李晶晶，曾玫

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，上海 201102

·綜述·

免疫抑制劑治療對兒童疫苗誘導(dǎo)的免疫保護(hù)性的影響及其相關(guān)機(jī)制

李晶晶，曾玫

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，上海 201102

疫苗是目前公認(rèn)的預(yù)防傳染病的有效手段，接種疫苗可極大降低人群傳染病的發(fā)病率和病死率。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，接受免疫抑制劑治療腫瘤、器官移植、造血干細(xì)胞移植及慢性病的患兒生存率有了很大提高，但免疫抑制劑的使用會影響疫苗誘導(dǎo)的免疫保護(hù)效果及兒童時期疫苗接種的安全性，使這部分免疫低下的特殊兒童成為疫苗可預(yù)防疾病的高危易感人群。本文綜述了免疫抑制劑對兒童疫苗免疫保護(hù)性的影響及其相關(guān)機(jī)制。

免疫抑制劑；疫苗接種；免疫保護(hù)；兒童

疫苗接種是預(yù)防兒童傳染病的最有效措施[1]。疫苗可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性體液免疫和細(xì)胞免疫，多數(shù)疫苗主要通過體液免疫產(chǎn)生特異性抗體來發(fā)揮保護(hù)作用[2]。若機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損，則不能產(chǎn)生相應(yīng)的免疫應(yīng)答。目前，免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、難治性腎病綜合征、慢性炎癥性疾病及移植等患兒的治療，其不僅抑制病理性免疫反應(yīng)，還具有細(xì)胞免疫和體液免疫雙重抑制作用[3]，給這些患兒的疫苗接種適應(yīng)證及保護(hù)效果帶來一系列臨床問題。預(yù)防感染對接受免疫抑制劑治療的患兒的臨床預(yù)后至關(guān)重要，合適的疫苗接種方案是使其免患疫苗可預(yù)防疾病的一個重要方面[4-5]。

1 免疫抑制劑對兒童疫苗免疫保護(hù)性的影響

目前常用的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素如潑尼松，微生物代謝產(chǎn)物如環(huán)孢菌素，抗代謝藥物如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤，多克隆和單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體如英夫利昔單抗、利妥昔單抗，烷化劑類如環(huán)磷酰胺等[6]。

有效的疫苗接種需誘導(dǎo)刺激產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞以形成長期適應(yīng)性免疫，包括體液免疫和細(xì)胞免疫[7]。絕大多數(shù)免疫抑制劑會對體液免疫和細(xì)胞免疫造成不同程度的損傷[8]。免疫功能的損傷不僅嚴(yán)重影響機(jī)體本身已具備的疫苗抗原誘導(dǎo)免疫保護(hù)作用的能力，還會減弱機(jī)體對新接種疫苗的免疫應(yīng)答，同時增加疫苗接種后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險。

1.1 免疫抑制劑對減毒活疫苗保護(hù)性的影響

減毒活疫苗如麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、口服脊髓灰質(zhì)炎、乙型腦炎、輪狀病毒、卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)等疫苗，是由其野生株或致病的病毒或細(xì)菌衍生而來，可模擬病原體的自然感染途徑來激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生類似病原體感染的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，并最終形成免疫記憶[2,7]。對于接受免疫抑制劑治療后免疫功能受損的患兒，其對疫苗的免疫應(yīng)答受到影響，且具有弱毒性的疫苗株可在宿主體內(nèi)繁殖復(fù)制，可能使這部分患兒致病。因此，使用免疫抑制劑的患兒接種此類疫苗時，必然要考慮其安全性和有效性。

