林銀銀，巫金波

上海大學(xué)材料基因組工程研究院, 上海 200444

基于微流控技術(shù)的高通量材料合成、表征及測試平臺(tái)

林銀銀，巫金波?

上海大學(xué)材料基因組工程研究院, 上海 200444

隨著微流控技術(shù)的不斷發(fā)展以及傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法所暴露出的種種弊端，人們迫切希望微流控技術(shù)可以將傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室中的實(shí)驗(yàn)操作過程如樣品預(yù)處理、混合、反應(yīng)、萃取、分離、表征和檢測等集中在一個(gè)芯片上，以微流控芯片代替?zhèn)鹘y(tǒng)實(shí)驗(yàn)室。這種高通量的實(shí)驗(yàn)方法將顯著提高反應(yīng)效率，增加產(chǎn)量，從而不但實(shí)現(xiàn)高通量材料的合成、表征與檢測，也進(jìn)一步促進(jìn)了平臺(tái)的集成化、微型化、自動(dòng)化和便攜化的發(fā)展。

微流控技術(shù)；合成；表征；測試；高通量

1 前言：微流控技術(shù)

微流控技術(shù)(microfluidics)是一種利用幾十至幾百微米通道以精確操控微尺度(10-9～10-18L)流體的技術(shù)，涉及到工程學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、微加工和生物工程等領(lǐng)域。微流控芯片(microfluidic chips)是實(shí)現(xiàn)其功能的主要平臺(tái)，可將生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)分析過程的樣品制備、反應(yīng)、分離、檢測等基本操作環(huán)節(jié)微縮集成到一塊幾厘米的芯片上，由微通道形成網(wǎng)絡(luò)，以可控流體貫穿整個(gè)系統(tǒng)，用以取代常規(guī)化學(xué)或生物實(shí)驗(yàn)室的各種功能。微流控芯片的基本特征和最大優(yōu)勢是多種單元技術(shù)在整體可控的微小平臺(tái)上靈活組合、規(guī)模集成。

1.1 微流控技術(shù)的發(fā)展

20世紀(jì)50年代，美國學(xué)者L. T. Skeggs提出了技術(shù)間隔式連續(xù)流動(dòng)，將分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移到流體管道中進(jìn)行，打破了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，為分析化學(xué)的未來指明了發(fā)展方向[1]。20世紀(jì)70年代，美國科學(xué)家提出了流動(dòng)注射分析的概念，使分析系統(tǒng)更加微型化。1979年，美國斯坦福大學(xué)制造出了世界上第一套有關(guān)氣相色譜空氣分析儀的微流控設(shè)備[2]，為微流控的快速發(fā)展開辟了道路。1990年，瑞士的Andreas Manz教授最早提出微流控概念，旨在將微機(jī)電系統(tǒng)(micro electromechanic systems，MEMS)與分析化學(xué)相結(jié)合，做出各種功能集成在一起的微型分析儀器，即微全分析系統(tǒng)(miniaturized total analysis systems，MicroTAS或μ-TAS)。

在一段時(shí)期的學(xué)術(shù)刊物中，μ-TAS往往和微流控芯片混用。事實(shí)上，μ-TAS的提法是一個(gè)特定階段人們對微流控芯片認(rèn)識(shí)水平的反映。隨著芯片上微混合、微反應(yīng)技術(shù)的發(fā)展，特別是細(xì)胞培養(yǎng)、分選等技術(shù)的引入，細(xì)胞研究向芯片轉(zhuǎn)移的速度加快，應(yīng)用對象大大擴(kuò)展，致使微流控芯片實(shí)驗(yàn)室遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了分析的范疇，雖然現(xiàn)階段微流控芯片應(yīng)用還主要集中在分析方面。

