桑青，盧艷，吳越

眼底Aβ斑熒光照相在阿爾茲海默病診斷中的作用初探

桑青，盧艷，吳越

目的觀察姜黃素作為淀粉樣蛋白（Aβ斑）標記物能否通過眼底熒光照相顯示視網膜Aβ斑，評價眼底Aβ斑熒光照相可否作為阿爾茲海默病臨床觀察指標。方法收集首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科阿爾茲海默病患者及輕度認知障礙的患者17例，首次散瞳為患者進行自發(fā)熒光照相后，交待患者口服姜黃素膠囊500~1000 mg，3次/日，每次隨餐服用，連續(xù)服用7d后復診，進行第二次眼底自發(fā)熒光照相。觀察患者眼底Aβ斑是否顯影。選取正常志愿者作為對照組。結果本研究17例患者口服姜黃素后行眼底自發(fā)熒光照相，其中5例眼底自發(fā)熒光照相視網膜Aβ斑為陽性，陽性率為29.41%，對照組17人口服姜黃素后眼底熒光照相無陽性發(fā)現(xiàn)，其陽性率為0.00%。結論口服姜黃素作為Aβ斑標記物通過眼底自發(fā)熒光照相可以觀察到阿爾茨海默氏病患者視網膜Aβ斑，可考慮將眼底Aβ斑熒光照相作為阿爾茲海默病臨床觀察指標之一。

阿爾茨海默病；姜黃素；視網膜Aβ斑；眼底熒光照相

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以進行性癡呆為主的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。自然病程3-15年，具有起病隱襲、致殘率高、持續(xù)性智能衰退而無緩解的特點。AD是我國最常見的癡呆類型，它不僅是老年人群的最大健康殺手，而且是國家財政和家庭花費的主要消耗者，其帶來的巨大社會負擔已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。AD病的病理特點包括老年斑又稱淀粉樣蛋白（Aβ斑）、神經纖維纏結、tau蛋白磷酸化和淀粉樣血管病變，其中老年斑為其標志性病理改變[1]。輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）指介于正常老化與癡呆之間的一種認知缺損狀態(tài)，表現(xiàn)為與年齡和教育程度不相稱的認知功能減退，但不影響日常生活能力，并尚未達到癡呆的臨床診斷標準。許多研究表明每年大約有10%-15%的MCI患者轉變?yōu)榘V呆，其中絕大部分轉化為AD。作為MCI的分型，遺忘型輕度認知障礙（amnestic Mild Cognitive Impairment，aMCI）最易轉變?yōu)锳D[2]。目前AD患者的臨床診斷主要依靠患者主訴，臨床癡呆量表（Clinical dementia rating，CDR）評定、簡易精神狀態(tài)檢查量表結合臨床影像學（主要是核磁），缺乏必要的敏感快捷的客觀依據(jù)。目前唯一能活體觀察AD患者大腦Aβ斑的檢查是PET，但是PET設備昂貴難以在臨床普及。視網膜是大腦的一部分，神經眼科研究已經證實AD動物模型視網膜上有Aβ斑形成，通過姜黃素標記，眼底自發(fā)熒光照相可以觀察到AD小鼠視網膜淀粉樣蛋白斑[3]。本研究通過口服姜黃素標記Aβ斑，運用眼底自發(fā)熒光照相觀察AD患者視網膜是否有Aβ斑表達，初步探討眼底自發(fā)熒光照相觀察AD患者視網膜Aβ斑在其臨床診斷中的意義，為AD的臨床診斷提供一種新的方便、快捷、經濟、客觀的檢查手段。

1 對象與方法

1.1 研究對象

aMCI組及AD組患者的收集：自2013年5月至2015年3月就診于首都醫(yī)科大學神經內科的aMCI和AD患者共17例。正常對照組的收集：招募同期的年齡、性別與aMCI、AD組匹配的正常人17例。

