石金艷，蘇慧芳，韋企平，孫艷紅

常染色體顯性視神經(jīng)萎縮OPA1基因突變病例報道3例

石金艷，蘇慧芳，韋企平，孫艷紅

常染色體顯性遺傳；視神經(jīng)萎縮；OPA1

常染色體顯性視神經(jīng)萎縮（Autosomal Dominant Optic Atrophy，ADOA）又稱Kjer型視神經(jīng)萎縮，是臨床常見的遺傳性視神經(jīng)病變。丹麥報道本病發(fā)病率約為1∶10000，其他國家和地區(qū)約為1∶30000[1-2]?，F(xiàn)報道OPA1相關(guān)基因突變病例3例。

病例：患者1-3分別于2014年1月7日、2013年8月17日、2014年7月4日到北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院就診，擬診為遺傳性視神經(jīng)萎縮，進行眼科臨床檢查（圖1～4），并進一步進行DNA檢測分析明確病因（表1）?；驒z測方法[3]：分別抽取患兒靜脈血5 ml，常規(guī)酚氯仿提取基因組DNA，多聚酶鏈式反應（PCR）分別擴增OPA1基因1-28外顯子，擴增后用單鏈構(gòu)像多態(tài)技術(shù)（single-strand conformation polymorphism，SSCP）進行基因突變初步篩查，DNA直接測序法進一步確定基因突變。

經(jīng)基因檢測證實3例OPA1突變的ADOA患者，其基因突變均為雜合突變，分別為：C.1187T＞G，P.L396R、IVS12+5G＞C、c1201G＞C，p.G401R。

表1 三例常染色體顯性視神經(jīng)萎縮患者臨床檢查資料

討論

ADOA是一種常見的遺傳性視神經(jīng)疾病，外顯率為40%～90%[4]。本病首先于1959年由丹麥醫(yī)生Kjer進行系統(tǒng)描述并報道[5]，故最開始也稱為Kjer’s視神經(jīng)萎縮。1994年，Eiberg等[6]對3個丹麥家系進行連鎖分析，發(fā)現(xiàn)3號染色體的端粒區(qū)（3q23-qter）與該病相關(guān)，并將該致病位點命名為OPA1。目前，該致病基因已明確（3q28-29）[7-8]，大約有90%的 ADOA與該致病基因相關(guān)。在OPA1突變中，27%為錯義突變，27%為剪接突變，23.5%為移碼突變，16.5%為無義突變，6%為缺失或重復突變[9]。大多數(shù)突變導致單純的功能不全，突變轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物由于mRNA的衰減而退化，從而導致OPA1蛋白數(shù)量減少到原來的50%。直接的后果是OPA1中的不同突變與疾病的嚴重程度無關(guān)，基因型與表型之間的關(guān)系也很難推斷[10]。對于非線粒體基因組的次要核基因，被懷疑控制著無臨床表現(xiàn)患者疾病的嚴重程度[11]。相反的，在OPA1中，GTPase區(qū)的少數(shù)錯義突變與疾病劇烈的顯性負突變效應臨床表現(xiàn)有關(guān)[12]，因為突變蛋白可能會妨礙或抑制突變型蛋白。目前在基因型與表型方面仍需進一步研究，根據(jù)孟德爾遺傳定律，常染色體顯性遺傳的遺傳特點表現(xiàn)為：只要體內(nèi)有一個致病基因存在，就會發(fā)病。雙親之一是患者，就會遺傳給他們的子女，子女中半數(shù)可能發(fā)病。若雙親都是患者，其子女有3/4的可能發(fā)病，若患者為致病基因的純合體，子女全部發(fā)病。此病與性別無關(guān)，男女發(fā)病的機會均等。在一個患者的家族中，可以連續(xù)幾代出現(xiàn)此病患者。但有時因內(nèi)外環(huán)境的改變，致病基因的作用不一定表現(xiàn)（外顯不全），一些本應發(fā)病的患者可以成為表型正常的致病基因攜帶者，而他們的子女仍有1/2的可能發(fā)病，出現(xiàn)隔代遺傳，無病的子女與正常人結(jié)婚，其后代一般不再有此病。

本文報道的3個病例，其發(fā)病年齡均為5歲左右，符合ADOA的兒童期發(fā)病，其視力下降為中重度，雙眼視力無痛性、漸進性隱匿下降，均為無意中或體檢時才發(fā)現(xiàn)視力低下，MRI及CT檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，多地曾診斷為弱視、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮而未行基因檢測，我們從這些病例的臨床表現(xiàn)、眼底所見、視野等結(jié)果考慮，經(jīng)基因檢測后明確為OPA1基因突變，確診為常染色體顯性視神經(jīng)萎縮。其中病例1的父親OPA1基因檢測同該患者，但視力及眼底均正常，無臨床發(fā)病，說明在基因型與表型方面可能存在其他的控制因子。

目前臨床常見的遺傳性視神經(jīng)病變以leber遺傳性視神經(jīng)病變（leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）和ADOA為主，在此將ADOA與LHON做如下鑒別（表2）。

圖1 病例3 ADOA患者的眼底彩照。1A、1B分別為右眼和左眼，可見雙眼視盤顏色淡白，雙眼中心凹反光欠清。圖2同一患者的視野圖。2A、2B分別為左眼和右眼，可見雙眼中心暗點。圖3同一患者視盤環(huán)形掃描的OCT圖。3A、3B分別為右眼和左眼環(huán)形掃描的示意圖，3C、3D為右眼和左眼的OCT圖，可見雙眼神經(jīng)纖維層薄變。圖4同一患者的P-VEP。4A、4B分別為右眼和左眼P100波，可見峰潛時延遲、振幅尚可；4C為具體值。ADOA：常染色體顯性視神經(jīng)萎縮。

