熊 燕

α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變臨床療效的Meta分析

熊 燕

目的 客觀評價α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變（DPN）的療效。 方法 通過檢索CNKI、VIP、萬方數據庫，收集近十年來以α?硫辛酸聯合依帕司他為治療組的隨機對照試驗。對納入文獻進行質量評價，運用Cochrane協作網提供的RevMan5.3.5軟件對數據進行分析，評價α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的療效。結果 共納入7篇文獻，包含570例病例，其中治療組261例，對照組309例。Meta分析發(fā)現，治療組顯效率明顯高于對照組，MD＝2.26，95%CI［1.56，3.25］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。此外，治療組改善感覺正中神經、腓總神經、運動正中神經、腓總神經傳導速度優(yōu)于對照組。 結論 α?硫辛酸聯合依帕司他能夠緩解DPN患者癥狀，改善感覺及運動神經的傳導速度，效果明顯優(yōu)于單用α?硫辛酸或依帕司他。

硫辛酸；依帕司他；糖尿病周圍神經病變

糖尿病是一個日益嚴重的全球性健康問題，預估到2035年全球將有5.92億人患有糖尿?。?］。同時研究數據表明，其中有50%的患者同時合并有糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）［2］。目前國內有學者進行了α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效觀察，但是單個研究樣本量少，研究結論的可信度尚待斟酌，α?硫辛酸聯合依帕司他是否能作為糖尿病周圍神經病變的常規(guī)治療，尚且無定論。本研究運用Meta分析方法，搜集國內相同研究主題的文獻，從大樣本量來分析α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的療效，以期從循證醫(yī)學角度為臨床醫(yī)學用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：公開雜志上已發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），不限制是否盲法，文獻語種限定中文、英文；②研究對象：2型糖尿病周圍神經病變患者，診斷標準符合 1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標準以及糖尿病周圍神經病變診斷標準；③干預措施：治療組在糖尿病基礎治療上加用α?硫辛酸和依帕司他，α?硫辛酸為600 mg＋等滲生理鹽水250 mL靜脈滴注qd，依帕司他50 mg口服tid，對照組在糖尿病基礎治療上單用α?硫辛酸或依帕司他治療，用藥療程不限；④觀察指標：神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）以及根據多倫多評分進行療效評定。

1.2 排除標準 ①非RCT試驗，干預措施不一致；②論文基線資料及評價指標不全面；③動物實驗、綜述、文摘、會議；④重復發(fā)表的文章。

1.3 檢索策略 以“硫辛酸”、“依帕司他”、“糖尿病周圍神經病變”為中文檢索詞，“a?lipoic acid”、“epalrestat”、“diabetic peripheral neuropathy”為英文檢索詞，在CNKI、VIP、萬方全文數據庫檢索至2015年7月31日近10年的相關文獻。

1.4 資料提取、質量評價 提取研究對象的基本特征，并分別從隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪／退出四個方面進行評價，評估偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3.5軟件進行Meta分析。通過I2檢驗異質性，計數資料用危險差（RD）分析效應量，計量資料用加權均數差（WMD）分析效應量。

2 結 果

2.1 檢索結果 初步檢索獲得454篇文獻，排除重復文獻58篇，與研究目的不相關以及綜述、動物實驗、病例報告、會議、文摘368篇，干預措施不符合16篇，評價指標不全面1篇，非隨機對照試驗1篇，觀察性研究2篇，組內比較1篇，最終納入7篇。納入的7篇文獻中，治療組均符合干預措施，對照組中有3篇文獻為依帕司他組，3篇為α?硫辛酸組，1篇為依帕司他、α?硫辛酸兩組對照組?？偣舶?70例，無中途退出或失訪，總共完整參加實驗的有570例。其中治療組261例，對照組309例，療程為2～4周，各研究在病程、年齡等方面差異無統(tǒng)計學意義。其中有3篇描述了有無不良反應。最終納入研究的文獻基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 治療組和對照組的感覺正中神經療效比較 7篇文獻均描述了感覺及運動神經傳導速度的變化（正中神經、腓總神經），其中1篇文獻設立了α?硫辛酸、依帕司他兩組對照組，取α?硫辛酸組為對照進行分析（下同）。共有546例，其中治療組273例，對照組273例。I2＝99%，P＜0.00001。結果顯示差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.004），MD＝6.71，95%CI（2.17，11.25），說明治療組改善感覺正中神經的效果優(yōu)于對照組。見圖1。

表1 納入研究文獻基本特征

圖1 α?硫辛酸聯合依帕司他治療DPN患者的感覺正中神經變化森林圖

2.2.2 治療組和對照組的感覺腓總神經療效比較 I2＝96%，P＜0.000 01，結果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。MD＝5.21，95%CI（2.90，7.53），說明治療組改善感覺腓總神經的效果仍優(yōu)于對照組。見圖2。

2.2.3 治療組和對照組的運動正中神經療效比較 I2＝98%，P＜0.000 01，結果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.001）。MD＝6.94，95%CI（2.82，11.07），說明治療組改善運動正中神經的效果優(yōu)于對照組。見圖3。

圖2 α?硫辛酸聯合依帕司他治療DPN患者的感覺腓總神經變化森林圖

2.2.4 治療組和對照組的運動腓總神經療效比較 I2＝97%，P＜0.000 01，顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。MD＝6.27，95%CI（3.58，8.96），說明治療組改善運動腓總神經的效果優(yōu)于對照組。見圖4。

