陳政源沈明趙曜壽雪飛李士其張朝云葉紅英李益明潘力王鏞斐

·論 著·

多學科協(xié)作模式在肢端肥大癥中的應(yīng)用☆

陳政源*沈明*趙曜*壽雪飛*李士其*張朝云*葉紅英*李益明*潘力*王鏞斐*

目的比較多學科協(xié)作模式（multi-disciplinary team，MDT）與傳統(tǒng)單一外科模式診治肢端肥大癥的療效差異，探討MDT模式對于肢端肥大癥的診療價值。方法回顧性分析245例肢端肥大癥患者，根據(jù)診治模式分為傳統(tǒng)單一學科模式組（對照組）和MDT組，比較兩組的隨訪率、合并癥檢出率、手術(shù)入路選擇、手術(shù)全切率、內(nèi)分泌緩解率、并發(fā)癥發(fā)生率等的差異。結(jié)果MDT組的合并癥檢出率高于對照組；MDT組的經(jīng)顱手術(shù)比例有較對照組下降的趨勢（1.4%vs.6.7%，χ2=3.39，P=0.066）；MDT組的全切率高于對照組（80.3%vs.65.1%，χ2= 6.184，P=0.013）；兩組的手術(shù)后內(nèi)分泌緩解率無顯著差異（70.1%vs.59.3%，χ2=2.644，P=0.104）；綜合治療后MDT組的末次隨訪內(nèi)分泌緩解率高于對照組（81.1%vs.67.4%，χ2=5.185，P=0.023）。結(jié)論MDT模式能夠提高肢端肥大癥患者的合并癥檢出率，降低經(jīng)顱手術(shù)比例，提高手術(shù)全切率及綜合治療后內(nèi)分泌緩解率，優(yōu)于傳統(tǒng)的單一學科診療模式。

肢端肥大癥 垂體腺瘤 多學科協(xié)作團隊 診斷 治療

肢端肥大癥（acromegaly）主要由生長激素（growth hormone，GH）型垂體腺瘤（簡稱GH腺瘤）引起，是一種嚴重威脅生命健康的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。由于該疾病的診治過程涉及多個臨床學科，因此，多學科間的溝通和協(xié)作可能較傳統(tǒng)的單一外科治療模式更利于實現(xiàn)肢端肥大癥的診治目標[1]。多學科協(xié)作團隊（multi-disciplinary team，MDT）是指由多個相關(guān)學科的專家組成相對固定的專家組,針對某種疾病進行定期定時的臨床討論,從而提出診療意見的診療模式[2]，有利于提高復(fù)雜疾病或交叉學科疾病的診療服務(wù)質(zhì)量。本文擬對本中心2010年9月至2014年2月245例肢端肥大癥的臨床資料進行統(tǒng)計分析，比較MDT與傳統(tǒng)單一外科模式診治肢端肥大癥的療效差異，探討MDT模式在肢端肥大癥中的診治價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入選標準：符合肢端肥大癥的診斷（有典型的臨床表現(xiàn)）；胰島素樣生長因子-1（IGF-1）異常升高（超出與性別、年齡匹配的正常范圍），口服75g葡萄糖后GH不能被抑制至1μg/L以下[3]；垂體增強磁共振確認為鞍區(qū)腫瘤。排除標準：非垂體瘤亞專業(yè)組診治的病例；未接受手術(shù)治療的病例。按此標準，納入2010年9月至2014年2月在本中心接受手術(shù)治療的患者共245例。其中男117例，女128例，男女比例1：1.09，年齡17～70歲，平均年齡（44±12）歲，病程1～30年，平均病程（6±5）年。232例首發(fā)，6例既往有手術(shù)史，9例既往有放療史。本中心自2012年5月開展MDT模式，因此，將該隊列中2010年9月至2012年4月就診的104例患者納入傳統(tǒng)單一外科治療模式組（對照組），將2012年5月至2014年2月期間就診的141例患者納入MDT組。兩組基線數(shù)據(jù)對比詳見表1，有可比性。

