李益民呂華劉其香張豪徐月英金曉燕

·論 著·

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥強(qiáng)迫癥狀對(duì)照研究☆

李益民*呂華*劉其香*張豪*徐月英*金曉燕*

目的探討高頻率10 Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療精神分裂癥強(qiáng)迫癥狀的療效和安全性。方法選擇伴強(qiáng)迫癥狀的精神分裂癥患者共60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組30例。在原抗精神病藥基礎(chǔ)上，研究組予以10 Hz rTMS聯(lián)合舍曲林治療，對(duì)照組口服舍曲林治療，觀察4周。采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）和耶魯—布朗強(qiáng)迫量表（Yale-Brown obsessive compulsive scale，Y-BOCS）評(píng)估療效，并對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄。結(jié)果治療前兩組間PANSS和Y-BOCS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，研究組PANSS總分、PANSS陰性因子分較治療前下降（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后PANSS總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后研究組PANSS陰性因子分較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4周后，兩組Y-BOCS評(píng)分較治療前均下降（P＜0.05），其中研究組Y-BOCS評(píng)分更低于對(duì)照組（P＜0.05）。研究期間，兩組不良反應(yīng)輕微，不良反應(yīng)發(fā)生率組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論rTMS聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥強(qiáng)迫癥狀的療效優(yōu)于單用舍曲林治療，rTMS治療還可以改善精神分裂患者的陰性癥狀以及一般精神病理癥狀，且安全性好。

強(qiáng)迫癥狀 精神分裂癥 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激

強(qiáng)迫癥狀是精神分裂癥患者常見的伴隨癥狀之一。有研究報(bào)道強(qiáng)迫癥狀在精神分裂癥中的發(fā)生率為13%～46%不等[1-3]。伴有強(qiáng)迫癥狀的精神分裂癥患者精神病性癥狀更明顯[4]，住院時(shí)間長，療效欠佳，預(yù)后較差[5-6]，社會(huì)功能及生活質(zhì)量明顯下降[7-8]。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive tran?scranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非創(chuàng)傷性大腦刺激技術(shù)，被應(yīng)用于精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥等精神疾病的治療[9]。但國內(nèi)采用rTMS治療伴強(qiáng)迫癥狀精神分裂癥的文獻(xiàn)報(bào)道較少，故本研究將探索rTMS對(duì)精神分裂癥患者伴強(qiáng)迫癥狀的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象來自我院2015年3月至2016年3月門診與住院治療的伴強(qiáng)迫癥狀精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前病情平穩(wěn)，患者最近1月抗精神病藥無變動(dòng)；②Yale-Brown強(qiáng)迫量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）前10項(xiàng)評(píng)分≥8分；③強(qiáng)迫癥狀與患者的幻覺、妄想癥狀無關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病，如嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、內(nèi)分泌疾病等；②有精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)濫用史；③妊娠或哺乳期婦女；④既往有癲癇樣發(fā)作史或有癲癇家族史；⑤植入心臟起搏器或顱內(nèi)有金屬材料；⑥入組前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過電休克治療。

共入組60例患者，均為右利手。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組30例（各為男23例、女7例）。研究組患者年齡24～59歲，平均（41.5± 9.84）歲，病程1～20年，平均（7.33±5.45）年，患者維持期用藥為利培酮14例，氯氮平8例，奧氮平8例，平均劑量相當(dāng)于氯丙嗪（476.67±140.65）mg/d；對(duì)照組患者年齡21～52歲，平均（40.1±9.23）歲，病程1～17年，平均（7.17±5.29）年，患者維持期用藥為利培酮12例，氯氮平7例，奧氮平11例，平均劑量相當(dāng)于氯丙嗪（463.33±137.67）mg/d。兩組患者性別構(gòu)成（χ2＜0.01，P=1.00）、年齡（t=0.55，P= 0.58）、病程（t=0.12，P=0.90）、抗精神病藥劑量（t= 0.37，P=0.71）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。所有患者均完成研究無脫落。

