，分別由COL4A1～COL4A6編碼α1～α6肽鏈，其中COL4A5、COL4A6以頭對(duì)頭（head-to-head）的排列方式成對(duì)位于X染色體，間隔452bp。當(dāng)COL4A5基因堿基缺失突變累及臨近的COL4A6基因，可以引起伴有彌漫性多發(fā)平滑肌瘤的Alport綜合征。據(jù)目前報(bào)道單純COL4A6突變雖然可以引起X連鎖非綜合征型耳聾，但并不引起Alport綜合征[19]。COL4A6基因與DFNX1（PRPS1）相距僅約500 kb，后者典型的NSHL患者伴有內(nèi)耳發(fā)育畸形，兩者之間是否關(guān)聯(lián)仍不清楚。COL4A6基因存在兩個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，并其根據(jù)組織特異性選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)。Rost等[18]利用免疫組化檢測(cè)Col4a6在小鼠內(nèi)耳的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Col4a6在螺旋韌帶的血管紋和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，并在斑馬魚胚胎的耳囊與神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)，COL4A6基因的致聾機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5 X連鎖綜合征型遺傳性耳聾基因和位點(diǎn)

耳聾作為X連鎖綜合征型遺傳性疾病的表型之一，大部分情況很容易鑒定，也有部分病例因伴隨癥狀輕微或出現(xiàn)較耳聾晚而被歸類為NSHL，本文主要回顧一些可能表現(xiàn)為非綜合征型的X連鎖綜合征型耳聾。

5.1 Mohr–Tranebjaerg綜合征

Mohr–Tranebjaerg綜合征（Mohr-Tranebjaerg syndrome,MTS）是一種非常罕見(jiàn)的X連鎖綜合征型耳聾，主要表現(xiàn)為幼時(shí)出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾，成年后出現(xiàn)神經(jīng)變性，如漸進(jìn)性肌張力失常、肌痙攣、共濟(jì)失調(diào)、吞咽困難、眼球萎縮導(dǎo)致的失明、智力減退以及精神癥狀，故該綜合征也被稱為耳聾-肌張力異常-視神經(jīng)元綜合征[5]。Mohr–Tranebjaerg綜合征由于神經(jīng)元病變癥狀出現(xiàn)較耳聾晚，發(fā)病年齡、病情進(jìn)展、嚴(yán)重程度個(gè)體差異也均較大，因而容易被忽略，一些患者甚至40歲之后才出現(xiàn)神經(jīng)元病變癥狀。MTS最初被報(bào)道為第一種非綜合征型X連鎖遺傳性耳聾，并命名為DFN1，而在家系隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)最初的DFN1家系實(shí)際上一種隱性神經(jīng)退化綜合征，目前已歸入綜合征型耳聾之類。耳聾往往是男性MTS患者的首發(fā)癥狀，可表現(xiàn)語(yǔ)前聾或語(yǔ)后聾，呈漸進(jìn)性加重，這可能與耳蝸中螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、邊緣細(xì)胞、Scarpa神經(jīng)節(jié)細(xì)胞大量缺失有關(guān)。語(yǔ)后聾患者可在10歲之前快速進(jìn)展為極重度耳聾，前庭功能一般正常。部分女性攜帶者可出現(xiàn)肌張力障礙和輕微的聽(tīng)力損害，臨床易漏診或誤診為線粒體疾病、Usher綜合征。Mohr–Traneb?jaerg綜合征是 TIMM8A/DDP（deafness/dystonia peptide）基因突變引起，定位于Xq21，其突變還可以引起與MTS臨床癥狀很相似的Jensen綜合征（耳聾、失明、肌力減弱，視聽(tīng)神經(jīng)萎縮）。TIMM8A/ DDP基因編碼97個(gè)氨基酸的小分子蛋白，參與線粒體的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，突變引起70-kD可溶性六聚體復(fù)合物組裝障礙，影響線粒體蛋白輸入系統(tǒng)功能從而導(dǎo)致MTS發(fā)病[20]。