1.2 內(nèi)分泌學檢查患者均檢測GH和IGF-1水平，并行口服葡萄糖抑制試驗。該隊列中平均GH為（36.88±94.07）μg/L，IGF-1指數(shù)（IGF-1檢測值/正常范圍上限）為（2.91±0.93）?；颊呔鶛z測內(nèi)分泌全套激素，包括甲狀腺軸、腎上腺軸、性腺軸激素和PRL，以及垂體后葉功能檢查。

1.3 影像學檢查患者均行鞍區(qū)增強磁共振明確腫瘤大小及侵襲性，腫瘤直徑＜1cm為微腺瘤，直徑≥1cm為大腺瘤，按Wilson改良的Hardy分級[4]，將III-IV級或C、D、E期的腫瘤歸為侵襲性腺瘤。按此標準，該隊列中侵襲性腺瘤92例，占37.6%，非侵襲性腺瘤153例，占62.4%。

1.4 其他檢查用于合并癥評估，包括糖耐量、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗、血生化、血脂、心肺功能、視功能，篩查腫瘤。部分患者行奧曲肽試驗。

1.5 診治流程對照組直接接受手術(shù)，術(shù)后未緩解患者行放療并隨訪；MDT組首先收住內(nèi)分泌科篩查合并癥，對異常激素和合并癥進行干預(yù)，部分患者接受術(shù)前生長抑素類似物(somatostatln ana?logue,SSA)治療[5]，3至6個月后再次評估控制情況并接受手術(shù)，術(shù)后定期評價是否獲得內(nèi)分泌緩解（即糖負荷后GH＜1μg/L、IGF-1在性別年齡匹配的正常范圍內(nèi)[3]）、垂體功能、影像學、合并癥。對未緩解者，由神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、放射外科、影像科等共同協(xié)作制定后續(xù)治療計劃，包括二次手術(shù)、放療、藥物治療、定期隨訪等?；颊叩碾S訪時間為術(shù)后1月、3月、6月、12月，以后每年一次。

1.6 評價指標合并癥檢出率；手術(shù)入路選擇及手術(shù)全切率；內(nèi)分泌緩解率；并發(fā)癥發(fā)生率（術(shù)中腦脊液漏，垂體前葉功能減退，永久性尿崩，圍手術(shù)期腦膜炎，術(shù)后腦脊液漏）。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0分析,均數(shù)比較采用t檢驗（正態(tài)分布）或秩和檢驗（非正態(tài)分布）；率的比較采用χ2檢驗（n≥40且T＞5）或校正的χ2檢驗（n≥40且1≤T＜5）或Fisher確切概率法（n＜40或T＜1）。檢測水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 合并癥檢出率MDT組檢出高血壓30例（占21.3%），糖尿病31例（占22.0%），高脂血癥45例（占31.9%），心肌肥厚、心臟擴大85例（占60.3%），甲狀腺良性病變108例（占76.6%），甲狀腺癌2例（占1.4%），腸道息肉18例（占12.8%），腸癌1例（占0.7%）。對照組檢出高血壓17例（占16.3%），糖尿病20例（占19.2%），心肌肥厚、心臟擴大58例（占55.8%），甲狀腺良性病變72例（占69.2%），未常規(guī)篩查高脂血癥及腸道病變。MDT組對于高血壓（χ2=0.938，P=0.333）、糖尿?。é?= 0.276，P=0.600）、心肌肥厚、心臟擴大（χ2=0.502, P=0.479）、甲狀腺良性病變（χ2=1.666，P=0.197）的檢出率與對照組相仿；高脂血癥、甲狀腺癌、腸道息肉、腸癌均由MDT組篩檢獲得，尤其是2例甲狀腺癌和1例腸癌，由于早期診斷及手術(shù)后獲得較滿意療效，截至末次隨訪時未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2.2 手術(shù)入路兩組在腫瘤大?。╰=0.205，P=0.790）及侵襲性腺瘤比例（χ2=0.664，P=0.415）上無明顯差異，手術(shù)由同一手術(shù)組的兩位專業(yè)神經(jīng)外科醫(yī)生完成(圖1)，MDT組經(jīng)鼻蝶入路139例，其中顯微鏡107例，占75.9%，內(nèi)鏡32例，占22.7%，經(jīng)顱2例（改良翼點，占1.4%）；對照組經(jīng)鼻蝶入路97例，其中顯微鏡82例，占78.9%，內(nèi)鏡15例，占14.4%，經(jīng)顱7例（經(jīng)改良翼點入路5例、經(jīng)縱裂入路2例），占6.7%。MDT組的經(jīng)顱手術(shù)比例有較對照組下降的趨勢（1.4%vs 6.7%，χ2=3.39，P=0.066）。

