張曉宇，方正美，段 瀅，梁 偉，朱麗君，常微微，姚應(yīng)水

(皖南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

·預(yù)防醫(yī)學(xué)·

TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與妊娠期糖尿病的Meta分析

張曉宇，方正美，段 瀅，梁 偉，朱麗君，常微微，姚應(yīng)水

(皖南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與妊娠期糖尿病(GDM)的關(guān)系。方法：通過PubMed數(shù)據(jù)庫、Wiley數(shù)據(jù)庫、Elsevier數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查全關(guān)于TCF7L2基因rs7903146、rs12255372與GDM的研究，采用State11.0軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇關(guān)于rs7903146與GDM的研究。Meta分析結(jié)果顯示rs7903146(TT+TC)/CC:OR=1.642，95%CI:1.493～1.806，P<0.001;T/C:OR=1.498，95%CI:1.392～1.612，P<0.001，且亞組分析歐洲、亞洲人群中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，美洲人群中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于rs12255372研究共納入7篇與GDM的研究。Meta分析結(jié)果顯示rs12255372(TT+TG)/GG:OR=1.569，95%CI:1.108～2.222，P=0.011;T/G:OR=1.491，95%CI:1.144～1.942，P=0.003。結(jié)論：TCF7L2基因rs7903146 TT+CT基因型、rs12255372 TT+GT基因型是GDM患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素；rs7903146等位基因T以及rs12255372等位基因T均是GDM患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

妊娠期糖尿??；TCF7L2基因；基因多態(tài)性；Meta分析

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2017.02.021

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常見的合并代謝性疾病，對(duì)孕產(chǎn)婦和新生兒的健康有嚴(yán)重的不良影響。全球GDM發(fā)生率呈明顯增加趨勢(shì)。目前，GDM發(fā)病機(jī)制尚不明了，一般認(rèn)為GDM和T2DM有相同的基本病理機(jī)制，受環(huán)境因素和遺傳因素共同影響，GDM可能與T2DM有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。

研究表明TCF7L2基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)[2]，TCF7L2基因稱為T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)，位于人類染色體10q25.3，長(zhǎng)度為215.9 kb，是編碼轉(zhuǎn)錄因子和Wnt信號(hào)通路的成員。在大多數(shù)人的組織和胰腺β細(xì)胞中含有高水平的這種轉(zhuǎn)錄因子(TCF7L2)。TCF7L2表達(dá)產(chǎn)物蛋白是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵蛋白，對(duì)胰島β細(xì)胞功能有調(diào)控作用[3]，其中rs7903146、rs12255372是與T2DM聯(lián)系較大的兩個(gè)位點(diǎn)[4]。亦有研究表明TCF7L2與GDM密切相關(guān)，且可能存在種族差異。Shaat等[5]研究首次指出歐洲GDM患者TCF7L2基因rs7903146多態(tài)性與GDM相關(guān)，TCF7L2基因 rs7903146的CC，CT與TT基因型頻率之間差異顯著，T等位基因使GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加；而Reyes等[6]研究中表明墨西哥GDM患者TCF7L2基因rs7903146位點(diǎn)基因多態(tài)性與GDM無關(guān)。

本研究旨在收集TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與GDM關(guān)系的文獻(xiàn)，采用Meta分析方法探究TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與GDM之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 以“gestation diabetes mellitus or GDM；TCF7L2；rs7903146；rs12255372；gene”為英文檢索詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、Wiley數(shù)據(jù)庫、Elsevier數(shù)據(jù)庫英文數(shù)據(jù)庫。以“妊娠期糖尿病；GDM；TCF7L2；轉(zhuǎn)錄因子7類似物2基因；rs7903146；rs12255372”為關(guān)鍵詞檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中文數(shù)據(jù)庫。收集數(shù)據(jù)庫建庫至2016年發(fā)表的關(guān)于TCF7L2基因rs7903146以及rs12255372基因多態(tài)性與GDM關(guān)系的文獻(xiàn)。末次檢索時(shí)間為2016年2月25日；最終共有14篇文獻(xiàn)被納入。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病例對(duì)照研究；②人群為研究對(duì)象；③病例組為GDM患者，對(duì)照組為正常孕婦；④報(bào)道TCF7L2基因(rs7903146或rs12255372)與高血壓的相關(guān)性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文章重復(fù)；②資料分析方法有誤或數(shù)據(jù)提供不足；③綜述類文章。