1.2 納入及排除標準

AD組納入標準[4]：（1）年齡為50-80歲，符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所（NINCDS）和AD及相關疾病協(xié)會（ADRDA）推薦的NINCDS-ADRDA的“很可能AD”的診斷標準。（2）均進行詳細的神經系統(tǒng)檢查包括實驗室檢查、神經影像評估和智力測定[智力測定采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（minimental stateexamination，MMSE）]、CDR評定、Hachinski缺血指數(shù)量表（Hachinskiischemic scale，HIS）和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分等；其中MMSE評分：文盲文化程度≤24分，小學及以上文化程度≤26分。（3）CT或MRI檢查排除其他類型癡呆。（4）CDR＞0.5。⑸三次測量雙眼眼壓均<21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（6）雙眼視盤的杯盤比（C/D）＜0.6，且雙眼C/D之差＜0.2。

MCI組納入標準[3]：（1）年齡為50-80歲，均進行詳細的神經系統(tǒng)檢查包括實驗室檢查、神經影像評估和智力測定，智力測定采用MMSE、CDR、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，Mo-CA）、HIS及HAMD評分。（2）MoCA＜24分，CDR= 0.5。（3）頭顱CT或MRI檢查排除其他異常。（4）有記憶力下降的主訴和癥狀，具有一般日常生活能力。（5）三次測量雙眼眼壓均<21 mmHg。（6）雙眼C/D＜0.6，且雙眼C/D之差＜0.2。

正常對照組納入標準：（1）年齡為50-80歲，無記憶力下降主訴。（2）均進行認知障礙篩查，包括MMSE及畫鐘實驗（clock drawing test，CDT），其中MMSE評分≥28分，CDT評分=4分。（3）HIS量表得分<4分。（4）無基礎眼病。（5）三次測量雙眼眼壓均< 21 mmHg。

排除標準：（1）所有研究對象都排除視網膜脫離、老年黃斑變性、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、視網膜色素變性、多發(fā)性一過性白點綜合征、視乳頭玻璃疣等可出現(xiàn)眼底自發(fā)熒光的疾病；青光眼、高度近視、葡萄膜炎、視網膜視神經疾患及半年內內眼手術史等影響視神經的疾病。（2）所有研究對象都排除可能引起視神經退行性變的中樞神經系統(tǒng)退行性病變（如帕金森病、多發(fā)性硬化）等。（3）嚴重的屈光間質混濁（如白內障、角膜瘢痕等），影響眼底觀察者。（4）不適于散瞳的患者。（5）消化道潰瘍、膽結石或膽管阻塞或肝臟疾病。（6）患有血液系統(tǒng)疾病或腫瘤患者。（7）肝腎功能異常者。（8）對咖喱、姜過敏者。

1.2 研究方法

儀器及藥品：RT-3100綜合驗光儀（日本NIDEK公司），BM900型裂隙燈顯微鏡（瑞士Haag-Streit公司），Spectralis HRA+OCT（德國海德堡公司），TX-20型非接觸眼壓計（日本Canon公司），姜黃素膠囊（Curcumin C3 Complex，美國Viva Labs公司），復方托吡卡胺滴眼液（日本參天制藥公司）。

對受試者的檢查：（1）對所有受試者進行裸眼視力、屈光檢查、最佳矯正視力檢查，對無法配合視力檢查的重型的AD患者予以剔除，因為其無法理解后續(xù)視網膜熒光照相檢查固視的意義，從而可能會導致出現(xiàn)無法避免的系統(tǒng)誤差。（2）裂隙燈檢查，包括眼瞼、結膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、前部玻璃體等。（3）直接檢眼鏡檢查，觀察患者玻璃體、視盤顏色、杯盤比、血管走行、黃斑中心凹等。（4）對所有受試者進行第一次眼底自發(fā)熒光照相檢查（未服用姜黃素前），對所有已散瞳的患者進行Spectralis HRA+OCT的IR模式及FA模式視網膜自發(fā)熒光照相。要求照片中完整呈現(xiàn)出上下兩側血管弓，視盤以及其顳側的黃斑部。控制曝光及屈光度調整，確保視網膜圖像清晰。

