丁俊熊，陳石泉，王世范

(海南大學(xué) 海洋學(xué)院，海南 ?？?570228)

超聲波促進(jìn)吡咯并噠嗪類化合物的合成

丁俊熊，陳石泉，王世范

(海南大學(xué) 海洋學(xué)院，海南 ?？?570228)

以β酮酸酯為起始原料，經(jīng)亞硝化、Knorr縮合和硝酸鈰銨氧化得到了5個(gè)吡咯醛.在40Hz，200W超聲波作用下，5個(gè)吡咯醛與水合肼反應(yīng)生成5個(gè)吡咯并噠嗪化合物.結(jié)果顯示：全部化合物通過熔點(diǎn)，經(jīng)TLC，IR和1H-NMR表征，結(jié)果和目標(biāo)化合物相同.在超聲波輔助作用下，利用吡咯醛和水合肼反應(yīng)制備吡咯并噠嗪化合物，具有操作簡(jiǎn)單、能耗低、合成效率高等優(yōu)點(diǎn).其中2個(gè)吡咯醛(2d,2e)和4個(gè)吡咯并噠嗪化合物(3a,3c-3e)為首次報(bào)道.

吡咯； 吡咯并噠嗪； 超聲波； 合成

噠嗪環(huán)是二氮六元雜環(huán)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料領(lǐng)域[1-5]，是很多藥物的重要組成部分[6-7].據(jù)報(bào)道，吡咯并噠嗪結(jié)構(gòu)的化合物中存在著多樣的生物活性物質(zhì)，如抗幽門螺桿菌[8]、抗腫瘤[9]、抗病毒[10]、抗激酶[11]等的活性物質(zhì).吡咯并噠嗪類化合物具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征和廣泛的生物活性，化學(xué)合成此類化合物有實(shí)際的意義.已有報(bào)道，在超聲波輔助下能提高化學(xué)合成反應(yīng)的速率[12]，相比于傳統(tǒng)的加熱回流方法，該法有操作簡(jiǎn)單，耗能低，合成效率高等優(yōu)點(diǎn)[13].

本研究旨在探討于超聲波促進(jìn)下合成新的吡咯并噠嗪類化合物，即以β酮酸酯為起始原料，經(jīng)硝化反應(yīng)后，在超聲波輔助下利用Knorr縮合得到取代的吡咯1a-1e，然后經(jīng)過硝酸鈰銨氧化得到吡咯醛2a-2e，再在超聲波輔助下與水合肼反應(yīng)得到吡咯并噠嗪類化合物3a-3e.

目標(biāo)化合物1a-1e, 2a-2e和3a-3e的合成反應(yīng)路線見圖1：

圖1 化合物1a-1e, 2a-2e和3a-3e的合成路線

目標(biāo)化合物1a-1e, 2a-2e和3a-3e的取代基結(jié)構(gòu)見表1.

表1 目標(biāo)化合物1a-1e，2a-2e，3a-3e

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑 熔點(diǎn)測(cè)定采用X4數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；1H-NMR采用Bruker400/500MHz超導(dǎo)核磁共振儀(瑞士布魯克公司)測(cè)定；IR采用ThermoiS10(美國(guó)賽默飛世爾科技公司).試劑均為市售分析純，根據(jù)需要進(jìn)行純化.反應(yīng)進(jìn)程使用TCL薄板跟蹤.

1.2 合成實(shí)驗(yàn)

1.2.1 化合物1a-1e的合成 參考文獻(xiàn)[14]進(jìn)行改進(jìn)并合成.稱取NaNO21.9g，將其配成飽和水溶液，逐滴加入到盛有25mmol(2.9g)乙酰乙酸甲酯和50mL冰醋酸的反應(yīng)瓶中.滴加時(shí)在冰水浴中攪拌，并注意滴速要慢，以溶液顏色無明顯變化為宜，滴畢，轉(zhuǎn)至室溫中攪拌2h, 可得硝化產(chǎn)物.然后加入25mmol(2.9g)乙酰乙酸甲酯，于超聲波輔助下反應(yīng)(40kHz, 500W)，緩慢且少量多次地加完6g鋅粉，65 ℃反應(yīng)0.5h.終止反應(yīng)，反應(yīng)液加到冰水中，攪拌后使固體充分析出.抽濾、用水洗去水溶性雜質(zhì)(至pH≈7)、干燥并結(jié)晶得無色針狀晶體3,5-二甲基-2，4-二甲氧羰基-1H-吡咯.