2.2.5 治療組和對照組的顯效率比較 其中有6篇文獻進行了臨床癥狀療效判定，共計498例，其中治療組249例，對照組249例。I2＝4%，P＝0.39，結果顯示差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1），MD＝2.26，95%CI（1.56，3.25），說明α?硫辛酸聯合依帕司他運用效果優(yōu)于單用α?硫辛酸或依帕司他。見圖5。

圖3 α?硫辛酸聯合依帕司他治療DPN患者的運動正中神經變化森林圖

圖4 α?硫辛酸聯合依帕司他治療DPN患者的運動腓總神經變化森林圖

圖5 α?硫辛酸聯合依帕司他治療DPN患者顯效率比較的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 根據納入文獻各組的臨床療效及顯效率繪制的漏斗圖，可以看出對稱性不明顯，存在一定的偏態(tài)分布，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

糖尿病周圍神經病變（DPN）可累及感覺、運動、自主神經，其中以感覺神經最為常見。其主要臨床表現為四肢麻木、刺痛、乏力，呈對稱性，尤以下肢為著［10］。關于該病的發(fā)生機制目前尚不明確，可能與氧化應激、多元醇通路激活、糖基化終末產物增多、組織缺血缺氧等相關，其中氧化應激可能是導致DPN的最根本原因［11］。它主要通過蛋白激酶C、非酶促糖基化途徑、多元醇通路、己糖胺通路來發(fā)揮作用。α?硫辛酸被稱為“萬能抗氧化劑”，能夠通過多種機制減弱氧化應激反應，增加神經營養(yǎng)血管的血流量，臨床研究也表明α?硫辛酸能夠通過抗氧化作用，增加神經傳導速度［12］。依帕司他是醛糖還原酶抑制劑，它能夠抑制細胞內山梨醇的積累，抑制醛糖還原酶的活性，阻斷多元醇通路來減輕氧化應激反應。有研究表明依帕司他亦能改善糖尿病周圍神經病變患者的神經傳導速度［13］。

本文運用Meta分析的方法對臨床上α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的療效進行了分析。Meta分析是一種二次研究，通過將多個具有相同研究主題的研究進行定量綜合分析，用明確的方法學限制在納入和排除研究過程中出現的各種偏倚，增大了研究樣本量，提高了研究結論的可信度和精確度。本研究共納入了7篇文獻，其中7篇都描述了感覺和運動神經的傳導速度變化，共納入了546例，治療組273例，對照組273例。通過Meta分析發(fā)現，聯合運用α?硫辛酸和依帕司他能夠改善DPN患者感覺及運動神經的傳導速度，效果明顯優(yōu)于單用α?硫辛酸或依帕司他，差異有統(tǒng)計學意義。其中有6篇文獻描述了臨床癥狀療效，同樣說明聯合組的顯效率更高。因此無論從改善DPN患者神經傳導速度，還是顯效率方面來看，聯合運用兩藥改善DPN患者癥狀都更具優(yōu)勢。

各研究均是隨機對照試驗，其中只有一篇明確描述了隨機方法，大部分隨機方法不明確，無法判斷隨機方法是否正確。各文獻均未交代是否分配隱藏，導致可能出現選擇及測量偏倚。各文獻是否盲法也不清楚，可能出現實施偏倚，試驗設計不夠嚴謹，隨訪、失訪未交代。其中有2篇清楚描述了不良反應，其余研究均未描述。這些問題都在一定程度上使研究結果產生偏倚，影響結論的真實性和可信性。

2.1 康復醫(yī)療服務能力不斷增強 隨著我國經濟文化、社會保障以及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，康復醫(yī)學的發(fā)展得到了越來越多的關注，各級政府和社會各界對康復支持力度逐年加大，康復服務能力不斷增強，表現在：全國三級以上綜合性醫(yī)院成立了康復醫(yī)學科，用多種形式開展康復人才培養(yǎng)，康復醫(yī)學隊伍不斷壯大，國家級、省級、地市級、縣級康復中心以及大量的社區(qū)康復機構數量不斷增加，康復醫(yī)療服務能力不斷增強。

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A meta?analysis of clinical efficacy of a?lipoic acid joint epalrestat treat diabetic peripheral neuropathy

XIONG Yan

（Department of Traditional Chinese Medicine，Chongqing Three Groges Central Hospital，Chongqing404000，China）

Objective The effect of a?lipoic acid joint epalrestat in treating diabetic peripheral neuropathy was evaluated ob?jectively. Methods By retrieving CNKI，VIP，Wanfang Database，the randomized controlled trial with a?lipoic acid joint Epalrestat treatment was collected over the past decade.The quality of included studies were evaluated and the data was analyzed using the Co?chrane Collaboration software provides RevMan5.3.5，then assessed the effect of them. Results Seven randomized controlled trial（570 cases）were included.Efficiency of improving the symptoms of DPN in combination group was significantly higher（MD＝2.26，95%CI［1.56，3.25］，P＜0.000 1）.In improving nerve conduction velocity，the effect of combination group was better than the con?trol group. Conclusion The meta?analysis on this group shows that a?lipoic acid joint epalrestat can improve the clinical symptoms in patients with diabetic peripheral neuropathy，and the effects are better than control group in improving nerve conduction velocity.

A?lipoic acid；Epalrestat；Diabetic peripheral neuropathy

R587.2

A

1672?271X（2017）01?0058?04

10.3969／j.issn.1672?271X.2017.01.016

2016?10?15；

2016?12?22）

（本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東）

404000 重慶，重慶三峽中心醫(yī)院中醫(yī)科

熊 燕.α?硫辛酸聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變臨床療效的Meta分析［J］.東南國防醫(yī)藥，2017，19（1）：58?61.