1.2 研究方法

1.2.1 癥狀評(píng)估 由2名精神科?？漆t(yī)生，于治療前及治療第4周對(duì)患者評(píng)定陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）、YBOCS量表以及不良反應(yīng)。PANSS評(píng)估患者的精神分裂癥癥狀，該量表由陽性癥狀量表7項(xiàng)條目、陰性癥狀量表7項(xiàng)條目和一般精神病理學(xué)癥狀量表16項(xiàng)條目組成，共30項(xiàng)條目。采用Y-BOCS[10]對(duì)患者的強(qiáng)迫觀念、強(qiáng)迫行為進(jìn)行評(píng)估，該量表共10項(xiàng)條目，其中l(wèi)～5項(xiàng)為強(qiáng)迫思維，6～10項(xiàng)為強(qiáng)迫行為，每項(xiàng)條目采用0～4分（分別表示“無”到“極重”）計(jì)分。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄，并在治療前和治療4周結(jié)束后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖及腦電圖檢查。

1.2.2 干預(yù)方法 在原抗精神病藥的基礎(chǔ)上，研究組予以rTMS聯(lián)合舍曲林治療，對(duì)照組單用舍曲林治療，觀察4周。兩組均口服舍曲林（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：N60016），起始劑量50 mg/d，1周內(nèi)漸增至150～200 mg/d。研究期間原抗精神病藥物維持治療方案不變?？勺们閼?yīng)用小劑量勞拉西泮（海南大西洋制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：150375）改善睡眠。

研究組rTMS治療采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的CCY-II型磁場刺激儀?；颊咂脚P在治療床，選用“8”字型線圈，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），刺激頻率為10 Hz[11]，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT），每次治療由20個(gè)治療序列組成，每個(gè)序列連續(xù)刺激5 s，序列間隔30 s，每次治療共計(jì)1000次刺激，每次20 min，每周5次（周一至周五），持續(xù)4周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS 8.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組患者治療前后PANSS和Y-BOCS評(píng)分采用重復(fù)測量方差分析，再進(jìn)行簡單效應(yīng)分析，同時(shí)點(diǎn)兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組PANSS評(píng)分經(jīng)重復(fù)測量方差分析，PANSS總分分組主效應(yīng)（F=8.43，P=0.01）、時(shí)間主效應(yīng)（F=137.08，P＜0.01）、分組與時(shí)間的交互效應(yīng)（F=23.03，P＜0.01）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；陰性因子分的分組主效應(yīng)（F=5.60，P=0.02）、時(shí)間主效應(yīng)（F=54.24，P＜0.01）、分組與時(shí)間交互效應(yīng)（F= 4.58，P=0.04）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；陽性因子分與一般精神病理分的各主效應(yīng)和交互效應(yīng)均未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療前，兩組PANSS總分、陽性因子分、陰性因子分及一般精神病理分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，研究組治療前后比較，PANSS總分（t=5.96，P＜0.01）、PANSS陰性因子分（t=6.42，P＜0.01）下降；對(duì)照組治療前后比較，PANSS總分下降（t=2.42，P=0.02）。治療4周后，研究組與對(duì)照組PANSS陰性癥狀分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.66，P＜0.01）。見表1。

2.2 治療前后兩組Y-BOCS評(píng)分經(jīng)重復(fù)測量方差分析，Y-BOCS評(píng)分分組主效應(yīng)（F=9.16，P＜0.01）、時(shí)間主效應(yīng)（F=241.83，P＜0.01）、分組與時(shí)間的交互效應(yīng)（F=32.75，P＜0.01）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前兩組Y-BOCS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后與治療前比較，研究組（t=13.31，P＜0.01）和對(duì)照組（t=8.18，P＜0.01）評(píng)分均下降；治療后研究組Y-BOCS評(píng)分低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.74，P＜0.01）。見表2。

表1 兩組治療前后PANSS評(píng)分（s）

表1 兩組治療前后PANSS評(píng)分（s）

1）重復(fù)測量方差分析后，與治療前比較，經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05；2）重復(fù)測量方差分析后，與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別研究組對(duì)照組治療后43.10±3.35 44.17±3.10 n 30 30 PANSS總分治療前83.40±6.63 84.27±6.79治療后78.00±6.301)82.73±5.231)陽性癥狀分治療前15.50±2.74 15.63±2.83治療后14.83±3.50 15.37±2.99陰性癥狀分治療前23.90±1.71 23.97±1.97治療后20.07±2.531)2)23.20±2.67一般精神病理分治療前44.00±3.21 44.67±3.65