服姜黃素：給予患者口服姜黃素膠囊500 mg-1000 mg，3次/d，每次隨餐服用，連續(xù)服用7 d后復診，進行第二次眼底自發(fā)熒光照相。

1.3 知情同意

本研究已通過宣武醫(yī)院倫理委員會的審核。在對每位受試者進行所有眼科檢查前，向患者直系親屬及患者本人介紹本次研究的目的、方法、意義以及服用姜黃素可能會產生的不良反應及應對措施，患者家屬及患者知曉所有上述內容后有權利向研究執(zhí)行人員進行詢問，之后本著自愿原則簽署知情同意書并開始實施研究步驟。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0軟件行統(tǒng)計學處理并作比較分析。所有資料均先進行K-S擬合優(yōu)度檢驗。如為正態(tài)分布，數(shù)據(jù)均值的表述采用均數(shù)±標準差（x±s）；如不符合正態(tài)分布，則采用中位數(shù)（median，M）對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學描述。采用F檢驗和百分數(shù)法進行數(shù)據(jù)分析，以P<0.05為有差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者的一般資料

AD組、aMCI組及正常對照組間受試者的平均年齡分別為73.3±7.5歲、71.2±9.1歲及69.7±7.8歲，經F檢驗，F(xiàn)=1.248，P=0.294，三組年齡間差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 姜黃素標記的視網膜Aβ斑自發(fā)熒光

通過分別觀察三組患者口服姜黃素前后的視網膜自發(fā)熒光照相結果，其中有5例患者（AD和aMCI）在口服姜黃素后在近血管處新出現(xiàn)了熒光斑，經百分數(shù)統(tǒng)計法，其陽性率為29.41%。正常對照組中未發(fā)現(xiàn)陽性患者，其陽性率為0.00%。

圖1AD患者右眼眼底自發(fā)熒光照相。1A為口服姜黃素前的右眼眼底自發(fā)熒光照相結果，其鼻下方未出現(xiàn)Aβ斑。1B為該患者口服姜黃素后右眼眼底自發(fā)熒光照相結果，在其鼻下方新出現(xiàn)了陽性的視網膜Aβ斑（箭頭處）。

3 討論

3.1 Aβ斑對AD早期診斷的重要性

Aβ斑又稱老年斑（SP），其量的多少與癡呆程度呈正相關。自1907年德國神經病理學家AloisAlzheimer首先報道AD并發(fā)現(xiàn)AD患者腦內有大量的SP以來，SP一直被看作AD的特征性病變[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)：（1）在認知功能損害前10年AD的病理生理進程已經出現(xiàn)，該部分人群稱之為臨床前AD[6]；（2）對輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者隨訪中發(fā)現(xiàn)部分患者可進展為AD，而該時期成為了早期診斷及干預的關鍵時期。對這些人群進行早期診斷和干預可能有效遏制或延緩其進展為AD[7-8]。

美國國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病學會（Alzheimer’s Association，AA）于2011年4月在Alzheimer&Dementia雜志上發(fā)表，將生物標志納入到AD癡呆的診斷標準中，并對如何使用生物標記物以增加MCI和AD臨床診斷的可靠性進行了說明[9-11]。在尋找阿爾茨海默病的早期生物標志物的過程中，注意力已轉向到視網膜，晶狀體和視覺通路[12]。根據(jù)所測量的生物學特性，可以把現(xiàn)在廣為研究的AD生物標記物分為兩大類[13]：第一類，腦內Aβ沉積相關的生物標記物，如腦脊液中Aβ 42水平下降以及PET淀粉樣影像陽性[14-15]；第二類，下游神經元變性或受損相關的生物標記物。目前認為Aβ聚集或腦淀粉樣變性病是目前AD最早的可測定的階段之一，且發(fā)生在其他認知癥狀之前[16]。有證據(jù)表明視網膜上AD相關病理改變的進展可歸因于中樞神經系統(tǒng)的神經退行性疾病，因為視網膜是顱腦神經的延伸。轉基因免疫接種的AD小鼠的視網膜生物成像揭示了當顱內Aβ斑沉積減少時，視網膜中的Aβ斑也顯著減少[3]。這一點提示視網膜中AD變化的病理過程動態(tài)揭示了顱內AD變化的病理過程。2011年出版的最新AD診斷標準中肯定了Aβ和tau蛋白（形成神經原纖維纏結NFTs）在診斷中的意義[17]。在一項AD大鼠試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)其視網膜中（特別是神經節(jié)細胞RGCs）存在Aβ沉積[18]，而且視網膜AD病理改變早于大腦出現(xiàn)病理改變。所以有學者提出與視覺相關皮質和視網膜的病理改變早于與記憶相關皮質的改變，即使后者萎縮的程度在疾病的進展中嚴重且明顯，但從“早”這一點上，前者卻是占了優(yōu)勢[19]。眼睛是大腦的窗戶，為我們提供了一個可以無創(chuàng)觀察和研究的有效途徑。