以相似的方法合成化合物1b-1e

1a:(3,5-二甲基-2，4-二甲氧羰基-1H-吡咯).收率83%.m.p.167～168℃;1HNMR(CDCl3)δ:2.51(s,3H,吡咯上CH3),2.55(s,3H,吡咯上CH3),3.82 (s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),9.10(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 297,2 951,2 851,1 705,1 677,1 566,1 515,1 282cm-1.

1b:(3,5-二甲基-2，4-二乙氧羰基-1H-吡咯).收率83%.m.p.133～135℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.36 (t,J=7.1Hz,6H,2CH2CH3),2.51(s,3H,吡咯上CH3),2.56(s,3H,CH3),4.31 (q,J=7.1Hz,4H,2CH2),8.80 (s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 267,2 984,2 933,1 689,1 669,1 572,1 483,1 263cm-1.

1c:(3,5-二甲基-4-乙?；?2-乙氧羰基-1H-吡咯).收率65%.m.p.130～132℃;1HNMR(CDCl3):δ:1.37 (t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.45(s,3H,吡咯上CH3),2.52(s,3H,吡咯上CH3),2.59(s,3H,COCH3),4.33(q,J=7.1Hz,2H,CH3CH2),9.11(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 284,2 986,2 934,1 651,1 556,1 515,1 280cm-1.

1d:(3,5-二甲基-4-乙氧羰基-2-烯丙氧羰基-1H-吡咯).收率77%.m.p.110～112℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:1.26(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.41(s,3H,吡咯上CH3),2.47(s,3H,吡咯上CH3), 4.17(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),4.74(dt,J1=5.4Hz,J2=1.4Hz,2H,CH2CHCH2O),5.25(dq,J1=10.5Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2CH),5.37(dq,J1=17.2Hz,J2=1.6Hz,1H,CH2CH),5.96-6.06 (m,1H,CH2CH),11.90(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 269,2 977,2 932,1 697,1 673,1 572,1 487,1 275cm-1.

1e:(3,5-二甲基-4-乙氧羰基-2-甲氧乙氧羰基-1H-吡咯).收率74%.m.p.103～106℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.36(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.51(s,3H,吡咯上CH3),2.58(s,3H,吡咯上CH3),3.42(s,3H,OCH3),3.69(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),4.29(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),4.42(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),8.92(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 304,2 981,2 931,1 708,1 673,1 570,1 438,1 281cm-1.

1.2.2 化合物2a-2e的合成 參考文獻(xiàn)[15]進(jìn)行改進(jìn)合成.在錐形瓶中加入60mL四氫呋喃，溶解15mmol化合物1，依次倒入60mL冰醋酸和60mL蒸餾水.稱取硝酸鈰銨60mmol(33.0g)，分多次慢慢加入至溶液中，在冰水浴中攪拌至全溶.此時(shí)顏色較深，于室溫再攪拌約2～3h，待顏色淡去且反應(yīng)完成后，加到水中，攪拌后放置一段時(shí)間，揮發(fā)四氫呋喃，使固體充分析出.抽濾、多次水洗至pH≈7、干燥并結(jié)晶，得無色針狀晶體3-甲基-5-甲酰基吡咯羧酸酯.

2a:(3-甲基-5-甲?；?2，4-二甲氧羰基-1H-吡咯).收率72%.m.p.137～138℃;1HNMR(CDCl3)δ:2.60(s,3H,吡咯上CH3),3.93(s,6H,2OCH3),9.87(s,1H,NH),10.25(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 279,2 962,2 902,1 708,1 673,1 548,1 496,1 250cm-1.

