楊興遠(yuǎn)，夏曾子露，溫維佳?，高興華??

①上海大學(xué)材料基因組工程研究院，上海 200444；②香港科技大學(xué)理學(xué)院物理學(xué)系，香港九龍 清水灣

基于微流控液滴技術(shù)的載藥緩釋微球研究進(jìn)展

楊興遠(yuǎn)①，夏曾子露②，溫維佳①②?，高興華①??

①上海大學(xué)材料基因組工程研究院，上海 200444；②香港科技大學(xué)理學(xué)院物理學(xué)系，香港九龍 清水灣

單分散性載藥緩釋微球作為新型藥物釋放系統(tǒng)已成為緩釋藥物制劑研究的熱點問題之一，但傳統(tǒng)制備方法獲得的載藥微球大多存在大小不均一、粒徑分布寬、載藥量低、緩釋效果不明顯等問題，極大地限制了其應(yīng)用。微流控液滴技術(shù)因其操作簡單，可以控制液滴形成的過程，成為近年發(fā)展起來的制備單分散性載藥微球的新方法，在制備粒徑均勻、具有特殊性能等載藥微球方面有極大的優(yōu)勢。本文從傳統(tǒng)載藥微球的制備及存在問題入手，簡述微流控技術(shù)的基本原理及液滴微流控制備載藥微球的基本方法與類型，體現(xiàn)微流控技術(shù)相比傳統(tǒng)制備技術(shù)的優(yōu)勢，即可以制備得到粒徑均一、大小組分可控且呈單分散性的藥物可控釋放微球。

載藥緩釋微球；微流控液滴技術(shù)；微流控芯片

隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，各種小分子化合物、多肽類、蛋白質(zhì)類藥物被大規(guī)模生產(chǎn)，并以藥物制劑的形式用于治療人類疾病。長久以來，傳統(tǒng)的藥物制劑已經(jīng)在醫(yī)療保健及國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展中做出了卓越的貢獻(xiàn)，但很多藥物制劑在臨床應(yīng)用中存在體內(nèi)藥物利用率低、毒副作用明顯以及需頻繁用藥以維持藥效等諸多問題[1-3]。傳統(tǒng)的注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等藥物制劑已不能滿足臨床使用的需求，現(xiàn)今藥物制劑的研究開發(fā)已逐漸轉(zhuǎn)入對新型藥物釋放系統(tǒng)的開發(fā)探索[4]。

藥物釋放系統(tǒng)，又稱給藥系統(tǒng)、藥物輸送系統(tǒng)，是指將藥物或者其他生物活性物質(zhì)和載體材料結(jié)合在一起，使藥物通過擴(kuò)散等方式在一定的時間內(nèi)以一定的速率釋放到環(huán)境或者輸送到特定靶組織，實現(xiàn)對藥物等的控制釋放。通常采用人工合成的生物可降解聚合物作為載體材料制備載藥微球，該種載體材料具有可降解、可控釋、生物相容性好等特性，并已被廣泛應(yīng)用于藥物載體的研究，如聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等[5-7]。此外，利用物理或化學(xué)方法將藥物或生物活性物質(zhì)包封在此類高分子材料中，制備成微米級別粒徑(1～500 μm)的微球體，給藥后經(jīng)微球基體的不斷降解及藥物本身的逐漸擴(kuò)散，可達(dá)到對藥物的緩慢控釋效果。目前常用的載藥微球制備方法有乳化溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法等。這些傳統(tǒng)方法主要采用機(jī)械攪拌或者超聲震蕩等方法制備微球，存在微球粒徑不均一、藥物包封率低、不利于藥物的控制釋放等問題。