微流控芯片技術(shù)的發(fā)展是以芯片毛細(xì)管電泳的形式開始的。20世紀(jì)90年代初，A. Manz和D. Harrison等人[3-4]開拓性地開展了芯片電泳的研究工作，他們采用微機(jī)電加工技術(shù)在平板上刻蝕微管道，研制出毛細(xì)管電泳微芯片分析裝置，開創(chuàng)了微流控芯片技術(shù)的先河。之后越來越多的學(xué)者對該領(lǐng)域進(jìn)行了研究，加速了微流控技術(shù)的發(fā)展。1998年，微流控技術(shù)被評為世界十大科技進(jìn)展之一。2001年，英國皇家化學(xué)學(xué)會(huì)為此專門推出了《芯片實(shí)驗(yàn)室》(Lab on Chip)期刊，如今該期刊已經(jīng)成為了微流控領(lǐng)域的代表性期刊。2002年10月，R. Quake等人[5]以《微流控大規(guī)模集成芯片》為題在《Science》上發(fā)表文章，并介紹了集成有上千個(gè)閥和幾百個(gè)反應(yīng)器的芯片，顯示了芯片由簡單的電泳分離到大規(guī)模多功能集成實(shí)驗(yàn)室的飛躍。如今微流控芯片已被列為21世紀(jì)最為重要的前沿技術(shù)之一。2003年10月《福布斯》(Forbes)雜志在紀(jì)念其創(chuàng)刊85周年的特刊上列出了影響人類未來的15件最重要的發(fā)明，微流控芯片名列其中。2004年9月美國《Business 2.0》雜志的封面文章稱，微流控芯片是“改變未來的七種技術(shù)”之一。如今微流控已經(jīng)發(fā)展成為前沿的獨(dú)立科學(xué)領(lǐng)域。

1.2 微流控芯片的分類與應(yīng)用

瑞士的Manz和Widmer等人提出以MEMS技術(shù)為基礎(chǔ)的“微型全分析系統(tǒng)”之后，人們希望能將實(shí)驗(yàn)室的分析功能轉(zhuǎn)移到便攜的分析設(shè)備中，甚至到很小的芯片上。μ-TAS可分為芯片式和非芯片式兩大類。在芯片式μ-TAS中，根據(jù)芯片的結(jié)構(gòu)及工作機(jī)理又可分為：微陣列芯片和微流控芯片。

微陣列芯片或稱生物芯片，主要以生物技術(shù)為基礎(chǔ)，利用原位合成或點(diǎn)樣技術(shù)有序地制作在基底材料表面，然后根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原理與樣品進(jìn)行雜交反應(yīng)，從而得到樣品的相關(guān)信息[6]。由于生物芯片的主要應(yīng)用對象是DNA的分析，所以也被稱為DNA芯片。其發(fā)展要早于微流控芯片4～5年。如今微陣列芯片也可用作材料的合成[7-9]。圖1就是利用微陣列芯片合成不同形貌的貴金屬納米結(jié)構(gòu)，并通過這一高通量的技術(shù)快速確定材料合成的最佳實(shí)驗(yàn)參數(shù)[10]。但是，微陣列芯片所需設(shè)備昂貴，分析時(shí)間較長，靈敏度不高，多樣品平行分析能力不足。微流控芯片則是主要以分析化學(xué)為基礎(chǔ)，以微機(jī)電技術(shù)為依托，以微管道為結(jié)構(gòu)特征的另一類芯片，且微流控芯片微米級(jí)的通道具有相對較大的比表面積和較短的擴(kuò)散距離，能夠顯著加快分析速度、提高檢測效率、增強(qiáng)分析性能，并且能夠加工大量的平行通道用于多樣品分析。圖2為微流控管道中形成的液滴，這種液滴可以作為單獨(dú)的微反應(yīng)器，用以進(jìn)行各類的生物化學(xué)反應(yīng)[11-12]。雖然微流控芯片與微陣列芯片的原理、制作、操作以及檢測方面均有所不同，但都具有高通量、微型化和自動(dòng)化的特點(diǎn)，所以目前有許多研究是在微流控芯片上進(jìn)行微陣列分析，旨在結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn)。

圖1 在硅基底上制作反應(yīng)器陣列：(a)制作步驟；(b)試劑在穿孔的塊狀PDMS上形成濃度梯度[10]

圖2 在微控管道中產(chǎn)生的微液滴中進(jìn)行的混合反應(yīng)[11-12]

微流控技術(shù)最先應(yīng)用在分析領(lǐng)域，樣品與試劑的低消耗、較高的分辨率和靈敏度、極短的分析時(shí)間是其明顯的優(yōu)點(diǎn)[13]，而易于陣列化使其能夠?qū)崿F(xiàn)高通量檢測、系統(tǒng)集成化、微型化、自動(dòng)化和便攜式。與傳統(tǒng)分析手段相比，微流控芯片具有分析快速、消耗低、微型化、自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)。

