劉小海代從新孫博文王任直

·病例報告·

典型難治性垂體腺瘤1例報告☆

劉小海*代從新*孫博文*王任直*

垂體腺瘤 難治性垂體腺瘤 非典型垂體腺瘤 垂體腺癌

大部分垂體腺瘤（pituitary adenoma,PA）表現(xiàn)為良性腫瘤的病程，但是臨床上仍然會遇到一些處理棘手、最終無法挽救患者生命的病例。本文報道1例垂體腺瘤，術前腫瘤較小，規(guī)則生長，Knosp分級1-2級，符合非侵襲垂體腺瘤（non-invasive PA,NIPA），術后病理分型也未達到“非典型垂體腺瘤（atypical PA,APA）”診斷標準。但是，第一次手術全切后，腫瘤短時間內(nèi)（小于半年）復發(fā)，且復發(fā)后生長速度明顯加快。之后三次手術，聯(lián)合放療、常規(guī)化療，仍然無法控制腫瘤生長，患者因高熱、肺部感染及心肺功能衰竭死亡。希望以此來說明侵襲型垂體腺瘤及2004年WHO垂體腺瘤分型的不足，并探討提示患者預后的“難治性垂體腺瘤(refractory PA,RPA)”的具體定義。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男，46歲，2010年4月體檢時頭顱CT提示鞍區(qū)占位，當時無明顯不適，查垂體激素正常，考慮無功能垂體腺瘤，未進一步處理。2011年1月出現(xiàn)視力下降，自覺視野縮小，無明顯內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀體征，鞍區(qū)MRI顯示垂體大腺瘤伴囊性變，大小約23mm×21mm×16mm，規(guī)則生長，Knosp分級1-2級（圖1A）。

1.2 治療過程及轉歸2011年1月26日于外院行內(nèi)鏡下經(jīng)單鼻孔蝶竇入路垂體腺瘤切除術，術中腫瘤全切除，出現(xiàn)腦脊液漏，予自體肌肉修補。術后復查磁共振提示腫瘤全切除（影像資料丟失），術后視力視野明顯改善，病理報告示：嫌色垂體腺瘤，免疫組化染色提示部分細胞PRL（+）、GH（+）、ACTH（+）、FSH（-）、LH（-）、Syn（+）及p53（-），同時Ki-67約1%。

2011年4月（術后3個月），患者再次出現(xiàn)雙眼顳側偏盲，復查鞍區(qū)MRI提示腫瘤復發(fā)，大小約22mm×20mm× 17mm，腫瘤包繞右側海綿竇，侵襲左側海綿竇（圖1B）。查血促腎上腺皮質激素（adrenocorti cotrophic hormone，ACTH）為64pg/mL（正常＜46 pg/mL），血總皮質醇正常范圍，患者無庫欣綜合征相關癥狀和體征?？紤]無功能垂體腺瘤術后復發(fā)，2011年5月16日于外院行右額開顱鞍區(qū)復發(fā)垂體腺瘤切除術，術中見腫瘤質軟，位于視交叉下，視交叉被擠壓向后移位，與左側視神經(jīng)粘連較重，腫瘤大部分切除（圖1C）。術后免疫組化顯示：ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）、Syn（+）ChrA（+）及p53（-），Ki-67約10%。術后患者雙眼視力視野改善，復查ACTH 15.30pg/mL，血總皮質醇5.17μg/dL。術后患者出現(xiàn)尿崩及甲狀腺功能低下，口服優(yōu)甲樂、強的松行激素替代治療。

2011年10月12日（第二次開顱術后5個月）復查MRI，顯示腫瘤體積明顯增加，向兩側海綿竇及三腦室侵襲生長（圖1D）。同時，患者開始出現(xiàn)滿月臉、水牛背、血壓升高等庫欣綜合征典型臨床表現(xiàn)（圖1L）。2012年4月13日，復查鞍區(qū)MRI顯示腫瘤較前進一步增大，提示腫瘤細胞增殖加快（圖1E）。