2b:(3-甲基-5-甲?；?2，4-二乙氧羰基-1H-吡咯).收率73%.m.p.119～121℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7.1Hz,6H,2CH2CH3),2.61(s,3H,吡咯上CH3),4.39(q,J=7.1Hz,4H,2OCH2),9.87(s,1H,NH),10.27(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 275,2 982,2 935,1 716,1 680,1 552,1 463,1 268cm-1.

2c: (3-甲基-5-甲?；?4-乙?；?2-乙氧羰基-1H-吡咯).收率60%.m.p.105～107℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.60(s,3H,吡咯上CH3), 2.63(s,3H,COCH3),4.39(q,J=7.1Hz,2H,CH3CH2),9.92(s,1H,NH),10.13(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 272,2 994,2 939,1 684,1 661,1 539,1 457,1 266cm-1.

2d: (3-甲基-5-甲?；?4-乙氧羰基-2-烯丙氧羰基-1H-吡咯).收率62%.m.p.105～107 ℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.62(s,3H,吡咯上CH3),4.40(q,J=7.1Hz,2H,CH3CH2),4.82(dt,J1=5.4Hz,J2=1.4Hz,2H,CH2=CHCH2O),5.33(dq,J1=10.5Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2=CH),5.41(dq,J1=17.0Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2=CH),5.96-6.06(m,1H,CH2=CH),9.90 (s,1H,NH),10.27(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 275,2 985,2 938,1 712,1 698,1 650,1 552,1 259cm-1.

2e: (3-甲基-5-甲酰基-4-乙氧羰基-2-甲氧乙氧羰基-1H-吡咯).收率60%.m.p.105～107 ℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.62(s,3H,吡咯上CH3),3.42(s,3H,OCH3),3.71(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),4.40(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),4.47(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),10.01(s,1H,NH),10.27(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 266,2 989,2 934,1 712,1 673,1 555,1 488,1 274cm-1.

1.2.3 化合物3a-3e的合成 反應(yīng)瓶中加入1mmol3-甲基-5-甲?；量人狨ィ姿?mL左右.取水合肼(80%)1～4mL(依反應(yīng)情況增減)，在反應(yīng)過程中分多次加完(加樣注意安全).反應(yīng)液呈淺黃色，超聲波輔助(40kHz, 200W)反應(yīng)，加熱至70 ℃左右，反應(yīng)液漸漸變成白色濁液，TLC跟蹤進(jìn)程，反應(yīng)約0.5h.所有的物質(zhì)加到大量冰水中，靜置，使固體物質(zhì)充分析出，抽濾、洗滌除去水溶性雜質(zhì)，干燥，得粉末粗產(chǎn)物.粗產(chǎn)物用乙醇洗滌，再用丙酮洗滌，干燥得白色粉末吡咯并噠嗪化合物.

3a：(3-甲基-4-羰基-2-甲氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率81%.m.p.327～328 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:2.62(s,3H,吡咯上CH3),3.87(s,3H,OCH3),8.04(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.26(s,1H, 噠嗪環(huán)上NH),12.54(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 259,3 181,3 113,2 963,1 691,1 649cm-1.

3b:(3-甲基-4-羰基-2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率82%.m.p.313～314 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:1.34 (t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.62(s,3H,吡咯上CH3),4.34(q,2H,J=7.1Hz,CH2CH3),8.05(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.28(s,1H,噠嗪環(huán)上NH),12.50(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 102,2 975,2 909,1 703,1 657cm-1.

3c:(3,4-二甲基-2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率77%.m.p.280～281℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:1.36(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.73(s,3H,吡咯上CH3),2.89(s,3H,噠嗪環(huán)上CH3),4.38(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),9.15(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.47(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:2 987,2 843,2 600,1 818,1 704cm-1.

3d:(3-甲基-4-羰基-2-烯丙氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率75%.m.p.288～290 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:2.63(s,3H,吡咯上CH3),4.84(dt,J1=5.4Hz,J2=1.4Hz,2H,CH2CHCH2O),5.30(dq,J1=10.5Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2=CH),5.43(dq,J1=17.0Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2CH),6.00-6.10(m,1H,CH2CH),8.06(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.31(s,1H,噠嗪環(huán)上NH),12.57(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 299,2 928,2 818,1 689,1 640cm-1.