2.3 隨訪率該隊列末次隨訪截至時間為2016年8月，總體隨訪時間1～6年，平均隨訪時間（3±2）年，總體隨訪率86.9%（213/245）。MDT組隨訪時間1～4年，平均隨訪時間（2±2）年，隨訪率90.1%（127/141）；對照組隨訪時間1～6年，平均隨訪時間（3±2）年，隨訪率82.7%（86/104），兩組無明顯差異（χ2=2.870，P=0.090）。

2.4 全切率該隊列總體全切率為74.2%（158/ 213），MDT組全切率為80.3%（102/127），對照組全切率為65.1%（56/86），MDT組的全切率高于對照組（80.3%vs 65.1%，χ2=6.184，P=0.013），見表2。

2.5 內(nèi)分泌緩解率總體緩解率為65.7%（140/213），MDT組緩解率為70.1%（89/127），對照組緩解率為59.3%（51/86），MDT組緩解率具有高于對照組的趨勢（χ2=2.644，P=0.104）。未緩解的患者中67例行伽馬刀治療，6例行SSA藥物治療，末次隨訪緩解率為75.6%（161/213），MDT緩解率81.1%（103/ 127），對照組緩解率為67.4%（58/86），MDT組的末次隨訪緩解率高于對照組（χ2=5.185，P=0.023），見表2。

表1 MDT組和對照組患者基線數(shù)據(jù)對比

表2 各評價指標兩組對比

2.6 并發(fā)癥新發(fā)的垂體前葉功能減退5例（占2.3%，5/213），永久性尿崩癥4例（占1.9%，4/213），視功能減退0例，術(shù)中腦脊液漏40例（占16.3%，40/245），圍手術(shù)期腦膜炎5例（占2.0%，5/245），術(shù)后腦脊液漏2例（占0.8%，2/245）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異（表2）。

3 討論

肢端肥大癥是一種臨床常見的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，該病由GH過度分泌引起IGF-1異常升高[6]所介導(dǎo)，作用于全身多個臟器和系統(tǒng)，引起肢端過度生長、軟組織腫脹、骨關(guān)節(jié)痛、睡眠呼吸暫停、高血壓、心功能不全、糖代謝紊亂等癥狀和體征，最終導(dǎo)致患者死于嚴重的心肺及其他重要臟器并發(fā)癥。根據(jù)流行病學資料[7]，該病的年發(fā)病率及患病率分別為3～4/百萬人和40～125/百萬人，發(fā)病高峰年齡是40～45歲，死亡率較正常人群增加2～2.5倍。因此，肢端肥大癥是一類嚴重威脅青壯年生命健康的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。其治療目標[8]是：①最大限度控制GH、IGF-1水平；②控制腫瘤生長；③保護垂體功能；④降低各系統(tǒng)合并癥及死亡率；⑤延長預(yù)期壽命。