2012年8月3日，患者首次來我院就診，鞍區(qū)MRI顯示腫瘤較4個月前進一步增大，大小約30mm×25mm×23mm，包繞雙側海綿竇（圖1F），查血皮質醇和ACTH分別達到1165 nmol/L和90pg/mL，小劑量地塞米松抑制試驗不被抑制，大劑量可被抑制，考慮為垂體ACTH大腺瘤。2012年10月18日，患者于我院再次行內(nèi)鏡輔助下經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術，術中發(fā)現(xiàn)鞍內(nèi)一大小約2cm×2cm的腔隙，切除此處腫瘤，但腦干前方腫瘤位于鞍背后上方的橋前池內(nèi)，考慮切除風險較大，未勉強切除（圖1G），術后病理結果提示ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）及p53（-），腫瘤細胞核分裂相明顯增多，Ki-67約15%。

患者出院1月后，出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，藥物控制良好后，于我院放療科進行分次立體定向放射治療（病灶區(qū)28次，共50 Gy），癥狀無明顯改善。期間應用溴隱亭（5mg，每日3次）2個月后檢測血總皮質醇、ACTH輕度升高，提示溴隱亭治療無效。2013年10月，患者再次出現(xiàn)頭痛、視力視野減退伴右側上瞼下垂，MRI顯示腫瘤生長迅速，大小30mm×25mm×27mm（圖1H）。2014年3月21日，再次復查MRI，顯示腫瘤進一步擴展（圖1I）。2014年4月，患者頭痛、視力障礙等癥狀進一步加重，于我院行開顱第四次手術，病理結果提示ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）及p53（+），腫瘤細胞核分裂相多，Ki-67約20%（圖2）。術后患者頭痛和視力障礙部分改善（圖1J），但1個月后上述癥狀迅速惡化，伴神志淡漠，寡語少動，小便失禁。查頭CT發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)明顯的梗阻性腦積水（圖1K），行腦室-腹腔分流術。術后頭痛、神志淡漠等腦積水癥狀明顯改善，復查頭CT提示側腦室三腦室均有所縮小，周邊滲出改善。然而，腫瘤仍在迅速增大，2014年10月，患者因腫瘤占位、高皮質醇狀態(tài)引起的高熱、肺部感染及心肺功能衰竭去世。

圖1 歷次影像學檢查。A：2011-1-19（第一次術前）MRI顯示垂體大腺瘤伴囊性變，大小約23 mm×21 mm×16 mm；B：2011-4-27（第一次術后三個月）MRI顯示腫瘤復發(fā)，大小約22 mm×20 mm×17 mm，腫瘤包繞右側海綿竇，侵襲左側海綿竇；C：2011-5-27（第二次術后）:MRI顯示術后腫瘤大部分切除；D：2011-10-12（第二次術后5個月）MRI顯示腫瘤體積較術后明顯增長，向兩則海綿竇及三腦室侵襲生長；E：2012-4-13（第二次術后11個月）MRI顯示腫瘤進一步增大；F：2012-8-3（第二次術后15個月）MRI顯示腫瘤較4個月前進一步增大，大小約30 mm×25 mm×23 mm，包繞雙側海綿竇；G：2012-10-25（第三次術后）MRI顯示鞍內(nèi)腫瘤大部分切除，但腦干前方腫瘤位于鞍背后上方的橋前池內(nèi)，考慮切除風險較大，未勉強切除；H：2013-10-31（第三次術后12個月）MRI腫瘤較第三次術后復查生長迅速，大小30 mm×25 mm×27 mm；I：2014-3-21（第三次術后17個月）MRI顯示腫瘤進一步擴展；J:2014-4-24（第四次術后16d）MRI顯示腫瘤大部分切除；K: 2014-5-5及5-28（第四次術后28d及50d）腦積水腦室腹腔分流術前后對比；L:病人庫欣臨床表現(xiàn)：肥胖、滿月臉、痤瘡、多血質面容等