3e: (3-甲基-4-羰基-2-(甲氧乙基)羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率76%.m.p.271～272 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:2.62(s,3H,吡咯上CH3),3.30(s,3H,OCH3),3.66(t,J=4.4Hz,2H,CH3OCH2CH2O),4.42(t,J=4.4Hz,2H,CH3OCH2CH2O),8.06(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.30(s,1H,噠嗪環(huán)上NH),12.53(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 283,2 880,2 821,1 684,1 624cm-1.

2 結(jié)果與討論

2.1 1a-1e的合成 本文采用Knorr合成法合成吡咯酯類化合物，其反應(yīng)過程分為兩步，第一步是β酮酸酯硝化反應(yīng)，第二步是硝化后產(chǎn)物與β酮酸酯進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)生成吡咯環(huán).亞硝化反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行，因溫度過高容易發(fā)生副反應(yīng)，因此，本文采用冰浴，將反應(yīng)溫度控制在0～5 ℃.然而，環(huán)化反應(yīng)要求較高的溫度，文獻(xiàn)[14]是在冰醋酸中加熱回流反應(yīng).本文中l(wèi)a-le的合成是在超聲波輔助下于冰醋酸體系中合成，反應(yīng)在65 ℃左右即可順利進(jìn)行，這可使反應(yīng)更加快速、安全、高效.

第一步的硝化反應(yīng)要完全，如果反應(yīng)不完全，則第二步副反應(yīng)很多.第一步的硝化反應(yīng)約1～3h可反應(yīng)完全；第二步環(huán)化反應(yīng)需控制反應(yīng)時(shí)間，要避免反應(yīng)時(shí)間過短而導(dǎo)致關(guān)環(huán)不完全，也要避免反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)而引起副產(chǎn)物的發(fā)生.反應(yīng)過程用TLC跟蹤，第二步環(huán)化反應(yīng)大約需要0.5h可反應(yīng)完全.

2.2 2a-2e的合成 該步反應(yīng)是將吡咯酯α位的甲基氧化成醛基，屬于氧化反應(yīng)，本文選取硝酸鈰銨作為氧化劑.硝酸鈰銨Ce(NH4)2(NO3)6具有選擇性較好，反應(yīng)溫和等優(yōu)點(diǎn).在較低溫度時(shí)，可將甲基氧化成醛基，在較高溫度時(shí)，生成的醛基會(huì)進(jìn)一步氧化生成羧酸.硝酸鈰銨在酸性介質(zhì)中氧化性更強(qiáng)，其氧化反應(yīng)一般遵循自由基反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)過程中需要水的參與.經(jīng)過實(shí)驗(yàn)的探索與改進(jìn)，本文采用了體積比為4∶ 4∶ 4的THF-HAc-H2O溶液作為反應(yīng)體系.

由于該反應(yīng)屬于放熱反應(yīng)，氧化過程伴隨著大量熱量的釋放，不僅存在著安全隱患，而且反應(yīng)溫度過高會(huì)使副反應(yīng)增多，因此，該反應(yīng)需在較低溫度下進(jìn)行.本文采用冰浴和室溫相結(jié)合的方法，初始反應(yīng)體系置于冰浴中，分多次慢慢加入硝酸鈰銨，待其完全溶解后，記錄顏色并撤去冰浴，再改為室溫下攪拌，這樣可以避免氧化過度，且可加快反應(yīng)速度，同時(shí)也增加了安全性.在氧化過程中，初始反應(yīng)體系的顏色較深，于室溫中攪拌反應(yīng)1.5～2.5h，其顏色變淡，表明氧化反應(yīng)基本完成(根據(jù)顏色的變化和TLC跟蹤來判斷反應(yīng)完成情況).