免疫抑制劑是治療惡性腫瘤、慢性炎癥性疾病(包括免疫介導(dǎo)和自身免疫性疾病)、移植及難治性腎病綜合征等患兒的主要手段。研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑治療可導(dǎo)致患兒疫苗特異性抗體水平低于健康兒童或發(fā)生丟失[4,9-11]。德國一項連續(xù)10年的研究對195例腫瘤兒童和青少年在化療前后接種麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗(measles，mumps and rubella combined attenuated live vaccine，MMR)和水痘減毒活疫苗(varicella attenuated live vaccine，VarV)的效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)化療結(jié)束后相當(dāng)一部分兒童失去以前存在的MMR疫苗和VarV誘導(dǎo)的保護(hù)性抗體，分別為27%、19%、47%和17%[12]。美國也有研究報道存在VarV抗體的腫瘤患兒發(fā)生突破性水痘，且有因突破性水痘而死亡的病例，認(rèn)為這可能與治療期間疫苗抗體效價下降而失去免疫保護(hù)性有關(guān)[13-14]。Rocca等[15]對74例腎移植患兒(移植前均有麻疹疫苗特異性保護(hù)抗體)的研究發(fā)現(xiàn)，與健康兒童相比，移植后患兒麻疹疫苗保護(hù)性抗體水平明顯降低(P=0.02)，且19%的移植患兒喪失了麻疹疫苗保護(hù)性抗體。加拿大學(xué)者對18例器官移植前有麻疹疫苗和VarV保護(hù)抗體的患兒進(jìn)行抗體水平檢測，發(fā)現(xiàn)移植后6個月內(nèi)22.2%和11.1%的患兒疫苗保護(hù)性抗體丟失[16]。Demir等[17]也發(fā)現(xiàn)小腸移植后的患兒在接受抗移植排斥反應(yīng)治療后出現(xiàn)MMRV和VarV保護(hù)性抗體丟失。慢性炎癥性疾病患兒接受免疫抑制劑治療后，亦可導(dǎo)致疫苗保護(hù)性抗體濃度明顯低于健康對照。荷蘭一項對400例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒的回顧性橫斷面研究顯示，使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和激素等藥物治療的患兒，其腮腺炎疫苗(P<0.001)和風(fēng)疹疫苗(P<0.001)的抗體水平均低于健康兒童，且這些抗體水平的降低與MTX的使用劑量有一定相關(guān)性[18]。

在免疫抑制劑治療期間，一般不建議接種減毒活疫苗。2013年美國感染病學(xué)會(Infectious Disease Society of American，IDSA)指南指出，化療期間不應(yīng)接種減毒活病毒疫苗；造血干細(xì)胞移植后正在進(jìn)行免疫抑制劑治療的患者不能接種活疫苗，慢性炎癥性疾病患者在免疫抑制劑治療維持期間也不能接種麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹-水痘減毒活疫苗(measles，mumps，rubella and varicella combined attenuated live vaccine，MMRV)，但長期接受低水平免疫抑制劑治療且既往無水痘免疫史的患者可接種VarV[5]。van de Wetering等[19]研究發(fā)現(xiàn)，化療早期階段的腫瘤患兒初次接種VarV時IgG血清轉(zhuǎn)換率為45%，再次接種血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)77%，因此接種2劑VarV的免疫應(yīng)答較理想。Pileggi 等[20]對20例血清VarV抗體陰性的正在接受MTX、潑尼松及其他抗風(fēng)濕藥物等治療的青少年風(fēng)濕病患兒和18例健康兒童進(jìn)行VarV接種，4～6周后，50%的患兒和72.2%的健康兒童檢測到VarV特異性IgG，兩者疫苗應(yīng)答率無顯著差異(P=0.2)，其中8例患兒于疫苗接種后1年其VarV特異性抗體仍為陽性，隨訪32個月未發(fā)現(xiàn)水痘發(fā)病及其他不良反應(yīng)。