3.2 口服姜黃素后視網膜Aβ斑自發(fā)熒光照相

姜黃素（curcumin）是從姜科姜黃屬Curcuma L.植物的根莖中提取的一種天然有效成分，可溶于甲醇、乙醇、醋酸、丙酮和氯仿等有機溶劑，在水中溶解度低[20]。隨著對姜黃素研究的日益深入，已發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗氧化、調脂、抗病毒、抗感染、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性，且毒性低、不良反應小等特點[21-22]。體外姜黃素標記法檢測AD小鼠視網膜A類斑塊的研究表明，姜黃素可以有效的與Aβ斑特異性結合[2]。本研究17例患者口服姜黃素前后分別行眼底自發(fā)熒光照相，其中5例服藥后眼底自發(fā)熒光照相視網膜Aβ斑為陽性，陽性率為29.41%，對照組17人口服姜黃素后眼底熒光照相無陽性發(fā)現(xiàn)，其陽性率為0.00%。表明姜黃素標記Aβ斑，通過眼底照相可以觀察到AD患者視網膜Aβ斑的存在。但是否可作為臨床診斷中的診斷方法仍需要進一步擴大試驗組受試者樣本量。對于其存在的假陰性，還需要進一步補充檢測確證。此外，本次試驗排除了可以出現(xiàn)眼底自發(fā)熒光陽性的疾病，例如老年黃斑病變、中心漿液性脈絡膜視網膜病變、視網膜色素變性、多發(fā)性一過性白點綜合征、視乳頭玻璃疣等，其中老年黃斑變性患者眼底玻璃膜疣的眼底自發(fā)熒光中微小病變型可出現(xiàn)1或2個異常點狀高熒光，熒光強度略高于背景熒光[23]。但其在服用姜黃素前后眼底自發(fā)熒光斑不發(fā)生變化，而本次陽性的患者均為服用姜黃素后在眼底自發(fā)熒光照相中新出現(xiàn)了熒光斑，可予以鑒別。