目前，單一學科的傳統(tǒng)經(jīng)驗?zāi)Ｊ揭褵o法滿足肢端肥大癥的個體化診療需求，如神經(jīng)外科對于疾病的精確診斷、合并癥的篩查和管控、定期隨訪等，往往顯得力不從心；內(nèi)分泌科由于內(nèi)科屬性的固有短板，無法開展對于肢端肥大癥最有效的手術(shù)治療；放射治療包括普通放療和放射外科，目前在垂體瘤治療領(lǐng)域已退居二線，部分單位存在指針、劑量、方法學選擇的問題；多數(shù)單位的婦產(chǎn)科、泌尿科、眼科、鼻科等垂體疾病相關(guān)學科則存在垂體瘤診治經(jīng)驗匱乏的問題。因此，各相關(guān)學科間的溝通與協(xié)作顯得尤為重要，MDT診療模式應(yīng)運而生[9]。當前，以美國麻省總醫(yī)院、霍普金斯醫(yī)學院、德國埃朗根大學醫(yī)院等為代表的多個國家的多個醫(yī)院均建立了發(fā)展較為成熟的垂體腺瘤MDT模式。其中，麻省總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌及垂體中心在多學科診療垂體生長激素腺瘤上處于國際領(lǐng)先地位[9]，團隊包括內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放射外科、病理科、影像科醫(yī)生以及護士，還包括了患者和患者家屬。國內(nèi)亦有十余家醫(yī)院成立垂體瘤診治中心，以協(xié)和醫(yī)院、華山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院等為代表的一批垂體瘤診治中心已開始規(guī)范實施。

圖1 神經(jīng)內(nèi)鏡切除侵襲性垂體瘤。 A：術(shù)前及術(shù)后增強磁共振，顯示腫瘤近全切除（右側(cè)海綿竇少許殘留）；B：內(nèi)鏡下手術(shù)野，確認腫瘤顱內(nèi)部分無殘余，腦干和基底動脈保護完好

本研究是一項回顧性病例對照研究，通過對MDT模式和傳統(tǒng)單一神經(jīng)外科模式治療肢端肥大癥的緩解率、全切率、并發(fā)癥發(fā)生率、合并癥檢出率及手術(shù)入路選擇進行比較，探討MDT模式在肢端肥大癥中的診治價值。在本項研究的隊列中，MDT組和對照組的基線數(shù)據(jù)（包括性別、年齡、病程、腫瘤大小、腫瘤侵襲性、GH及IGF-1等）無顯著差異（表1），手術(shù)均由同一團隊的兩位經(jīng)驗豐富的垂體瘤專業(yè)神經(jīng)外科醫(yī)生完成，兩組的隨訪率均高于80%，數(shù)據(jù)具有較好的可比性。

研究發(fā)現(xiàn)，對于既往作為術(shù)前準備常規(guī)篩查的項目（如高血壓、糖尿病等），MDT組和對照組的檢出率無顯著差異，而開展MDT后，可有效檢出肢端肥大癥的其他常見合并癥，如高脂血癥（31.9%）、消化道腫瘤（13.5%）等。眾所周知，高脂血癥是心腦血管意外的危險因素，早期診斷、早期治療是心腦血管疾病防治的重要手段；而消化道腫瘤起病較隱匿，在肢端肥大癥患者中的發(fā)病率顯著高于正常人群，危害病患健康，早期診斷、早期治療能夠改善患者預(yù)后。

在本研究的隊列中，MDT組的經(jīng)顱手術(shù)比例有較對照組下降的趨勢（1.4%vs.6.7%，χ2=3.39，P=0.066），手術(shù)的安全性及患者的耐受性均得到提升。該現(xiàn)象可能和MDT組患者接受SSA治療后腫瘤體積縮小有關(guān)[5]，腫瘤縮小后，部分原本需要經(jīng)顱手術(shù)的病例可以通過經(jīng)鼻蝶手術(shù)完成。此外，MDT組經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)的比例較高，得益于開展MDT后和五官科醫(yī)生的合作交流，由于內(nèi)鏡設(shè)備和技術(shù)的日臻成熟，充分發(fā)揮其術(shù)野暴露范圍大、更接近顱底、成像清晰的優(yōu)勢，部分原本需要經(jīng)顱手術(shù)的病例同樣可以通過經(jīng)鼻入路完成（圖1），進一步改善了患者的手術(shù)體驗。然而，除外腫瘤大小、侵襲性外，尚存在其他影響手術(shù)入路選擇的混雜因素，如術(shù)者主觀選擇、腫瘤質(zhì)地、再次手術(shù)等等，需要在以后的臨床實踐中進一步分析研究。