在免疫抑制劑治療結(jié)束后，患兒疫苗接種的免疫應(yīng)答和安全性與其疾病類型和疫苗類型等有關(guān)。化療結(jié)束后6個月內(nèi)，不建議接種活疫苗[21]。Patel等[22]發(fā)現(xiàn)，化療結(jié)束至少6個月的白血病患兒再次接種MMR后(接種前73.5%的患兒有保護(hù)性抗體)，94%的患兒可產(chǎn)生保護(hù)性抗體，且抗體水平較接種前明顯增加，其中43%的患兒抗體水平升高4倍。Lu等[23]對6例使用免疫抑制劑(6-巰基嘌呤、英夫利西單抗等)前已接種VarV的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患兒在治療后再次接種VarV，5例患兒產(chǎn)生特異性VarV抗體IgG，且達(dá)保護(hù)水平。德國一項前瞻性巢式隊列研究發(fā)現(xiàn)，使用低劑量MTX(每周<10 mg/kg)或依那西普的特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒，無論在用藥前還是用藥后，再次接種MMR，其特異性IgG水平與健康對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。多項研究也證明,使用低劑量MTX(每周<15 mg/m2)及多種抗風(fēng)濕藥物治療的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患兒接受MMR及黃熱病疫苗的強(qiáng)化免疫是安全的，不影響疾病的活動性[25-26]。巴西的研究顯示，使用環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素(每日≥2 mg/kg)等藥物治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒在停藥后接種MMR，90%以上可產(chǎn)生針對MMR的保護(hù)性抗體(>0.12 IU/mL)[27]。但有研究[28]顯示，特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒接種BCG后，患兒疾病是否處于活動期及是否使用糖皮質(zhì)激素和MTX等免疫抑制劑均會影響機(jī)體對BCG的免疫應(yīng)答?；純涸诮臃N1劑或1劑以上BCG后，35.9%和50%的患兒結(jié)核分枝桿菌純化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)反應(yīng)呈陽性；而健康對照者中分別有82.1%和88.2%的兒童PPD反應(yīng)呈陽性。同樣，使用免疫抑制劑與未使用免疫抑制劑治療的IBD成人患者在接種BCG后，前者PPD反應(yīng)陽性率明顯低于后者(14%vs. 34%,P=0.007)[29]。

對于口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗(oral poliomyelitis attenuated live vaccine，OPV)，其疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒(vaccine-derived poliovirus，VDPV)受到廣泛關(guān)注。Schubert等[30]報道了2例先天性免疫缺陷患兒VDPV病例，他們在接受骨髓移植后4～5周內(nèi)，疫苗衍生病毒株被清除，體內(nèi)OPV誘導(dǎo)的抗體持續(xù)存在至移植后10個月。但關(guān)于OPV在其他使用免疫抑制劑的患兒中的有效性及安全性，目前研究較少。

綜上所述，使用免疫抑制劑的患兒接種MMR、VarV、OPV等減毒活疫苗的有效性和安全性與多種因素相關(guān)，接種的最佳時機(jī)和程序需通過更多臨床隨訪研究進(jìn)行完善和優(yōu)化。

1.2 免疫抑制劑對非減毒活疫苗保護(hù)性的影響

除減毒活疫苗外，目前使用的疫苗類型還包括全細(xì)菌和全病毒滅活疫苗、亞單位疫苗、類毒素疫苗、多糖疫苗和結(jié)合疫苗等[31]，如白喉-破傷風(fēng)-百日咳聯(lián)合疫苗(diphtheria，tetanus，pertussis combined vaccine，DTP)、滅活流感疫苗、乙型肝炎疫苗、B型流感嗜血桿菌疫苗、肺炎鏈球菌疫苗等。滅活疫苗主要誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答，其免疫效應(yīng)較弱，需多次接種和定期加強(qiáng)接種以維持或增強(qiáng)免疫效應(yīng)。比較滅活疫苗的免疫原性(疫苗抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力)在免疫抑制患兒與健康兒童中的水平，兩者相當(dāng)。但滅活疫苗的保護(hù)性抗體水平在接受免疫抑制劑治療后會隨時間迅速下降，甚至消失，若無強(qiáng)化接種，則會增加免疫抑制患兒罹患疫苗可預(yù)防疾病的風(fēng)險[32]。

多項研究顯示，腫瘤化療患兒及使用其他免疫抑制劑〔 如大劑量或小劑量糖皮質(zhì)激素、MTX、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素等，除外抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)制劑〕治療的患兒接種滅活流感疫苗，可產(chǎn)生較好的免疫應(yīng)答[33-35]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，肝移植后的患兒接種滅活流感疫苗，其疫苗抗體血清轉(zhuǎn)換率與健康兒童相似[36-37]。但Shehata等[38]研究顯示，接受化療的患者、已完成化療的患者與健康人群相比，前者對流感疫苗(包括滅活流感疫苗和減毒流感疫苗)的免疫應(yīng)答較低(17%～52%、50%～83%、67%～100%)，成人與兒童均如此。目前，關(guān)于腫瘤患兒流感疫苗接種的最佳時機(jī)并未達(dá)成一致，有人推薦流感疫苗至少應(yīng)在化療前2周或化療后2周接種，也有人認(rèn)為應(yīng)在化療結(jié)束后2個月或6個月接種[38]，才能獲得最佳免疫效果。IDSA指南建議，接受免疫抑制劑治療的患者應(yīng)每年接種流感疫苗[5]。