微流控芯片技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在醫(yī)學(xué)檢測、藥品質(zhì)量控制、藥理研究等方面，如對血液、體液、尿液以及其他排泄物和分泌物的檢驗(yàn)分析，對藥品的有效成分進(jìn)行分離和檢測及其蛋白質(zhì)分析、免疫分析、基因分析等方面的應(yīng)用。在材料定向合成與表征、測試方面，微流控芯片技術(shù)也發(fā)揮著重要的作用，如高通量合成聚合物顆粒，包括球形、類球形、Janus顆粒，復(fù)合顆粒，金屬或金屬氧化物顆粒，聚合物等。

利用微流控技術(shù)進(jìn)行材料的合成、表征及測試主要是因?yàn)槲⒘骺匦酒尸F(xiàn)出的獨(dú)特性質(zhì)：①微流控芯片中所研究的流體是在微米量級(jí)，這種介于宏觀尺度和納米尺度的流體具有特殊的性質(zhì)，雷諾系數(shù)變小，層流特點(diǎn)明顯，有助于更好地控制流體；②微管道由于特征尺寸比較小，導(dǎo)致體積力影響較小，表面力的作用相對增強(qiáng)，且由于比表面積隨著特征尺度的減少而迅速增大，與表面積相關(guān)的力如黏性力、彈性力、表面張力、靜電力的作用變得比較明顯，從而大大影響了質(zhì)量、動(dòng)量、能量在微流體器件中的運(yùn)輸；③微米尺度仍然遠(yuǎn)大于通常意義上分子的平均自由程，因此，對于其中的流體而言，連續(xù)介質(zhì)定理成立，連續(xù)性方程可用，電滲和電泳淌度與尺寸無關(guān)。此外，傳熱、傳質(zhì)效率高，反應(yīng)參數(shù)易精確控制，操作更加安全，反應(yīng)效率增加，環(huán)境危害小等優(yōu)點(diǎn)也是微流控近年來發(fā)展迅猛的主要原因。

一個(gè)完整微流控系統(tǒng)需要考慮許多問題，包括引入樣品和試劑的方法、在芯片中控制流體流動(dòng)的方法、如何混合，以及其他的微分析探測系統(tǒng)、產(chǎn)物純化等。要想使微流控技術(shù)得到足夠的發(fā)展，以芯片實(shí)驗(yàn)室徹底取代傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室，則需搭建一個(gè)基于微流控技術(shù)的高通量材料合成、表征及測試集于一體的集成化平臺(tái)。

2 利用微流控技術(shù)進(jìn)行材料的合成、表征及測試

2.1 材料的合成

液滴微流控是研究生成和操控納升至飛升級(jí)液滴的科學(xué)與技術(shù)[1]。以液滴微流控為例，淺述微流控技術(shù)在微納米顆粒合成方面的應(yīng)用。相比于傳統(tǒng)的制備顆粒的方法，如溶膠凝膠法、水熱法、晶體生長法、微乳液聚合法等，微流控芯片可以提供設(shè)計(jì)、合成、控制顆粒性質(zhì)的一體化平臺(tái)[14-15]，用以合成聚合物顆粒、Janus顆粒[16-17]、復(fù)合材料[18-19]等。同時(shí)，采用微流控技術(shù)制備納米材料具有粒徑形態(tài)可控、單分散性、綠色環(huán)保且能耗低等優(yōu)勢。David Baah等人[19]詳細(xì)總結(jié)了常用的微流控設(shè)備(包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)和玻璃)用以合成材料。PDMS裝置極容易加工，可加工成各種形狀用以合成球形顆粒和Janus顆粒，而玻璃毛細(xì)管也可用于這類材料的合成，并且可通過改變流動(dòng)參數(shù)和溶劑合成特定結(jié)構(gòu)的顆粒(圖3)。