2.3 3a-3e的合成 該步反應(yīng)首先進(jìn)行親核加成，然后再縮合環(huán)化.水合肼一端的NH2基進(jìn)攻吡咯醛5位上的醛羰基并縮合，另一端的NH2基進(jìn)攻吡咯醛4位上的酯羰基并環(huán)化，形成吡咯并噠嗪化合物.水合肼具有堿性、吸濕性和毒性，在濕空氣中會(huì)形成白霧，因此在加水合肼時(shí)應(yīng)插入反應(yīng)液中滴加，這樣可減少與空氣的接觸，從而減少損失，減小對(duì)人體的危害.在超聲波輔助反應(yīng)過程中由于水合肼?lián)p耗較多，因此需加入過量的水合肼，經(jīng)試驗(yàn)，水合肼的用量在1～4mL時(shí)(TLC跟蹤進(jìn)程，依據(jù)反應(yīng)情況適量增減水合肼的用量)，其產(chǎn)率較高.水合肼有一定的危險(xiǎn)性，因此，在實(shí)驗(yàn)過程及操作中務(wù)必注意安全.

傳統(tǒng)方法采用加熱回流[16]來合成吡咯[2,3-d]并噠嗪化合物，反應(yīng)需要在較高溫度下進(jìn)行.如果反應(yīng)溫度不夠，則反應(yīng)較慢且噠嗪關(guān)環(huán)不完全；如果反應(yīng)溫度過高，則水合肼的體系的危險(xiǎn)性增大.因此，本文采用超聲波輔助法合成吡咯[2,3-d]并噠嗪化合物，反應(yīng)溫度比傳統(tǒng)的加熱回流反應(yīng)溫度低，反應(yīng)速度較快，耗能較低，反應(yīng)更為高效.經(jīng)試驗(yàn)，在超聲波促進(jìn)下反應(yīng)溫度在70 ℃左右時(shí)，噠嗪關(guān)環(huán)反應(yīng)快、產(chǎn)率高.

3 結(jié) 論

以β酮酸酯為起始原料，通過亞消化反應(yīng)、Knorr縮合反應(yīng)和氧化反應(yīng)可獲得吡咯醛，然后在超聲波促進(jìn)下，用吡咯醛與水合肼反應(yīng)可得到5個(gè)吡咯并噠嗪化合物(3a-3e).實(shí)驗(yàn)表明，超聲波促進(jìn)合成吡咯并噠嗪類化合物是一種操作簡(jiǎn)單、耗能低、反應(yīng)高效的合成方法.

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Synthesis of Pyrrole[2,3-d]Pyridazine Derivatives Under Ultrasound Irradiation

Ding Junxiong, Chen Shiquan, Wang Shifan

(College of Ocean, Hainan University, Haikou 570228, China)

In the report, taken β keto acid esters as the starting material, five compounds of pyrrole aldehydes were synthetized by nitrosation, Knorr condensation and oxidation with ammonium ceric nitrate. Under ultrasound irradiation(40Hz, 200W), five pyrrole[2,3-d]pyridazine compounds were synthesized by the reaction of pyrrole aldehydes and hydrazine hydrates.All the compounds were characterized by m.p.,TLC,IR and1H-NMR.Compared with the conventional synthesis of pyrrole[2,3-d]pyridazine compounds, the current progress indicates that the preparation of pyrrole[2,3-d]pyridazine compounds through pyrrole aldehydes and hydrazine hydrate under ultrasound irradiation, has advantages of simple operation, low energy consumption and high efficiency of synthesis. After verification, two compounds of pyrrole aldehydes (2d-2e) and four compounds of pyrrole alcohols (3a，3c-3e) are new compounds.

pyrrole; Pyrrole pyridazine; Ultrasound; synthesis

2016-11-04

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (21162006)；海南省中西部高校提升綜合實(shí)力工作基金項(xiàng)目資助

丁俊熊(1990-)，男，浙江武義人，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锘衔铮珽-mail：Ding_junxiong@163.com

王世范(1963-)，男，安徽和縣人，教授，博士生導(dǎo)師， E-mail：wangsf777@163.com

1004-1729(2017)01-0031-06

O

ADOl：10.15886/j.cnki.hdxbzkb.2017.0007