Stoof等[39]對接種C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗(meningococcal serogroup C conjugate vaccine，MenCC)后66例使用MTX和53例使用生物制劑〔TNF、白細(xì)胞介素1受體(interleukin 1 receptor，IL-1R)或白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)拮抗劑〕免疫治療的患兒進(jìn)行8年的疫苗抗體水平動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在MTX和生物制劑初始治療階段，MTX對MenCC特異性IgG水平無明顯影響，而92.6%使用生物制劑的患兒其MenCC特異性IgG水平快速下降，提示免疫抑制劑類型與兒童疫苗免疫保護(hù)性的影響程度有關(guān)。Ulinskid等[40]報道大劑量(每日60 mg/m2)使用潑尼松治療的腎病綜合征患兒接種23價肺炎鏈球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PCV-23)，與小劑量潑尼松使用者(每日<15 mg/m2)或未使用者相比，PCV-23抗體水平并無明顯區(qū)別；與接種疫苗前相比，前者抗體水平有10倍升高(P<0.000 1)。然而，有研究比較使用免疫抑制劑治療與未使用免疫抑制劑治療的IBD患兒接種PCV-13，前者PCV-13的抗體應(yīng)答率低(45%vs. 80%)[41]。美國一項研究對34例使用英夫利昔單抗治療期間的IBD患兒進(jìn)行乙型肝炎疫苗再接種，這些患兒既往全程接種過乙型肝炎疫苗但乙型肝炎病毒表面抗體水平低于10 mIU/mL，再接種后76%的患兒產(chǎn)生保護(hù)性抗體[42]。波蘭報道66例IBD患兒治療期間接種2劑甲型肝炎滅活疫苗，證明安全有效。雖然患兒接種第1劑甲型肝炎滅活疫苗的血清抗體轉(zhuǎn)換率明顯低于68例健康兒童(39%vs. 64%，P=0.000 01)，但接種第2劑時血清抗體轉(zhuǎn)換率與健康兒童無明顯差異(97%vs. 100%，P=0.240 7)[43]。多項研究顯示，腫瘤患兒化療結(jié)束后再進(jìn)行強(qiáng)化DTP接種，100%的患兒可產(chǎn)生保護(hù)性抗體，且可維持較長時間[44-45]。

總之，進(jìn)行免疫抑制劑治療的患兒接種滅活疫苗后的免疫應(yīng)答較好，且具有良好的安全性。

1.3 影響免疫抑制治療患兒免疫功能的因素

雖然免疫抑制劑會抑制患兒的免疫功能，但這種抑制效應(yīng)并非永久存在，化療結(jié)束后6～12個月，免疫系統(tǒng)可進(jìn)行重建，其功能可逐漸恢復(fù)正常[46]。免疫抑制劑的類型、劑量、療程，免疫接種時機(jī)、接種劑量及患兒年齡等是決定治療結(jié)束后免疫抑制程度和維持時間的重要因素[21-22]?；煆?qiáng)度與急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)患兒化療后對破傷風(fēng)、白喉、流感嗜血桿菌等疫苗的免疫應(yīng)答不足有關(guān)[4]。另外，嬰幼兒化療后引起的免疫抑制效應(yīng)較持久,這可能與嬰幼兒淋巴細(xì)胞反應(yīng)性低下及其獲得的母體抗體影響有關(guān)[47]。Stoof等[39]研究使用免疫抑制劑前已接種MenCC的兒童，發(fā)現(xiàn)大齡兒童(13～19歲)與幼齡兒童(1～4.9 歲)相比，前者產(chǎn)生更高水平的MenCC特異性IgG(8.4 μg/mLvs. 0.6 μg/mL)，很可能與大齡兒童免疫系統(tǒng)的成熟性相關(guān)。

