蔡燕紅

·論著·

丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標(biāo)及妊娠期結(jié)局的影響

蔡燕紅

目的 分析丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標(biāo)及妊娠期結(jié)局的影響。方法 收集2014年2月至2016年2月收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者104例，參照抽簽法分為對(duì)照組和治療組，每組52例，對(duì)照組予以熊去氧膽酸治療，治療組予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，比較2組瘙癢評(píng)分、膽汁酸(TBA)、肝酶指標(biāo)[谷草轉(zhuǎn)移氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]、妊娠結(jié)局。結(jié)果 治療后，治療組瘙癢評(píng)分[(1.26±0.13)分]低于對(duì)照組[(2.53±0.27)分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組TBA[(12.07±3.15)μmol/L]低于對(duì)照組[(16.34±3.27)μmol/L](P<0.05)；治療組AST[(45.93±9.74)U/A]、ALT[(51.35±10.20)U/A]低于對(duì)照組[(57.82±11.64)U/A、(62.57±12.56)U/A]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組羊水污染7.69%(4/52)、胎兒窘迫3.85%(2/52)、早產(chǎn)3.85%(2/52)、剖宮產(chǎn)25.00%(13/52)、Apgar評(píng)分<7分1.92%(1/52)均低于對(duì)照組[23.08%(12/50)、15.385(8/52)、17.31%(9/52)、44.23%(23/52)、13.46%(7/52)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者療效確切，能夠有效降低膽汁酸及肝酶指標(biāo)水平，改善妊娠期結(jié)局。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；膽汁酸；肝酶；妊娠結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis pregnancy，ICP)作為妊娠中、晚期的一種特有并發(fā)癥，ICP的發(fā)病率在0.8%～12.0%左右，臨床上主要以皮膚瘙癢、膽汁酸及肝酶升高為特征，且癥狀可于分娩后快速緩解，對(duì)于母體的影響比較小，但能夠嚴(yán)重危害圍產(chǎn)兒的預(yù)后，造成胎兒窘迫、早產(chǎn)、死亡等[1]。ICP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床研究證實(shí)可能與環(huán)境、遺傳、性激素等有關(guān)，現(xiàn)無(wú)特效治療藥[2]。ICP治療原則是盡快減輕患者的瘙癢癥狀，降低膽汁酸水平，恢復(fù)肝功能，改善妊娠期結(jié)局[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸是臨床上治療ICP的常用藥，均可起到一定的治療效果，但目前關(guān)于二者單獨(dú)治療ICP患者的報(bào)道尚不全面，本研究就分析丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標(biāo)及妊娠期結(jié)局的影響，并納入熊去氧膽酸治療作為對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2014年2月至2016年2月收治的ICP患者104例，納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)符合ICP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，且以四肢、手腳掌為主；②血清總膽汁酸(bile acid，TBA)水平在10 μmol/L以上；③肝功能異常，即天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspertate transaminase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)高于正常值；(2)單胎，頭正位，初產(chǎn)婦，且未接受相關(guān)治療；(3)分娩后皮膚瘙癢快速消退、肝功能于短期內(nèi)恢復(fù)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥物等其他因素引起的皮膚瘙癢；(2)病毒性肝炎等其他因素導(dǎo)致的肝功能異常；(3)心、腦腎等主要臟器嚴(yán)重病變；(4)伴其他妊娠合并癥。本研究已得到我院倫理委員會(huì)許可，同時(shí)簽署患者和家屬知情同意書(shū)，參照抽簽法分作對(duì)照組和治療組，每組52例。對(duì)照組年齡23～32歲，平均(27.64±0.51)歲；孕周28～36周，平均(32.56±0.43)周；病情程度：輕度39例，重度13例。治療組年齡24～34歲，平均(26.34±0.48)歲；孕周27～36周，平均(33.12±0.41)周；病情程度：輕度37例，重度15例。對(duì)比2組年齡、孕周、病情程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 囑患者適當(dāng)臥床休息，2組治療前3d均予以0.75mg地塞米松(重慶天圣制藥有限公司，0.75mg/片，批號(hào):20140112)口服，以促胎肺成熟，期間配合高滲葡萄糖、能量合劑、微生素類(lèi)等治療，必要時(shí)予以吸氧。對(duì)照組予以熊去氧膽酸治療，口服250mg熊去氧膽酸(重慶康刻爾制藥有限公司，50mg/片，批號(hào):20140118)，早晚各1次。治療組予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，予以1g丁二磺酸腺苷蛋氨酸(吉林春光制藥有限公司，500mg/支，批號(hào):20140119)與250ml5%葡萄糖注射液稀釋(廣西桂西制藥有限公司，250ml：25g，批號(hào):20140113)，予以患者靜脈滴注，1次/d。2組1個(gè)療程均為10d，連續(xù)治療2個(gè)療程，定期予以患者行無(wú)創(chuàng)胎心監(jiān)護(hù)，并復(fù)查超聲，若發(fā)生胎兒窘迫、胎盤(pán)功能顯著減退、羊水過(guò)少等需及時(shí)終止妊娠，并記錄妊娠期結(jié)局。