近年來，液滴微流控在控制反應(yīng)計(jì)量比、反應(yīng)時(shí)間、溫度等實(shí)驗(yàn)條件上所體現(xiàn)出的優(yōu)勢日益明顯，使液滴微流控在制備微納米材料方面引起了人們的廣泛關(guān)注[10,20-24]。Lee等人[23]利用水凝膠聚合物重組大腸桿菌細(xì)胞提取物，以液滴的微流體裝置為基礎(chǔ)建立人工細(xì)胞生物反應(yīng)器，合成鐵、金等多種金屬納米顆粒。Yao等人[10]利用液滴微流控設(shè)備精確控制溫度和晶體生長時(shí)間以制備CdTe量子點(diǎn)。韓國浦項(xiàng)理工大學(xué)的Dong-Pyo Kim等人[25]則基于微流控平臺(tái)合成了一系列金屬有機(jī)框架化合物納米晶并擴(kuò)展到高壓水熱法合成均苯三酸配合物，最后通過兩步微流控集成技術(shù)得到了核殼納米結(jié)構(gòu)。

不僅如此，因?yàn)橐旱伪慌c之不互溶的另一相間隔，每個(gè)液滴皆可作為獨(dú)立的微反應(yīng)器，一個(gè)液滴完成一個(gè)篩選反應(yīng)，而且短時(shí)間內(nèi)可以生成大量的微反應(yīng)器，所以液滴微流控適合高通量的化學(xué)合成及生化分析，尤其在單細(xì)胞培養(yǎng)與分析、單分子檢測、液滴數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、功能性復(fù)合微球的應(yīng)用研究方面?zhèn)涫懿毮?。例如：Kyohei Takimoto[26]等人在微通道內(nèi)形成的油包水液滴(圖4)，在液滴中水溶性單體與光引發(fā)劑進(jìn)行反相懸浮交聯(lián)聚合反應(yīng)形成單分散的亞毫米級(jí)的微凝膠。通過油相的流動(dòng)速率控制微凝膠的尺寸，利用這種方式合成的微凝膠可以用作無生物分子的親和柱包裝材料，在無泵情況下實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的分離。Xu Yu等人[27]也利用液滴微流控單步合成單分散性的PLGA(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid))功能聚合物微球。PLGA是一種重要的生物可降解聚合物，基于其重要的可降解性和兼容性，使其廣泛應(yīng)用在藥物的釋放等方面。單步合成PLGA的關(guān)鍵則是利用微流控技術(shù)形成穩(wěn)定的微乳液液滴(W/O/W)。

圖3 具有代表性的微流體裝置。(a)～(e)為PDMS裝置：(a)單入口；(b)多入口；(c)T型通道；(d)共流；(e)流動(dòng)聚焦。(f)～(h)為毛細(xì)管玻璃裝置：(f)共流；(g)流動(dòng)聚焦；(h)共流與流動(dòng)聚焦結(jié)合

圖4 油包水液滴的產(chǎn)生以及液滴內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)

液滴或氣泡的尺寸可控對合成材料的應(yīng)用具有重要的意義[28-29]，并引起了人們的廣泛關(guān)注[30-38]。Shelley L. Anna等人[33]利用微流控技術(shù)詳細(xì)解釋了液滴的尺寸和分布與流速之間的關(guān)系。P. Garstecki等人[39]也詳細(xì)探究了影響尺寸可控的主要因素，以及在T型微流控設(shè)備中，設(shè)備的結(jié)構(gòu)、連續(xù)相的黏性、界面張力等因素的影響。

因其微米數(shù)量級(jí)的通道結(jié)構(gòu)、優(yōu)良的液滴和流型操控性能、較快的傳熱傳質(zhì)速度等特點(diǎn)，微流控技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于金屬粒子、氧化硅、納米沸石、量子點(diǎn)、金屬有機(jī)骨架材料等微納米材料的高效合成中。該技術(shù)方法具有制備時(shí)間顯著縮短、產(chǎn)品尺度均一性好等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)還能通過耦合多步合成過程制得微納復(fù)合顆粒。這些功能性微球因其優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì)而廣泛地應(yīng)用于化學(xué)、光學(xué)、電子、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域中。

2.1.1 納米材料的合成

目前基于微流控技術(shù)制備的納米材料種類主要包括：金屬納米材料(如金[40-46]、銀[47-49]、鈀[50]、銅[51-59]等)、氧化物納米材料[60-64]、量子點(diǎn)納米材料[65-67]和復(fù)合材料等。以復(fù)合材料和金屬納米顆粒的合成為例簡述微流控技術(shù)在納米材料合成中的應(yīng)用。