5.2 Alport綜合征

Alport綜合征由1927年Alport等首次報(bào)道而得名，近80%的Alport綜合征都是X連鎖遺傳，15%為常染色體隱形遺傳，5%為常染色顯性遺傳[21]。X連鎖遺傳Alport綜合征（Alport syndrome, X-linked,APSX），主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性加重腎臟疾?。I小球腎炎、血尿、腎功能衰竭）、視力異常（前錐形晶體和黃斑周邊微粒）、感音神經(jīng)性聾。約1～3%患者的腎病可發(fā)展為腎功能衰竭，并且男性幾率更高，血尿、蛋白尿是該病的首發(fā)癥狀和主要特點(diǎn)。由于血尿常為鏡下血尿，不易察覺(jué)，往往20歲之后才明確診斷，如果出現(xiàn)在腎病之前，往往早期被認(rèn)為是非綜合征型耳聾。男性聽(tīng)力損失一般發(fā)生在5歲之后，75%的患者在20歲左右感覺(jué)到聽(tīng)力減退，60%錯(cuò)義突變患者在30歲以前出現(xiàn)聽(tīng)力下降，不同類型突變起病時(shí)間存在差異。耳聾呈漸進(jìn)性加重，主要累及高頻，20%的攜帶者可在50歲左右出現(xiàn)聽(tīng)力下降[22]。APSX是由于COL4A5基因的突變導(dǎo)致編碼IV型膠原α-5肽鏈功能障礙。COL4A5基因位于Xq22，含有51個(gè)外顯子。Hertz等（2005）報(bào)道涉及該基因8號(hào)內(nèi)含子的一個(gè)X染色體倒置亦可引起APSX?？鏑OL4A5基因和COL4A6基因大片段缺失可引起伴食道、氣道彌漫性平滑肌瘤的Al?port綜合征[19]。由于COL4A5基因及鄰近基因缺失從而引起相鄰基因缺失綜合征（contiguous gene syn?drome,CGS），表現(xiàn)為Alport綜合征、智力發(fā)育遲緩、面中部發(fā)育不全、橢圓紅細(xì)胞增多癥。COL4A5在內(nèi)耳中的耳蝸底周螺旋韌帶、基底膜、施萬(wàn)細(xì)胞和耳蝸血管的基底膜、螺旋緣表達(dá)，因而推測(cè)Alport綜合征的感音神經(jīng)性聾可能是耳蝸微觀力學(xué)結(jié)構(gòu)的改變和（或）螺旋韌帶功能異常引起。

5.3 Norrie疾病

Norrie疾?。∟orrie disease,ND）是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為眼科病變（視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、虹膜粘連、角膜變性、眼球萎縮等）、漸進(jìn)性加重神經(jīng)性聾以及智力發(fā)育障礙?；颊叨酁橄忍煨噪p目失明，耳聾起病較晚，表型差異也較大。ND致病基因NDP基因位于Xp11.3，包含3個(gè)外顯子，且1號(hào)外顯子不編碼。NDP基因編碼一種含133個(gè)氨基酸的分泌蛋白Norrin，具有許多生長(zhǎng)因子中存在的高度保守的cystine-knot序列[23]，可能參與耳蝸和視網(wǎng)膜血管形成的調(diào)控[24]，推測(cè)ND患者耳聾表型可能與耳蝸營(yíng)養(yǎng)衰竭相關(guān)聯(lián)。