1.3 指標(biāo)測(cè)定 (1)標(biāo)本收集：采集患者治療前及第1個(gè)療程結(jié)束時(shí)的外周空腹靜脈血2ml，行肝素抗凝后常規(guī)分離血清待檢。(2)指標(biāo)檢測(cè)：TBA采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由云南金碧制藥有限公司提供；AST采用免疫放射法檢測(cè)，試劑盒由桂林集琦集團(tuán)有限公司提供；ALT采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒由吉林恒和制藥股份有限公司提供，上述操作均經(jīng)同組經(jīng)驗(yàn)豐富人員嚴(yán)格參照說(shuō)明書(shū)情況下進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組瘙癢評(píng)分、膽汁酸、肝酶指標(biāo)、妊娠結(jié)局。瘙癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]：參照相關(guān)文獻(xiàn)評(píng)估患者治療前及治療結(jié)束時(shí)瘙癢情況，總分值0～4分，無(wú)瘙癢計(jì)0分；偶爾發(fā)育計(jì)1分；間斷性瘙癢計(jì)2分；間斷性瘙癢且伴癥狀波動(dòng)計(jì)3分；持續(xù)性瘙癢，日夜未見(jiàn)改變計(jì)4分。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組瘙癢評(píng)分比較 治療前，2組瘙癢評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組瘙癢評(píng)分均有緩解，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組瘙癢評(píng)分治療前后比較 n=52,分,±s

2.2 治療前后2組膽汁酸水平比較 治療前，2組膽汁酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組膽汁酸水平均有降低，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別治療前治療后t值P值對(duì)照組39.21±6.3016.34±3.2723.2340.000治療組39.17±6.2812.07±3.1527.8150.000t值0.0326.782P值0.9740.000

2.3 治療前后2組肝酶指標(biāo)水平比較 治療前，2組肝酶指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組肝酶指標(biāo)均有降低，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2組妊娠期結(jié)局比較 治療組羊水污染、胎兒窘迫、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、Apgar評(píng)分<7分率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

ICP作為妊娠期嚴(yán)重并發(fā)癥，存在復(fù)發(fā)性，癥狀能夠于分娩后快速消失，也可于服用雌激素避孕藥或者再次妊娠后復(fù)發(fā)，不僅能夠引起程度不一的皮膚瘙癢，還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、失眠、食欲減弱等癥狀，同時(shí)也可增加圍產(chǎn)兒的病死率[6]。相關(guān)研究報(bào)道，多數(shù)ICP患者存在肝功能異常，其血清TBA水平顯著高于同孕期的健康者，TBA具有一定的細(xì)胞毒性，能夠使線(xiàn)粒體膜與細(xì)胞膜產(chǎn)生損傷，增加生物膜通透性，進(jìn)而使肝酶(AST、ALT)由細(xì)胞外溢出，增加其血清濃度，進(jìn)一步影響肝功能[7]。我院研究結(jié)果顯示，治療前患者TBA、AST、ALT水平顯著高于治療后，證實(shí)ICP患者存在肝功能異常。ICP治療的主要目的是最大程度的緩解母體癥狀，改善胎兒的預(yù)后。

組別AST治療前治療后t值P值A(chǔ)LT治療前治療后t值P值對(duì)照組153.67±26.8457.82±11.6423.6260.000162.70±29.3462.57±12.5622.0140.000治療組154.52±26.5145.93±9.7427.7260.000162.11±29.3051.35±10.2025.7440.000t值0.1635.6490.1036.204P值0.8710.0000.9190.000

表4 2組妊娠期結(jié)局比較 n=52,例(%)

熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，對(duì)肝臟可起到多重的保護(hù)作用，能夠發(fā)揮疏水性膽汁酸的替代作用，使其細(xì)胞毒性降低；同時(shí)也可介導(dǎo)母體與胎兒之間的跨滋層膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使血清中孕激素硫酸化的代謝產(chǎn)物降低，從而使其肝膽管系統(tǒng)功能恢復(fù)正常；此外還能夠發(fā)揮一定的抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡的功效，進(jìn)而可改善胎兒預(yù)后[8]。我院研究結(jié)果顯示，經(jīng)熊去氧膽酸治療后患者瘙癢評(píng)分、TBA、AST、ALT雖有一定改善，但妊娠期結(jié)局不理想，羊水污染、胎兒窘迫、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、Apgar評(píng)分<7分等幾率相對(duì)較高。丁二磺酸腺苷蛋氨酸的主要成分是腺苷蛋氨酸，是機(jī)體組織中的生物活性物質(zhì)，能夠經(jīng)生理性疏基化何物前體及甲基供體參與機(jī)體的主要代謝反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮治療目的[9]。我院研究結(jié)果顯示，治療后2組瘙癢評(píng)分均有改善，但丁二磺酸腺苷蛋氨酸組瘙癢評(píng)分低于熊去氧膽酸組，表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠顯著緩解患者瘙癢癥狀，減輕其痛苦，機(jī)制可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠經(jīng)甲基化作用阻止兒茶芬胺雌激素的活性，避免雌激素對(duì)膽鹽、膽汁等成分造成的不良影響，進(jìn)而使患者癥狀得到改善[10]。同時(shí)思美康組治療后TBA、AST、ALT水平也明顯低于熊去氧膽酸組，表明思美康能夠有效調(diào)節(jié)TBA、AST、ALT水平的分泌，改善肝功能，其機(jī)制可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠經(jīng)疏基化反應(yīng)使TBA發(fā)生硫酸化，進(jìn)而使血清TBA水平降低，使其代謝系統(tǒng)的解毒功能得到改善，同時(shí)也可阻止或者減輕膽酸、毒物等對(duì)肝細(xì)胞的影響，改善肝功能，進(jìn)而降低AST、ALT水平[11]。分析本研究結(jié)果可見(jiàn)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸組妊娠期結(jié)局顯著優(yōu)于熊去氧膽酸組，表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有利于妊娠期結(jié)局的改善，降低圍產(chǎn)兒的發(fā)病率，筆者認(rèn)為可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)于患者血清TBA、AST、ALT的改善作用更明顯有關(guān)，多項(xiàng)研究表示，TBA水平過(guò)高能夠使游離胎盤(pán)絨毛靜脈發(fā)生收縮，造成血管痙攣，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤(pán)血流受到影響，容易發(fā)生胎兒窘迫；且TBA、AST、ALT等水平升高能夠使胎兒結(jié)腸的機(jī)械運(yùn)動(dòng)加重增加羊水污染的可能性，進(jìn)而影響新生兒Apgar評(píng)分[12]。

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Effects of transmetil on bile acid,liver enzyme indexes and pregnancy outcome of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

CAIYanhong.

DepartmentofObstetrics,HealthCenterofDiaoluoshanTownship,QiongzhongLiNationality&MiaoNationalityAutonomousCounty,Hainan,Qiongzhong572921,China

Objective To investigate the effects of transmetil on bile acid,liver enzyme indexes and pregnancy outcome of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).Methods One hundred and four patients with ICP who were admitted and treated in our hospital from February 2014 to February 2016 were divided into control group (n=52)andobservationgroup(n=52)accordingtolotmethod.The52patientsincontrolgroupweretreatedbyursodeoxycholicacid,however,theother52patientsinobservationgroupweretreatedbytransmetil.Thepruritusscore,bileacid(TBA),liverenzymeindex[aspertatetransaminase(AST),alanineaminotransferase(ALT)]andpregnancyoutcomewereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After treatment,the pruritus scores (1.26+0.13) in observation group were significantly lower than those (2.53±0.27) in control group (P<0.05).ThelevelsofTBA(12.07±3.15)μmol/Lwereobviouslylowerthanthose(16.34±3.27)μmol/Lincontrolgroup(P<0.05).ThelevelsofAST(45.93±9.74)U/A,ALT(51.35±10.20)U/Ainobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup(57.82±11.64)U/A,(62.57±12.56)U/A,respectively(P<0.05).Moreovertheincidenceratesoffetaldistress7.69% (4/52),amnioticfluidpollution3.85% (2/52),premature3.85% (2/52),cesareansection25.00% (13/52),Apgarscore<7points1.92% (1/52)inobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup,whichwere23.08% (12/50),15.38% (8/52),17.31% (9/52),44.23% (23/52),13.46% (7/52),respectively(P<0.05).Conclusion The transmetil has definite therapeutic effects on ICP,which can effectively reduce the levels of bile acid and liver enzyme indexes of patients and can improve pregnancy outcome.

transmetil; intrahepatic cholestasis of pregnancy; bile acid; liver enzyme;pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.009

項(xiàng)目來(lái)源：海南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):811206)

572921 海南省瓊中黎族苗族自治縣吊羅山鄉(xiāng)衛(wèi)生院婦產(chǎn)科

R

A

1002-7386(2017)08-1155-03

2016-11-08)