1.3 文獻(xiàn)資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究員共同制定文獻(xiàn)檢索標(biāo)準(zhǔn)，各自獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，判斷是否納入研究并提取資料，兩者意見不同時(shí)，商量討論是否納入。提取資料包括：作者、發(fā)表年份、地區(qū)、病例組與對(duì)照組樣本量、基因型、等位基因及Hardy-Weinberg遺傳平衡定律等。所納入文獻(xiàn)根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用State11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)等位基因以及基因型進(jìn)行比較，探究TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與GDM之間的關(guān)系。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2指標(biāo)，當(dāng)P<0.05，I2>50%，異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。繪制漏斗圖以及Egger法評(píng)估發(fā)表偏倚，采用敏感性分析評(píng)價(jià)研究結(jié)果可靠程度。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果及基本信息 初檢中英文文章58篇，經(jīng)閱讀摘要排除文獻(xiàn)39篇，全文閱讀后排除文獻(xiàn)5篇，最終納入14篇文獻(xiàn)(見圖1)。納入關(guān)于rs7903146文獻(xiàn)13篇，病例組4427例，對(duì)照組8708例；關(guān)于rs12255372文獻(xiàn)7篇，病例組2357例，對(duì)照組2499例(表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 rs7903146基因型(TT+CT)/CC 異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.673，異質(zhì)性小，使用固定效應(yīng)模型，(TT+CT)/CC合并OR值為1.642，95%CI:1.493～1.806(P<0.001)。亞組分析，歐洲人群合并OR值為1.678，95%CI:1.505～1.870(P<0.001)，亞洲人群合并OR值為1.621，95%CI:1.272～2.066(P<0.001)，美洲人群合并OR值為1.371，95%CI:0.978～1.922(P=0.211)(圖2)。12篇文獻(xiàn)剔除2篇[9,11]不符合Hardy-Weinberg的文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果影響不大，(TT+CT)/CC合并OR值為1.641，95%CI:1.449～1.857(P<0.001)。

2.2.2 rs7903146等位基因T/C 異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%、P=0.731，異質(zhì)性小，使用固定效應(yīng)模型，T/C合并OR值為1.498，95%CI:1.392～1.612(P<0.001)。亞組分析，歐洲人群合并OR值為1.501，95%CI:1.381～1.1631(P<0.001)，亞洲人群合并OR值1.643，95%CI:1.353～1.995(P<0.001)，美洲人群合并OR值1.253，95%CI:0.967～1.623(P=0.088)(圖2)。13篇文獻(xiàn)剔除3篇[6,9,11]不符合Hardy-Weinberg的文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果影響不大，T/C合并OR值為1.511，95%CI:1.368～1.668(P<0.001)。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