K. Aketagawa等人[68]首先通過鞘流微型通道產(chǎn)生液滴，通過多層光刻法制備聚二甲基硅氧烷(PDMS)的鞘流微通道，并最終合成致密的填充有TiO2納米顆粒的藻酸鹽-TiO2復(fù)合顆粒。將分散相通道與連續(xù)相通道連接，分散相在交叉點(diǎn)處膨脹成球形，曲率半徑增加的同時(shí)導(dǎo)致拉普拉斯壓力的急劇下降，有助于液滴的形成，如圖5。將包含有TiO2納米顆粒的藻酸鈉水溶液作為分散相，而含有表面活性劑的向日葵油作為連續(xù)相，分散相進(jìn)入連續(xù)相時(shí)形成單分散的液滴。使用微流體裝置，在油相中形成含有低密度TiO2納米顆粒單分散藻酸鈉液滴。這種方法有利于單分散藻酸鹽-無機(jī)復(fù)合顆粒的穩(wěn)定生產(chǎn)和應(yīng)用。

圖5 具有臺(tái)階結(jié)構(gòu)的鞘流PDMS微通道

對于金屬納米顆粒而言，由于其自身優(yōu)異的光、電、熱性能，使其在光電領(lǐng)域、生物成像和高導(dǎo)熱流體方面有著廣泛的應(yīng)用前景。M. Thiele等人[47]先是利用微流體反應(yīng)器，將NaBH4溶解在NaOH中，在聚苯乙烯磺酸鈉的存在下還原硝酸銀得到了銀顆粒。所使用的微流體反應(yīng)器包含三種不同的微混合器，嚴(yán)格控制每個(gè)合成步驟用以實(shí)現(xiàn)高度均勻的顆粒溶液，如圖6所示。所產(chǎn)生的銀顆?？梢杂米餍纬筛飨虍愋灶w粒的晶種，之后再進(jìn)行晶粒的生長并最終生成三角形狀的銀納米顆粒。

2.1.2 微材料的合成

圖6 流動(dòng)合成銀種子顆粒：(a)完整合成圖；(b)原理圖

微流控技術(shù)不僅可以用來合成納米顆粒，還可以合成微顆粒。利用單相法、兩相法以及多相法合成特定功能和形狀的微顆粒。Dhananjay Dendukuri等人[16]使用單相法結(jié)合顯微鏡投影光刻和微流控技術(shù)合成形貌復(fù)雜或具有多功能的顆粒。如圖7所示，使用含有光引發(fā)劑的低聚物流過圖中的微流控設(shè)備，通過使用倒置顯微鏡將流動(dòng)的低聚物暴露于紫外(UV)光以形成掩模限定形狀的顆粒陣列。我們可以通過透明掩膜板上的形狀以控制合成顆粒的形狀，而流動(dòng)管道的深度則可以控制合成顆粒的尺寸和橫寬比。圖8就是利用連續(xù)光刻技術(shù)高通量合成的不同形狀的微顆粒。這種高通量的方法可以更好地控制顆粒的大小、形狀以及各向異性。

圖7 微材料合成的實(shí)驗(yàn)裝置圖(箭頭方向?yàn)閱误w流動(dòng)方向，右側(cè)插圖為聚合物顆粒的側(cè)視圖)

圖8 顆粒的掃描隧道圖，除了(d)使用×40物鏡外，其余均使用×20物鏡，圖中標(biāo)尺均為10 μm。(a)～(c) 在20 μm高通道中形成的扁平多邊形結(jié)構(gòu)；(d))在9.6 μm高通道中形成的膠體長方體；(e)～(f)在38 μm高通道中形成的具有不同橫截面的高縱橫比結(jié)構(gòu)；(g)～(i)在20 μm的高通道中形成的彎曲顆粒。 圖中的插圖顯示了用于制作相應(yīng)顆粒的透明度掩模特征