MDT組的全切率高于對照組（80.3%vs. 65.1%，χ2=6.184，P=0.013），可能和MDT組患者接受SSA治療后腫瘤體積縮小、提高手術(shù)切除率有關(guān)[5]，此外，亦有文獻報道認為內(nèi)鏡手術(shù)在GH腺瘤的全切率上具有優(yōu)勢[10]，可能也是本研究中MDT組全切率高的相關(guān)因素。MDT組術(shù)后內(nèi)分泌緩解率具有高于對照組的趨勢（70.1%vs. 59.3%，χ2=2.644，P=0.104），未緩解患者接受伽馬刀、SSA藥物治療等輔助治療，綜合治療后，MDT組的末次隨訪內(nèi)分泌緩解率高于對照組（81.1% vs.67.4%，χ2=5.185，P=0.023）。綜合治療后緩解率的提高，一方面和MDT模式下手術(shù)后輔助治療的及時開展有關(guān)，另一方面和MDT組腫瘤切除率較高、殘瘤較小，更利于伽馬刀、SSA發(fā)揮作用有關(guān)，表明MDT一站式診療模式對于提高肢端肥大癥治愈率的促進作用。在手術(shù)并發(fā)癥方面，MDT組和對照組無顯著差異，從側(cè)面反映了兩組間外科醫(yī)生的手術(shù)技巧無顯著差異。

此外，MDT模式同樣有利于科研工作的開展，由于團隊間分工明確，診治效率高，對疑難病例診療效果好，積累了大量寶貴的臨床經(jīng)驗及全面、詳盡的一手資料，對于臨床及轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的開展十分有益。

肢端肥大癥是一種慢性隱匿性的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，單一治療模式存在治愈率偏低、多系統(tǒng)合并癥管控不佳等缺點。開展MDT模式利于對患者進行綜合評估、篩查合并癥以及長期隨訪，建立規(guī)范化、個體化、一站式診療流程，最大限度提高療效，最大限度實現(xiàn)肢端肥大癥的治療目標。

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Analysis of multi-disciplinary team mode in the diagnosis and treatment of acromegaly.

CHEN Zhengyuan, SHEN Ming,ZHAO Yao,SHOU Xuefei,ZHANG Xiaoluo,LI Shiqi,WANG Yongfei.Department of Neurosurgery,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040.China.Tel:021-52887216.

ObjectiveTo compare the efficacy in the diagnosis and treatment of acromegaly between multi-disci?plinary team(MDT)and traditional single discipline team mode,and to discuss the value of MDT mode in the diagnosis and treatment of acromegaly.MethodsThe clinical data of 245 acromegalic patients was collected retrospectively and di?vided into 2 groups:traditional single discipline team mode group(control group)and MDT group.Differences were com?pared between these two groups in different parameters including follow-up rates,prevalence of acromegaly related com?plications,surgical approaches,gross total resection rates,endocrinological remission rates and surgical complication rates.ResultsThe prevalence of acromegaly related complications was significantly higher in MDT group than in control group.The rate of transcranial surgery showed a decreasing tendency in MDT group compared with control group（1.4% vs.6.7%，χ2=3.39，P=0.066）.The gross total resection rate was higher in MDT group than in control group(80.3%vs. 65.1%，χ2=6.184，P=0.013).The endocrinological remission rate after surgery was similar between two groups（70.1% vs.59.3%，χ2=2.644，P=0.104）.The endocrinological remission rate of last follow-up was significantly higher in MDT group than in control group（81.1%vs.67.4%，χ2=5.185，P=0.023）after adjuvant therapy.ConclusionsMDT mode is superior to the traditional single discipline team mode.Compared with traditional single discipline team mode,MDT mode can increase the detecting rate of acromegaly related complications,decrease the percentage of transcranial sur?gery,boost the gross total resection rate and the endocrinological remission rate of last follow-up.

Acromegaly Pituitary adenoma Multi-disciplinary team Diagnosi Treatment

R651.1

A

2016-10-25）

（責任編輯:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.007

☆ 國家自然科學基金（編號：81602191）；上海市衛(wèi)計委（編號：20134280）；上海市衛(wèi)計委（編號：201640058）資助

*復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科（上海 200040）

（E-mail:eamns@hotmail.com）