作者(時(shí)間)地區(qū)基因位點(diǎn)危險(xiǎn)基因樣本量(GDM/對(duì)照組)基因型(GDM/對(duì)照組)等位基因(GDM/對(duì)照組)AAABBBABH-W平衡NOS評(píng)分Shaat(2007)[5]瑞典rs7903146T585/111159/69255/392271/650373/530797/1692P>0.055Watanabe(2007)[7]美國rs12255372T94/58---74/24118/92NA4Cho(2009)[8]韓國rs7903146T868/6272/063/31803/59667/311669/1223P>0.055rs12255372T867/6300/07/2860/6287/21727/1258P>0.05Lauenborg(2009)[9]丹麥rs7903146T276/232033/198125/863118/1292191/1259361/3447P<0.055Freathy(2010)[10]泰國rs7903146T384/13220/346/108338/121146/114722/2530P>0.056Papa(2011)[11]瑞典rs7903146T803/111088/82352/384363/644528/5481078/1672P<0.055rs12255372T801/110281/84333/385387/633495/5531107/1651P>0.05Pappa(2011)[12]希臘rs7903146T148/10718/781/3849/62117/52179/162P>0.054Vclelak(2012)[1]捷克rs7903146T260/37624/24128/147108/205176/195344/557P>0.055rs12255372T260/37622/23115/147123/206159/193361/559P>0.05Kwak(2012)[13]韓國rs7903146T468/1242---38/67898/2417NA5Reyes(2014)[6]墨西哥rs7903146T90/686/429/2355/4141/31139/105P>0.054rs12255372T90/1087/223/560/10137/13143/207P<0.05Pagan(2014)[14]西班牙rs7903146T45/258/220/1317/1036/1754/33P>0.056rs12255372T45/256/220/1419/932/1858/32P>0.05Kan(2014)[15]中國rs7903146T200/1001/021/5178/9523/5377/195P>0.054Shi(2014)[16]中國rs7903146T100/10024/736/3840/5584/52116/148P>0.055Sandra(2015)[17]巴西rs7903146T200/20020/16104/8676/98144/118256/282P>0.054rs12255372T200/20020/2388/7592/102128/121272/279P>0.05

a.rs7903146基因型(TT+CT)/CC森林圖；b.rs7903146等位基因T/C森林圖；c.rs7903146基因型(TT+CT)/CC漏斗圖；d.rs7903146等位基因

T/C漏斗圖。

圖2 rs7903146基因位點(diǎn)森林圖和漏斗圖

2.2.3 rs12255372基因型(TT+GT)/GG 異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=68.1%、P=0.008，異質(zhì)性大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，(TT+GT)/GG合并OR值為1.569，95%CI:1.108～2.222(P=0.011)(圖3)。6篇文獻(xiàn)剔除1篇[6]不符合Hardy-Weinberg的文獻(xiàn)后，(TT+GT)/GG合并OR值為1.381，95%CI:1.196～1.596(P<0.001)。

2.2.4 rs12255372等位基因T/G 異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=68.2%、P=0.004，異質(zhì)性大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，T/C合并OR值為1.508，95%CI:1.162～1.957(P=0.002)(圖3)。7篇文獻(xiàn)剔除2篇[6,7]不符合Hardy-Weinberg的文獻(xiàn)后得，T/G合并OR值為1.279，95%CI:1.142～1.431(P<0.001)。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析結(jié)果及敏感性分析 將納入文獻(xiàn)繪制漏斗圖(圖2、3)，漏斗圖基本對(duì)稱。Egger法對(duì)rs7903146 (TT+CT)/CC和T/C以及r12255372 (TT+GT)/GG和T/G的發(fā)表偏倚分析分別得P=0.900>0.05、P=0.568>0.05、P=0.525>0.05、P=0.284>0.05，表明未見明顯發(fā)表偏倚。敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性，逐個(gè)剔除研究后關(guān)聯(lián)不受影響，表明研究結(jié)果可靠。

a.rs12255372基因型(TT+GT)/GG森林圖；b.rs12255372等位基因T/G森林圖；c.rs12255372基因型(TT+GT)/GG漏斗圖；c.rs12255372等位基因T/G漏斗圖。

圖3 rs12255372基因位點(diǎn)的森林圖和漏斗圖

3 討論

隨著分子技術(shù)的不斷成熟，尋找GDM的易感基因，并且從分子水平上對(duì)GDM進(jìn)行預(yù)防和治療已成為當(dāng)今熱點(diǎn)。TCF7L2基因在GDM發(fā)病中的致病機(jī)制尚不明確，其作用機(jī)制可能為TCF7L2基因直接影響胰腺胰島β細(xì)胞功能，TCF7L2基因變異將會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損，胰島素和胰高血糖素樣肽-1分泌減少，而內(nèi)源性葡萄糖生成增加[3]。有研究指出，rs7903146風(fēng)險(xiǎn)等位基因T與TCF7L2蛋白表達(dá)增加有關(guān)，同時(shí)降低胰島素含量和分泌[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路對(duì)β細(xì)胞增殖和胰島素的分泌有調(diào)節(jié)作用[19]。TCF7L2基因可能改變Wnt信號(hào)通路，從而影響β細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及功能，還可導(dǎo)致胰島素軸功能缺陷。