利用流動(dòng)光刻技術(shù)合成微顆粒，除了單相法，使用較多的還有兩相法。Doojin Lee等人[28]提出了兩步法，先是利用微流控技術(shù)合成形狀可調(diào)的蠟的微顆粒，而后經(jīng)過液滴的沖擊以及固化，使微粒變形產(chǎn)生非球形蠟微粒。如圖9(a)，在連續(xù)相包封熔融蠟液滴之后，在微通道中向下移出，在小孔處釋放。如圖9(b)，由于蠟滴比浴液更輕，所以熔融的蠟滴在通過慣性沖擊到液體池底部之后釋放而反彈回液體界面。在這個(gè)過程中，液滴和周圍液體之間發(fā)生快速熱傳遞，導(dǎo)致熔融蠟微滴的固化，通過慣性、黏性、界面和熱效應(yīng)之間的競爭來控制微蠟滴的變形。通過改變這些影響因素可控地獲得蘑菇狀、橢圓形、圓盤狀和片狀形態(tài)。然而，在這項(xiàng)研究中，熔融蠟的分散相首先在微通道中的流動(dòng)聚焦區(qū)破裂成離散的蠟微滴(圖9(a)中的紅色液滴)。當(dāng)其向下游行并到達(dá)管出口時(shí)，滴落的連續(xù)相與包封的蠟形成液滴(圖9(b)中的灰色液滴)，灰色部分用作緩沖層以減少撞擊溶液界面時(shí)的沖擊能量。不僅如此，微流控技術(shù)還可以控制材料的形狀。利用微流控技術(shù)和液滴的沖擊合成形狀可調(diào)的蠟微粒，蠟在熔融狀態(tài)的黏度與流動(dòng)相和分散相之間的界面張力決定著微流控通道內(nèi)蠟液滴的形成。隨著微流控技術(shù)的不斷發(fā)展，合成材料的形狀可控得以實(shí)現(xiàn)。

圖9 熔融蠟滴撞擊冷卻水介質(zhì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)置示意圖[28]

在兩相法中使用較多的是T型微通道[39]和流動(dòng)聚焦結(jié)構(gòu)[69]，利用兩相流體的擠壓合成顆粒。流動(dòng)聚焦(flow focusing)是一種毛細(xì)流動(dòng)現(xiàn)象，其原理為從毛細(xì)管流出的流體由另一種高速運(yùn)動(dòng)的流體驅(qū)動(dòng)，經(jīng)小孔聚焦后形成穩(wěn)定的錐形，在錐的頂端產(chǎn)生一股微射流穿過小孔，射流因不穩(wěn)定性破碎成單分散性的微滴。

圖10就是利用流動(dòng)聚焦結(jié)構(gòu)合成多糖水凝膠微粒。利用注射泵將含有CaCO3的生物聚合物水溶液和油提供給微通道，在微流體流動(dòng)聚焦裝置中通過內(nèi)部凝膠化制備生物聚合物水凝膠微粒。連續(xù)相(向日葵籽油)擴(kuò)散到液滴中并觸發(fā)Ca2+離子的釋放，導(dǎo)致多糖鏈的交聯(lián)，從而形成生物聚合物網(wǎng)絡(luò)。利用此裝置可以生成Janus微珠和復(fù)雜形狀的多糖微粒[17]。

除了兩相法，還可以利用多相法合成微納米顆粒。Axel Günther等人[70]總結(jié)了關(guān)于多相流動(dòng)特性的代表性研究(圖11)，并指出多相微流具有較大的界面面積，在兩種不混溶流體之間可以提供有效的質(zhì)量傳遞，并已被證明在評估短時(shí)間的反應(yīng)機(jī)理和合成單分散納米顆粒方面有極大的應(yīng)用前景。

由于微芯片反應(yīng)器合成納米材料具有耗樣少、產(chǎn)率高、操作簡單等優(yōu)異特性，已經(jīng)被越來越多地應(yīng)用于材料的合成研究中?；谖⒘骺丶夹g(shù)的高通量材料的合成成功地解決了傳統(tǒng)批量合成存在的問題，使所合成的材料形態(tài)可控、粒徑分布窄，幾乎達(dá)到了單分散性分布，開啟了納米材料合成的新方向[71]。但是，基于微流控技術(shù)合成納米材料還面臨著許多挑戰(zhàn)與創(chuàng)新。要制備高質(zhì)量的微納米材料，除了微芯片的通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及對加工工藝的極高要求外，還需精確控制時(shí)間、溫度、濃度、流速等實(shí)驗(yàn)參數(shù)。隨著科技的發(fā)展，微型化、集成化與便攜化成為了分析儀器發(fā)展的主要方向，實(shí)現(xiàn)多維度合成以及實(shí)時(shí)監(jiān)測一體的微流控合成體系仍然需要不斷的探索研究。