5.4 DFNX5——AUNX1

非綜合征型聽(tīng)神經(jīng)病位點(diǎn)命名為AUNA（常染色體顯性聽(tīng)神經(jīng)?。UNB（常染色隱形聽(tīng)神經(jīng)?。?、AUNX（X連鎖聽(tīng)神經(jīng)?。?。多數(shù)聽(tīng)神經(jīng)病是綜合征型，與遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)周圍神經(jīng)病（Char?cot-Marie-Tooth,CMT）相關(guān)。2006年王秋菊研究團(tuán)隊(duì)在一個(gè)中國(guó)耳聾家系中報(bào)道，定位于X染色體上Xq23-q27.3區(qū)域，28.07Mb大小，國(guó)際上首次命名為X-連鎖隱性遺傳聽(tīng)神經(jīng)?。ǚ蔷C合征型）的基因座位AUNX1（AUditory Neuropathy X linked lo?cus 1）基因座，即DFNX5[25]。2015年該團(tuán)隊(duì)利用全外顯子組測(cè)序技術(shù)鑒定了該家系的致病基因AIFM1[26,27]。家系內(nèi)患者主要起初表現(xiàn)為低頻輕度聽(tīng)力下降逐漸進(jìn)展為累及全頻的中-重度耳聾。男性患者OAEs早期基本正常，ABR和鐙骨肌反射均異常，晚期出現(xiàn)周圍感覺(jué)神經(jīng)病變癥狀[25,28]，部分甚至伴有耳蝸神經(jīng)發(fā)育不全[26]。AIFM1基因編碼凋亡誘導(dǎo)因子1，一種位于線粒體膜間的黃素蛋白，介導(dǎo)Caspase非依賴型細(xì)胞凋亡和氧化呼吸鏈作用，與線粒體腦肌病、胎兒腦室擴(kuò)張、Cowchock綜合征相關(guān)。這些表型與報(bào)道耳聾家系表型差異較大，雖然推測(cè)可能與基因突變位于不同功能域相關(guān)，但根據(jù)目前報(bào)道家系表型為神經(jīng)性耳聾和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病，且候選區(qū)間同CMTX4和CMTX5連鎖區(qū)間部分重疊，后兩者又與綜合型耳聾相關(guān)[7]，故AUNX1位點(diǎn)可能更應(yīng)歸于綜合征型耳聾之列。

6 展望

由于X連鎖遺傳性耳聾表型異質(zhì)性較大，甚至存在外顯不全的可能，臨床中該類家系成員也容易被認(rèn)為是散發(fā)病例或者常染色體隱性遺傳，目前X連鎖遺傳性耳聾基因定位克隆進(jìn)展較緩慢。當(dāng)考慮耳聾患者為X連鎖遺傳性時(shí)，評(píng)估環(huán)節(jié)中最為重要的是應(yīng)首先排除綜合征型耳聾。通過(guò)尿液分析排除血尿（Alport綜合征），而眼科?？茩z查、神經(jīng)肌電圖檢測(cè)以及仔細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查也應(yīng)盡量完善，之后顳骨高分辨率CT以排除中耳和內(nèi)耳發(fā)育畸形，初步排除POU3F4引起的非綜合征型X連鎖遺傳耳聾。利用高通量測(cè)序技術(shù)和靶向捕獲技術(shù)的高速發(fā)展契機(jī)，極力推動(dòng)遺傳性耳聾的定位克隆研究進(jìn)展，對(duì)更多可疑病例進(jìn)行X染色體基因篩查，將會(huì)定位克隆更多X連鎖遺傳耳聾基因。

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X-linked Deafness：AReview of Recent Research

NIU Zhijie1,2,FENG Yong1,2,3,MEI Lingyun1,2
1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Xiangya Hospital, Central South University,Changsha,410008,China 2 Key Laboratory of Otolaryngology Major Disease Research of Hunan Province,Changsha,410008,China 3 State Key Laboratory of Medical Genetics,Central South University,Changsha,410078,China Corresponding author:MEI Lingyun Email：entmly@163.com

Hearing loss is one of the most common public-health issue that results in enormous cost to the society.Deafness genes located on the X chromosome can cause syndromic or non-syndromic hearing loss.There are few reports about X-linked loci for non-syndromic hearing loss.This article reviews X-linked genes and loci on the X-chromosome which lead to syndromic and especially non-syndromic hearing loss.

X-linked;Hereditary deafness;Gene

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

1672-2922（2017）01-110-7

2016-06-01審核人：戴樸）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.01.020

國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（Grant No. 2014CB541702,2014CB943003）、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（Grant No.81470705,81300833）及湖南省自然科學(xué)基金（Grant No.13JJ4023）.

牛志杰，在讀博士，研究方向:遺傳性聾為主的耳科學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究

梅凌云，Email:entmly@163.com