瑞典[11]、丹麥[9]等歐洲國家研究均提示TCF7L2基因rs7903146與GDM的發(fā)病有關(guān)聯(lián)，而在韓國、中國等亞洲國家中也有相似的報(bào)道。但在巴西[17]人群研究發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因rs7903146與GDM的發(fā)病無關(guān)，這正與本研究亞組分析結(jié)果有相似，提示TCF7L2基因rs7903146是亞洲、歐洲GDM患者的危險(xiǎn)因素，但不是美洲GDM患者的危險(xiǎn)因素。Papa[11]在瑞典人群、Reyes[6]在墨西哥人群的相關(guān)報(bào)道表明rs12255372與GDM的發(fā)病有關(guān)。本META分析也提示，rs12255372基因多態(tài)性與GDM的發(fā)病有關(guān)。本研究與Zhang等[20]Meta分析結(jié)果基本一致，提示TCF7L2基因rs7903146 TT+CT基因型、rs12255372 TT+TG基因型均是GDM患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素，且rs7903146 T等位基因以及rs12255372 T等位基因均是GDM患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

本Meta分析仍有不足之處，檢索語言僅為英文和中文，存在一定局限性；漏斗圖檢驗(yàn)雖然沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但是未考慮環(huán)境因素的影響，只能基于未校正環(huán)境協(xié)變量的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；進(jìn)一步確定TCF7L2 基因rs12255372、rs7903146多態(tài)性與GDM的關(guān)系，還需要收集更多大樣本高質(zhì)量的研究。

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Meta-analysis on the polymorphism of rs7903146 and rs12255372 in TCF7L2 gene andgestational diabetes mellitus

ZHANG Xiaoyu,FANG Zhengmei,DUAN Ying,LIANG Wei,ZHU Lijun,CHANG Weiwei,YAO Yingshui

School of Public Health,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

Objective：To systematically review the relationship between polymorphism of rs7903146 and rs12255372 inTCF7L2 gene and gestational diabetes mellitus(GDM).Methods:Publications on the polymorphism of rs7903146 and rs12255372 inTCF7L2 gene and GDM were retrieved from PUBMED database,Wiley database,Elsevier database,Chinese Biomedical Literature Database,Wanfang database,Chongqing VIP network and CNKI database,and the data extracted from the literatures included were heterogeneously tested using software Stata(version 11.0).Results:Thirteen studies on the CTF7L2 gene rs7903146 polymorphism were finally included.Meta-analysis indicated that rs7903146 polymorphism was associated with TT+TC/CC(OR=1.642,95%CI:1.493-1.806,P<0.001) and T/C(OR=1.498，95%CI:1.392-1.612,P<0.001).The difference was significant in European and Asian population by subgroup analysis results,yet was not significant in American population.Final inclusion of 7 studies on rs12255372 polymorphism through meta-analysis showed that rs12255372 polymorphism was associated with TT+TG/GG(OR=1.569,95%CI:1.108-2.222,P=0.011) and T/G(OR=1.491,95%CI:1.144-1.942,P=0.003).Conclusion: The findings suggest that population with TCF7L2 rs7903146 and rs12255372 gene polymorphism(TT+CT and TT+GT gene-type)may be susceptible to GDM,and allelic gene T at rs7903146 and rs12255372 is also the risk factor for GDM.

gestational diabetes mellitus;TCF7L2;gene polymorphism;meta-analysis

1002-0217(2017)02-0170-05

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81441127)

2016-06-30

張曉宇(1991-)，男，2015級(jí)碩士研究生，(電話)18133418010，(電子信箱)378577855@qq.com; 姚應(yīng)水，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱)yingshuiyao@163.com，通信作者。

R 714.256

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