圖10 利用流動(dòng)聚焦結(jié)構(gòu)將兩種生物聚合物與在油中乳化的交聯(lián)劑(CaCO3)混合用于Janus液滴的生成(區(qū)域1)；乙酸從油相擴(kuò)散到液滴誘導(dǎo)液滴凝膠化(區(qū)域2)；預(yù)凝膠化的液滴在芯片外的CaCl2溶液中收集(區(qū)域3)

圖11 I為在多相微流體網(wǎng)絡(luò)中，它們與運(yùn)輸過程的關(guān)系；II為在化學(xué)和材料合成中的應(yīng)用；III為研究包括通過分解成液滴、slugs和氣泡(I(a)～I(xiàn)(c))而形成的多相流動(dòng)模式：液-液(I(d)、I(g)、I(h))、氣-液(I(e))和氣-液-液(I(f))，并且通過毛細(xì)管力與靜電(I(i))或壓力場(I(j))的組合作用合并多相流。多相傳輸過程涉及液-液(II(a))和氣-液(II(b))中的混合增強(qiáng)，液-液中的傳質(zhì)增強(qiáng)(II(c))以及減少氣-液流中的軸向分散 (II(d))。已被證實(shí)多相反應(yīng)(III(f)、III(g))的發(fā)生伴隨著納米顆粒和微粒(III(a)～I(xiàn)II(e))的結(jié)晶、合成和組裝。II(c) 流向?yàn)閺淖蟮接?/p>

2.2 材料的表征與測試

通常在合成材料之后，我們還需要對材料進(jìn)行表征與測試。利用微流控技術(shù)進(jìn)行反應(yīng)合成之后，我們可以通過熒光或者X射線衍射進(jìn)行結(jié)果分析，而一般合成的納米材料還需要利用SEM、TEM進(jìn)行形貌表征。檢測則是微流控芯片里相對特殊的一個(gè)操作單元，其基本功能是用于捕捉并放大微流控芯片某一部分產(chǎn)生的信號(hào)。檢測器中最常用的是激光誘導(dǎo)熒光，此外還有紫外、電化學(xué)、質(zhì)譜、化學(xué)發(fā)光等，各種各樣的傳感器也被越來越多地用作微流控芯片的檢測裝置。迄今為止，大多表征和檢測單元的體積相對于芯片尺度而言偏大，甚至可以稱之為芯片的“外部世界”，影響微流控芯片整體的微型化。將生成物輸出至材料表征、測試平臺(tái)是實(shí)現(xiàn)材料合成、表征、測試一體化的關(guān)鍵。因此，利用微流控芯片進(jìn)行材料表征與測試的研究已經(jīng)成為微流控芯片領(lǐng)域的一個(gè)重點(diǎn)和熱點(diǎn)?？朔@一障礙大體采取兩種途徑：一是盡可能采用在體積上可與之匹配的檢測裝置，諸如電化學(xué)檢測器或傳感器；二是盡可能使現(xiàn)有檢測裝置小型甚至微型化。

在化學(xué)及生物分析的表征、檢測方面，微流控技術(shù)也有廣泛的應(yīng)用，并已經(jīng)逐漸成為重要的分析手段。其分析的優(yōu)越性在細(xì)胞、分子水平上的檢測得以應(yīng)用和展現(xiàn)。以細(xì)胞研究為例，由于微流道尺度與細(xì)胞良好的相容性，可以在體外實(shí)現(xiàn)對體內(nèi)細(xì)胞環(huán)境的高度模擬，實(shí)現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞的實(shí)時(shí)檢測和研究。所以，微流控技術(shù)在生命科學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞操縱、試樣處理及細(xì)胞檢測方面有諸多應(yīng)用[72-74]。

金帆等人[75]通過將分子生物學(xué)、微流控技術(shù)和多種顯微鏡手段結(jié)合，建立了一整套原位表征方法，并實(shí)現(xiàn)了對細(xì)菌表面黏附的微觀狀態(tài)和胞外聚合物在細(xì)菌和表面間產(chǎn)生的黏附力、摩擦力以及胞外聚合物的微流變性質(zhì)的定量表征，系統(tǒng)地研究了銅綠假單胞菌胞外多糖Psl以及胞外分泌蛋白CdrA 的性質(zhì)以及它們在細(xì)菌黏附過程中所扮演的角色。