目前，國內公認正采用電子斷層掃描儀（PET）進行大腦內淀粉樣蛋白的聚集及測定腦脊液內Aβ42的水平進行疾病的診斷與分期[24]。這種方法由于儀器價格高昂，普及不夠廣泛，存在程序相對復雜，對檢測人員技術要求較高，檢查費用偏高等問題，不適合作為阿爾茲海默病患者篩查的手段。通過本研究表明，口服姜黃素眼底自發(fā)熒光照相有特異性高，操作簡便，快捷，檢查費用低，便于普及等優(yōu)點，可能為AD的臨床診斷提供一種新的客觀檢查手段。本研究顯示其陽性率偏低，只有29.41%，分析其原因可能有以下幾種可能：（1）人類罹患AD的原因是復雜的，淀粉樣蛋白瀑布級聯(lián)學說僅僅是其起病的原因之一，并不能代表所有的起病原因，因此并非所有的AD患者均有淀粉樣蛋白的沉積。Chengying等[25]學者的一項對AD和帕金森氏?。≒D）患者的視網膜組織進行的研究就未發(fā)現(xiàn)Aβ、過度磷酸化的tau蛋白及α突觸核蛋白的視網膜沉積。Schon等[26]的研究也未在AD患者的視網膜找到過度磷酸化的tau蛋白及Aβ的沉積。（2）目前AD患者臨床診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、心理量表和核磁，缺乏特異性，因此在診斷為AD的患者中存在假陽性者。（3）口服姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，目前尚缺乏明確的服用姜黃素劑量與產生視網膜Aβ斑的效價比資料。有關姜黃素類似物的研究表明，雙去甲氧基姜黃素（BDMC）同淀粉樣蛋白有更強的結合特性，為我們進一步提高自發(fā)熒光照相效果提供可能[27]。未來關于姜黃素的研究可能需要研發(fā)一種更直接的作用于眼部的姜黃素制劑或者靜脈給藥來減少姜黃素在消化、循環(huán)、吸收中的消耗。（4）根據(jù)文獻資料，姜黃素結合的Aβ斑需要的激發(fā)與發(fā)射光譜分別為550/25 nm和605/70 nm[2，28]。在眼科實踐中，我們選擇了Spectralis HRA+OCT的AF模式進行視網膜熒光攝影，AF模式的激發(fā)光是與之最為接近的，但仍然在光譜上有所差異，并且Spectralis HRA+OCT的AF成像模式中未添加605nm的發(fā)射光濾光片，因此很可能AD視網膜中存在與Aβ蛋白結合的姜黃素，但由于激發(fā)光和發(fā)射光未達到最佳的光譜而導致其發(fā)射的熒光被湮沒于RPE細胞形成的背景熒光中。（4）技術性假陰性：任何一項實驗室標本的檢測，都會不同程度受到試劑、操作環(huán)境、設備、操作技術等多種因素的影響。綜上所述，以上情況在檢測過程中可能會造成其結果的假陰性。

本研究表明姜黃素標記Aβ斑眼底自發(fā)熒光照相對診斷阿爾茲海默病有一定的臨床意義。但是，可能出現(xiàn)假陰性結果，提示未來對AD視網膜Aβ斑熒光照相的研究需要對姜黃素或姜黃素類似物的劑型或給藥方式、劑量及熒光激發(fā)方式進行改進，完善診斷標準并優(yōu)化其特異性、靈敏度和正確率。

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A preliminary study on fundus fluorescence photography of retinal amyloid betaprotein in Alzheimer’s disease

SANG Qing，LU Yan，WU Yue.
Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University，Beijing100038，China

OBJECTIVE To observe the effect of curcumin as amyloid betaprotein markers could display the retinal amyloid beta by fundus fluorescence photography，evaluating whether the fundus fluorescence can be regarded as the indicator of clinical observation on Alzheimer’s disease.METHODS Seventeen cases with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment were collected from neurology department of Xuanwu Hospital，Capital Medical University.After the first-time of fundus fluorescence photography under mydriasis，patients then administrated orally with curcumin capsules 500 mg-1000 mg with meals，three times a day，for 7 days and then went back for consultation.After that，participants underwent the second-time of fundus fluorescence photography to observe whether the amyloid beta protein developed in fundus.Normal volunteers were selected to form the control group. RESULTS Five cases of the 17 got positive result，in other words，their fundus spontaneous fluorescence photography showed amyloid beta protein and the positive rate was 29.41%.After oral administration of Curcumin，17 cases in the control group all showed negative results and the positive rate was 0.00%.CONCLUSIONS Curcumin as the marker could display the retinal amyloid beta protein in Alzheimer’s disease by Fundus spontaneous fluorescence. And fundus fluorescence photography of retinal amyloid beta protein could be regarded as an indicator of Alzheimer’s disease in clinic.

Alzheimer disease；curcumin；retina amyloid beta protein；fundus fluorescence photography

R774.1；R749.1

B

1002-4379（2017）01-0037-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.010

北京市科委首都特色（Z141107002514116）

首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院，北京100038

盧艷，郵箱：louiselu1964@163.com