圖2 第四次手術后病理檢查 A:HE染色，400×；B:Ki-67約20%，400×；C:p53（+），400×;D:IHC示ACTH（++），400×

2 討論

垂體腺瘤自然病程分型最常用的是2004年WHO分型，可分為：典型性垂體腺瘤（typical PA,TPA）、非典型性垂體腺瘤(APA)和垂體腺癌(pituitary carcinoma,PC)[1]。APA是指術后病理提示Ki-67抗原標記指數(shù)＞3%、細胞核P53免疫組織化學染色陽性和/或細胞核異型性（細胞核分裂像增加）的垂體腺瘤，提示腫瘤增殖活性較高[2]，病人預后不佳。如垂體腺瘤發(fā)生了蛛網(wǎng)膜下腔或者全身其他系統(tǒng)的轉移，則稱為垂體腺瘤（pituitary carcinoma,PC）[3]。PC非常罕見，文獻報道只占所有垂體腺瘤的0.1%左右[4]。大多數(shù)PC是由反復手術治療的垂體腺瘤或經(jīng)過放療的侵襲性腺瘤發(fā)展而來。

本例患者在第一次手術前考慮為無功能垂體腺瘤，手術全切，術后Ki-67約1%，符合典型性垂體腺瘤，提示預后良好。但在手術全切3個月后發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，體積增大至原先大小，可見生長速度較前增快。患者又歷經(jīng)三次手術治療和一次放射治療，每次手術腫瘤大部分切除。但手術及放療后，腫瘤生長加速，Ki-67指數(shù)逐步增高，且在最后一次手術病理中，p53轉為（+），再次證實了垂體腺癌的發(fā)生來源之一[5]：初發(fā)為良性垂體腺瘤，但是經(jīng)過多輪治療后，腫瘤細胞進一步發(fā)生新的基因突變或進化，逐步轉變?yōu)閻盒缘拇贵w腺癌，符合Knudson癌癥的“二次打擊學說”(two-hit hypothesis)。因此，在本例患者中，我們懷疑，腫瘤在多次手術后生長明顯加速，多次病理提示細胞核分裂相及Ki-67指數(shù)遞增，腫瘤有垂體腺癌的可能。在第四次術前，我們曾進行了全脊髓MRI等及其他系統(tǒng)檢查，均未有發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔或其他系統(tǒng)的轉移，因此，患者未能診斷為垂體腺癌。患者在第四次術后四個月因高熱、肺部感染及心肺功能衰竭而死亡。

綜上所述，該例病人雖符合“非侵襲垂體腺瘤”和“典型垂體腺瘤”標準，但多次手術，聯(lián)合放療、常規(guī)化療，仍然無法控制腫瘤生長，其預后與垂體腺癌無異。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)并準確定義這種類型的腺瘤，成為當務之急。總結既往病例，本課題組在國際上首次明確提出了難治性垂體腺瘤的定義：①腫瘤生長速度較快，Ki-67指數(shù)＞3；②即使手術全切，腫瘤短期（半年內(nèi)）復發(fā)；③手術、藥物治療和放療均不能控制腫瘤生長，患者預后較差；④全身檢查未見蛛網(wǎng)膜下腔或其他系統(tǒng)的轉移[6]。

本例病例，腫瘤在第一次手術后，腫瘤類型發(fā)生了轉變：由無功能垂體腺瘤轉變?yōu)榇贵wACTH腺瘤。復習文獻，共有15篇類似報道[7]。此種轉變的原因之一，可能是腫瘤本身為混合型或者單純分泌型腫瘤，只是相關分泌激素未超過臨床診斷標準并引發(fā)相關臨床表現(xiàn)，術后病理未能檢測到相關激素[7]。另一種原因考慮為針對原先腫瘤的放療引發(fā)了腫瘤細胞內(nèi)新的基因突變，相互疊加影響后，腫瘤類型發(fā)生遷躍[8]。本例腫瘤類型改變發(fā)生在放療前，故可以排除第二種原因，第一種原因可能性大。此外，ACTH升高發(fā)生在臨床癥狀體征之前，有很大意義。

針對難治性垂體腺瘤，目前尚無良好的診斷分子標志物。就目前病理檢測而言，Ki-67增殖指數(shù)仍是最重要的內(nèi)容之一，能初步判斷腫瘤增殖活力，對預后判斷有一定價值[9]。

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R730.26(

2016-08-17）

A（責任編輯:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.012

☆ 十二五科技支撐項目（編號：BAIO4B03）；國家自然科學基金青年項目（編號：81501192）；2016年協(xié)和中青年科研基金(編號：pumch-2016-2.20)

*中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院轉化醫(yī)學中心，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京協(xié)和醫(yī)院垂體診治中心，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室（北京 100730）

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