此外，腫瘤或疾病類型也影響患兒的免疫狀況。與實體腫瘤相比，ALL患兒保護(hù)性抗體更易丟失[48]。化療停止后6個月和12個月時，針對破傷風(fēng)疫苗，絕大多數(shù)ALL患兒失去特異性保護(hù)抗體(<0.01 IU/mL)，而實體腫瘤患兒僅有少數(shù)(90%vs. 40%、87%vs. 29%)[49]。也有研究顯示，就免疫功能減弱和恢復(fù)來說，惡性血液腫瘤與實體腫瘤患兒無顯著差異[21]。因此，影響這部分患兒免疫功能的因素還有待深入研究。

2 免疫抑制劑影響疫苗免疫應(yīng)答保護(hù)的機(jī)制

機(jī)體免疫應(yīng)答根據(jù)獲得方式可分為天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。天然免疫應(yīng)答是機(jī)體與生俱有的應(yīng)答能力，啟動于機(jī)體免疫應(yīng)答初始階段，識別抗原具有非特異性、及時性，主要由病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫應(yīng)答；而適應(yīng)性免疫應(yīng)答是個體出生后受抗原刺激產(chǎn)生的應(yīng)答能力，主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫，具有特異性、多樣性及記憶性的特點[2]。

正常情況下，疫苗通過PAMP識別途徑啟動天然免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生保護(hù)性抗體和細(xì)胞免疫，并形成免疫記憶。天然免疫和適應(yīng)性免疫對疫苗產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答是必需的[7,50]。

2.1 免疫抑制劑介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫損傷對疫苗保護(hù)性的影響

免疫抑制劑使機(jī)體中B和T細(xì)胞減少，疫苗的免疫應(yīng)答機(jī)制被部分或完全破壞，抑制疫苗接種后產(chǎn)生特異性保護(hù)抗體。如環(huán)磷酰胺可抑制淋巴細(xì)胞DNA復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；麥考酚酸可抑制次黃嘌呤單磷酸脫氫酶，從而抑制T和B細(xì)胞活性；抗代謝藥物硫唑嘌呤可抑制活化的淋巴細(xì)胞[7,50]。

2.1.1 免疫抑制劑介導(dǎo)的B細(xì)胞損傷對疫苗保護(hù)性的影響 疫苗誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答主要由B細(xì)胞介導(dǎo)，可產(chǎn)生特異性抗體并形成免疫記憶。外周血和骨髓B細(xì)胞的減少是化療或使用其他免疫抑制劑后的一個主要特點[46，51]，造成免疫球蛋白水平降低。希臘一項研究發(fā)現(xiàn)，化療后ALL患兒的IgG(P=0.002)、IgA(P=0.003)、IgM(P=0.0001)水平顯著低于化療前[46]，這與患兒疫苗保護(hù)性抗體水平降低或丟失有密切關(guān)系。利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞表面分子CD20的單克隆抗體，除使惡性B細(xì)胞減少外，也會使正常B細(xì)胞數(shù)量減少[52]。Rocca等[15]研究74例移植前已接種麻疹疫苗的腎移植患兒，發(fā)現(xiàn)19%的移植患兒喪失了麻疹疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，且這些患兒的總B細(xì)胞百分比(P=0.001)及麻疹特異性記憶B細(xì)胞數(shù)量(P=0.009)較健康對照兒童均明顯下降。此外，B細(xì)胞功能也受免疫抑制劑的影響。如西羅莫司可結(jié)合趨化因子及蛋白，抑制DNA和蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)胞停留在G1期，直接抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和損傷B細(xì)胞功能[34,42]。

但免疫抑制劑治療不影響漿母B細(xì)胞[4](漿母B細(xì)胞可演變?yōu)榉置诳贵w的漿細(xì)胞)，甚至在治療結(jié)束1個月后其數(shù)量仍高于正常水平。有人認(rèn)為這可解釋治療結(jié)束后一段時間內(nèi)，雖然免疫記憶細(xì)胞不足，但疫苗加強(qiáng)接種后仍能產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。