表2 兩組治療前后Y-BOCS評(píng)分（s）

表2 兩組治療前后Y-BOCS評(píng)分（s）

1）重復(fù)測量方差分析后，與治療前比較，經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01；2）重復(fù)測量方差分析后，與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

治療后4周13.97±4.341)2)19.17±4.141)組別研究組對(duì)照組n 30 30治療前24.93±2.38 24.23±2.73

2.3 不良反應(yīng)治療過程中，研究組出現(xiàn)頭痛4例、失眠3例、惡心1例、輕微腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%；對(duì)照組有失眠4例、輕微腹瀉2例、頭昏3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.08，P=0.78）。不良反應(yīng)均輕微，未經(jīng)治療后癥狀自行緩解，兩組均未見有癲癇發(fā)作或類癲癇發(fā)作。治療前、治療4周后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及心電圖和腦電圖檢查均未見有臨床意義的改變。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，高頻率（10 Hz）rTMS聯(lián)合舍曲林能有效治療精神分裂癥的強(qiáng)迫癥狀，治療后患者Y-BOCS評(píng)分明顯下降，且較單用舍曲林的患者該評(píng)分改善更明顯。同時(shí)，rTMS聯(lián)合舍曲林治療改善患者的情感遲鈍、情緒退縮、被動(dòng)/淡漠社交退縮等陰性癥狀，治療后PANSS陰性因子分明顯下降。研究期間未見明顯不良反應(yīng)。

精神分裂癥的強(qiáng)迫癥狀是否作為一個(gè)獨(dú)立的診斷單元仍不確定[12-13]。但強(qiáng)迫癥和精神分裂癥均涉及5-羥色胺能和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)[14]，且兩者可能有相似的神經(jīng)通路[15]。而rTMS對(duì)患者腦部5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）含量與多巴胺（dopamine，DA）含量具有調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)5-HT受體的敏感性下降，進(jìn)而刺激5-HT含量增加[16]。根據(jù)上述理論，本研究采用高頻率rTMS刺激患者左側(cè)DLPFC以改善腦區(qū)功能，結(jié)果提示高頻率rTMS刺激左側(cè)DLPFC能有效改善精神分裂癥患者的強(qiáng)迫癥狀。

刺激頻率是rTMS治療的一項(xiàng)重要變量，高頻rTMS（＞1.0 Hz）可提高皮層興奮性，而低頻rTMS（≤1.0 Hz）會(huì)降低皮層興奮性，產(chǎn)生的效果截然相反[17]。目前有研究用10 Hz、20 Hz、θ短陣快速脈沖模式rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀，取得一定療效，但刺激頻率高，刺激間隔時(shí)間短，可能影響其安全性[18]，10 Hz rTMS治療效果及安全性較好[19]。也有研究在治療強(qiáng)迫癥中，采用治療參數(shù)及刺激部位不一的rTMS，所得的結(jié)果也不一致[20]。根據(jù)上述理論，本研究在患者左前額外側(cè)進(jìn)行高頻率rTMS（10 Hz）治療，患者的陰性癥狀明顯改善。這與甘景梨等[21]、任艷萍等[22]研究結(jié)果一致。

目前，臨床上對(duì)伴強(qiáng)迫癥狀精神分裂癥的治療仍以藥物為主，但有很多患者的療效仍不甚理想，且多種藥物聯(lián)合使用增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[23]。本研究采用rTMS治療精神分裂癥強(qiáng)迫癥狀有效，且未見明顯不良反應(yīng)，因此對(duì)提高療效有一定臨床意義。

本研究的局限之處在于樣本量較小，并且對(duì)照組單用藥物治療，未設(shè)置rTMS偽刺激。目前rTMS對(duì)患者強(qiáng)迫癥狀與精神分裂癥陰性癥狀的改善機(jī)制尚不清楚，因此還需要更多研究，如神經(jīng)影像學(xué)、電生理學(xué)技術(shù)等參與的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

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R749.3

A

2016-08-09）

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10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.009

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