表2ADOA與LHON的鑒別要點

ADOA與LHON的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)早期會出現(xiàn)重疊，容易混淆。與LHON相比，ADOA患者發(fā)病更早，早期視力損傷較輕，眼底檢查僅視盤顳側(cè)顏色變淺。另外由于ADOA的臨床表現(xiàn)變異大，不完全外顯等諸多因素，臨床醫(yī)生還可能把本病誤診為球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)發(fā)育不良、壓迫性視神經(jīng)病變、弱視或遺傳性黃斑變性等。故需仔細詢問病史及家族史，進行基因檢測以明確疾病并判斷預后，為患者減少一些不必要的檢查。

本病通常在兒童期發(fā)病，呈現(xiàn)出隱匿性進行性視力下降，程度由輕中度到重度不等，也可能為完全正常；雙眼顳側(cè)視神經(jīng)萎縮，視野表現(xiàn)為中心暗點或旁中心暗點；色覺檢查主要為藍色盲（藍-黃色覺障礙）。大多數(shù)常染色體顯性視神經(jīng)萎縮患者僅出現(xiàn)單純視神經(jīng)萎縮癥狀，有些則伴有各種不同程度的聽力下降，白內(nèi)障，眼外肌麻痹，上瞼下垂等。常染色體顯性視神經(jīng)萎縮在國外報道較多，目前ADOA的候選位點包括OPA1（3q28-29）、OPA2（Xp11.4-p11.21）、OPA3（19q13.2-13.3）、OPA4（18q12.2-12.3）、OPA5（22q12.1-q13.1）、OPA6（8q21-q22）、OPA7（11q14.1）、OPA8（16q21-q22），其中OPA1，OPA3，OPA7是目前已經(jīng)明確的ADOA致病基因[13]，而我國文獻報道的仍以OPA1突變?yōu)橹鳌?/p>

近年來，各國均在研究基因與疾病的關(guān)系，疾病與遺傳的關(guān)系，總結(jié)相關(guān)疾病報道的臨床特征及其基因型來分析基因型與表型的關(guān)系，以明確其相關(guān)性及影響因素為疾病的治療提供治療思路，未來可能通過基因治療改變控制其臨床表型的基因，從而達到徹底治愈疾病的目的。讓ADOA患者看到希望，然而目前對于ADOA尚無有效的預防和治療措施。暫行的辦法是建議患者戒煙戒酒，同時予以相關(guān)的藥物治療也許可以干預線粒體的新陳代謝，而對于ADOA在基因和藥物方面的治療正在研究中，期待科技及醫(yī)療方面的發(fā)展盡快為更多患者帶來福音。

[1]Thiselton DL，Alexander C，Taanman JW，et al.Acomprehensive survey of mutations in the OPA1 gene in patients with autosomal dominant optic atrophy[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2002，43（6）：1715-1724.

[2]Yu-Wai-Man P，Griffiths PG，Burke A，et al.The prevalence and natural history of dominant optic atrophy due to OPA1 mutations[J]. Ophthalmology，2010，117（8）：1531-1546.

[3]謝玥，陳潔瓊，許可，等.中國人可疑遺傳性視神經(jīng)萎縮患者OPA1基因突變分析及臨床特征[J].眼科，2015，24（2）：79-84.

[4]Han J，Thompson-Lowrey AJ，Reiss A，et a1．OPAl mutations andmitochondrial DNA haplotypes in autosomal dominant optic atrophy[J]. Genet Med，2006，8（4）：217-225．

[5]Kjer P：Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance：aclinical and genetic study of 19 Danish families[J].Acta Ophthalmol，1959，164（Supp 54）：1-147.

[6]Eiberg H，Kjer B，Kjer P，et al.Dominant optic atrophy（OPA1）mapped to chromosome 3q region.I.Linkage analysis[J].HumMol Genet，1994，3（6）：977-980.

[7]Alexander C，Votruba M，Pesch UE，et al.OPA1，encoding adynamin-related GTPase，is mutated in autosomal dominant opticatrophy linked to chromosome 3q28[J].Nature Genet，2000，26（2）：211-215.

[8]Delettre C，Lenaers G，Griffoin JM，et al.Nuclear gene OPA1，encoding a mitochondrial dynamin-related protein，is mutated indominant optic atrophy[J].Nature Genet，2000，26（2）：207-210.

[9]Ferre M，Bonneau D，Milea D，et al.Molecular screening of 980 cases ofsuspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 Novel OPA1Mutations[J].Human Mutation，2009，30（7）：E692-E705.

[10]Puomila A，Huoponen K，Mantyjarvi M，et al.Dominant optic atrophy：correlation between clinical and molecular genetic studies[J]. Acta Opthalmol Scand inavica，2005，83（3）：337-346.

[11]Pierron D，F(xiàn)erre M，Rocher C，et al.OPA1-related dominant optic atrophy isnot strongly influenced by mitochondrial DNA background [J].BMC Med Genet，2009，10：70.

[12]Yu-Wai-Man P，Griffiths PG，Gorman GS，et al.Multi-system neurological disease is common in patients with OPA1mutations[J]. Brain，2010，133（Pt 3）：771-786.

[13]Guy Lenaers，Christian Hamel，Cécile Delettre，et al.Dan Milea Dominant optic atrophy[J].Orphanet Journal of Rare Diseases，2012（7）：46.

R774.6+3

B

1002-4379（2017）01-0048-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.013

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京100078

孫艷紅，E-mail：syh735@126.com