許多微流控芯片研究致力于設(shè)計(jì)創(chuàng)造多功能微系統(tǒng)整合細(xì)胞檢測中的分析步驟[73-74]。圖12詳細(xì)介紹了在藥物發(fā)現(xiàn)的研究過程中所涉及的微流控的方法以及應(yīng)用，從而在微系統(tǒng)上實(shí)現(xiàn)細(xì)胞特別是單細(xì)胞的生理、病理及藥理等方面的研究?；诓煌瑱z測原理的眾多檢測方法都被運(yùn)用于微流控芯片分析的研究中。微流控芯片檢測器一般按照其原理分類，大致可以分為光學(xué)檢測器、電化學(xué)檢測器和質(zhì)譜檢測器等。

圖12 利用微流控技術(shù)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的研究[73]

材料的表征和測試也可以集成在同一微流控芯片上(圖13)。Bo Ma等人[74]利用集成后的微流控設(shè)備同時(shí)進(jìn)行藥物代謝的表征以及毒性的測試。與常規(guī)的表征和測試方法相比，集成后的裝置具有明顯的優(yōu)點(diǎn)：可重復(fù)的生物封裝反應(yīng)器；代謝物產(chǎn)生、檢測和誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性測定的原位偶聯(lián)；類似于發(fā)生在人類肝臟的人肝微粒體代謝物的快速細(xì)胞毒性測定。此外，通過在微流控芯片上集成高密度微反應(yīng)器和電池微室可以提高產(chǎn)量。微流體裝置在高通量藥物代謝和藥物相互作用的研究方面起到了重要作用[76-79]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，微流控技術(shù)在材料的合成方面有許多應(yīng)用，如可以通過控制條件合成不同材料、不同形狀、大小可控的顆粒，并且可以實(shí)現(xiàn)顆粒的分離與融合。生物醫(yī)學(xué)是當(dāng)前微流控芯片的主要應(yīng)用領(lǐng)域，但隨著加工技術(shù)的提高，微流控已經(jīng)成功應(yīng)用在食品和商品檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測、刑事科學(xué)、軍事科學(xué)及航天科學(xué)等領(lǐng)域。微流控芯片的目標(biāo)是取代常規(guī)分析實(shí)驗(yàn)室的所有功能，使所有的合成、檢測、分析等過程全部在微流控芯片上實(shí)現(xiàn)。所以，微流控系統(tǒng)的研究，除了需要廣泛的基礎(chǔ)理論和應(yīng)用基礎(chǔ)外，還涉及到大量的微加工技術(shù)和芯片材料的內(nèi)容。通過將光源、激發(fā)器、分析組件等元件小型化，減小檢測的損耗和體積，發(fā)展出簡易的現(xiàn)場、實(shí)時(shí)檢測分析系統(tǒng)，向著小型化、便攜化發(fā)展。另外一個(gè)趨勢就是基于微流控技術(shù)的高通量材料合成、表征和檢測的一體化平臺(tái)建設(shè)，以擴(kuò)展微流控芯片的應(yīng)用范圍。這種綜合性平臺(tái)的建設(shè)顯示了微流控芯片的多樣化和集成化，也是發(fā)展芯片實(shí)驗(yàn)室的必經(jīng)之路。

(2017年2月15日收稿)■

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(編輯：沈美芳)

High-throughput microfluidic platform for material synthesis, characterization and testing

LIN Yinyin, WU Jinbo
Materials Genome Institute, Shanghai University, Shanghai 200444

With the development of microfluidic technology and the limitations of traditional experimental methods, it is urgent that microfluidic technology can replace traditional bench-top processes including mixing, reaction extraction, isolation, characterization, detection and so on. We hope that all of these processes can be miniaturized into one chip. Microfluidic experimental method significantly improves the reaction efficiency and increase the yield. Furthermore, it not only realizes the high-throughput materials synthesis, characterization and testing, but also facilitates the development of the integrated, miniaturized, automated and portable platforms.

microfluidics, synthesis, characterization, testing, high-throughput

10.3969/j.issn.0253-9608.2017.02.004

?通信作者，E-mail: jinbowu@t.shu.edu.cn