2.1.2 免疫抑制劑介導(dǎo)的T細(xì)胞損傷對疫苗保護(hù)性的影響 T細(xì)胞是一群異質(zhì)性細(xì)胞，主要由CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞組成，兩者最終可被抗原激活分別形成輔助性T細(xì)胞(T helper，Th)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicy T lymphocyte，CTL)。CD4+Th可分化為Th1、Th2、Th17等亞群，分別參與細(xì)胞免疫、體液免疫和炎癥反應(yīng)。

T細(xì)胞是機(jī)體進(jìn)行細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，使用免疫抑制劑后T細(xì)胞數(shù)量(尤其CD3+T和CD4+T細(xì)胞[46])明顯減少，并維持一段時間。而異質(zhì)T細(xì)胞群的恢復(fù)及T細(xì)胞免疫力的重建是一個緩慢過程[8]，嚴(yán)重影響機(jī)體對疫苗的免疫應(yīng)答反應(yīng)。同時，T細(xì)胞的功能也受到影響，如化療開始后對激活誘導(dǎo)的程序性死亡敏感性增強(qiáng)，或受單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子影響而促進(jìn)免疫抑制[8]。

惡性腫瘤患兒在腫瘤生成時T細(xì)胞群發(fā)生異常變化，免疫抑制治療后T細(xì)胞免疫缺陷更明顯。類固醇抑制Th細(xì)胞的活化[6]，而Th細(xì)胞對于激發(fā)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體是必需的。環(huán)磷酰胺是臨床常用的抗腫瘤藥物和細(xì)胞毒性藥物，其對CD25+T、CD4+T細(xì)胞有明顯的中和消除作用[53]，間接影響體液免疫，抑制疫苗特異性抗體的產(chǎn)生。

此外，免疫抑制劑還影響記憶性T和B細(xì)胞的數(shù)量和功能。但有研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑并不完全殺死記憶性T和B細(xì)胞[42]，這可能與化療期間接種疫苗后產(chǎn)生的低水平疫苗保護(hù)性抗體有關(guān)。

2.2 免疫抑制劑介導(dǎo)的天然免疫損傷對疫苗保護(hù)性的影響

疫苗接種后的免疫應(yīng)答始于機(jī)體對疫苗抗原的識別，其中天然免疫發(fā)揮關(guān)鍵作用。尤其是天然免疫中病原模式識別受體Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)信號通路，其激活可促進(jìn)樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)成熟及Th細(xì)胞分化[54]，從而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。有研究顯示，在水痘、黃熱病、卡介苗等疫苗的免疫應(yīng)答機(jī)制中存在特異的TLR信號通路激活[31]，如果天然免疫受損，可能影響疫苗的免疫效果。此外，免疫抑制劑亦可影響天然免疫細(xì)胞DC、自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞及天然免疫因子而抑制天然免疫[54-55]，這可能會使機(jī)體識別疫苗抗原受阻或間接影響TLR信號通路而降低疫苗的免疫保護(hù)性。

3 結(jié)語

免疫抑制劑對兒童疫苗免疫保護(hù)性的影響是臨床實踐中值得思考與關(guān)注的問題。在免疫抑制劑治療患兒進(jìn)行接種時，應(yīng)考慮各類疫苗的接種程序、接種劑量及接種前后對患兒免疫保護(hù)水平監(jiān)測等一系列相關(guān)問題，還需結(jié)合大量臨床研究制訂合理方案，以提高這部分患兒的生存率和生存質(zhì)量。

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. ZENG Mei，E-mail:zengmeigao@163.com

Immunosuppressant therapy on vaccine-induced immune protection in children: clinical impact and potential mechanism

LI Jingjing, ZENG Mei

DepartmentofInfectiousDiseases,Children’sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China

Vaccine is the most effective tool to prevent infectious diseases and to improve the public health. With the advance of modern medicine, the survival rate among pediatric cancer and chronic disease patients treated with immunosuppressive medication has improved greatly. However, immunosuppressant therapy has impact on vaccine-induced immune protection in children. As a result, the immunosuppressive children are in a high risk of developing vaccine-preventable diseases. This article is to review the clinical impact and mechanism of immunosuppressant therapy on vaccine-induced immune protection in children.

Immunosuppressant; Vaccination; Immune protection; Child

上海市第四輪公共衛(wèi)生三年行動計劃重點學(xué)科建設(shè)項目(15GWZK0101)

曾玫

2016-10-12)