微流控液滴技術(shù)是近年發(fā)展起來的制備單分散微球的新方法。在微流控芯片上通過調(diào)節(jié)連續(xù)相和分散相的流速可制備大小均一的液滴和微球。較之常規(guī)的制備方法，基于微流控技術(shù)制備的載藥微球粒徑均一、大小可控、呈單分散性，用于藥物載體可以較好地控制藥物的釋放，對控制體內(nèi)血藥濃度的穩(wěn)定、降低毒副作用、提高藥物利用率有著重要的意義，因而備受關(guān)注。本文從傳統(tǒng)載藥微球的制備及存在問題入手，通過簡述微流控技術(shù)的基本原理及液滴微流控制備載藥微球的基本方法與類型，體現(xiàn)微流控技術(shù)相比傳統(tǒng)制備技術(shù)的優(yōu)勢，即可以制備得到粒徑均一、大小組分可控、呈單分散性的藥物可控釋放微球。

1 傳統(tǒng)載藥微球的制備方法

乳化溶劑揮發(fā)法是近年來人們最常用的微球制備方法，由于操作簡易，對設(shè)備的要求不高，尤其適合于實驗室等研究場所用來制備微球。乳化溶劑揮發(fā)法制備微球，是通過將高分子聚合物溶解于合適的、與水不互溶的有機(jī)溶劑中，然后將藥物溶解（或者分散）于聚合物溶液中，得到的溶液（或者乳液）通過乳化的方式再次分散于水相中，得到分散獨立的乳滴，最后通過有機(jī)溶劑的擴(kuò)散揮發(fā)，聚合物沉析出來，得到包覆藥物的微球顆粒，經(jīng)由過濾干燥得到微球粉末。乳化溶劑揮發(fā)法可簡單分為單乳法和復(fù)乳法。

噴霧干燥法是較早使用且很實用的一種制備微球的方法。噴霧干燥法是將藥物的溶液或者乳濁液(W/O或S/O)通過高壓噴嘴噴在熱空氣中使其霧化，然后在高溫環(huán)境下迅速使有機(jī)溶劑揮發(fā)形成微球，相當(dāng)于利用噴霧干燥器代替了二次乳化，直接將溶液、乳濁液干燥成粉狀，較乳化溶劑揮發(fā)法省去了數(shù)小時的溶劑揮發(fā)時間，更為高效。然而，噴霧干燥法也存在諸多的問題，比如高溫對藥物的損傷、成型微粒難以分散以及微球產(chǎn)率較低等。

上述傳統(tǒng)的載藥微球在制備時均需要不斷的機(jī)械攪拌或者超聲震蕩實現(xiàn)液滴的分散，由于外力的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致得到的液滴粒徑分布、內(nèi)部包裹藥物含量等均勻性較差；并且機(jī)械攪拌對于微球表面摩擦磨損較大，對生物活性成分影響大，包封率較低；后期純化微球的步驟較多，對微球的影響也較大，這使得微球批次之間質(zhì)量差異性較大。因此，需要能夠有效彌補傳統(tǒng)載藥微球缺陷的新方法，而微流控液滴技術(shù)因其操作簡單，可以靈活控制液滴形成的過程，在制備粒徑均勻的單分散載藥微球方面有極大的優(yōu)勢，越來越成為當(dāng)前的研究熱點。

2 微流控芯片實驗室

微流控技術(shù)(microfluidic)是一種以精確操控微尺度流體(10-9～10-18L)為主要手段，并涉及工程學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域的系統(tǒng)科學(xué)技術(shù)。微流控芯片(microfluidic chips)是實現(xiàn)微流控技術(shù)的主要平臺，其可將生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)分析所涉及的基本操作縮微到一塊幾平方厘米大小的芯片上，以可控流體貫穿整個網(wǎng)絡(luò)，用以實現(xiàn)常規(guī)生物、化學(xué)等實驗室的各種功能。微流控芯片最大優(yōu)勢是靈活組合、規(guī)模集成、整體可控[8-10]。此外，相比于其他分析工具，微流控芯片的顯著特征還在于其試劑消耗量極小，極大地降低了使用成本。與此同時，皮升甚至納升級別的流體容積將會導(dǎo)致極高的分析效率，許多操作可以在數(shù)十秒之內(nèi)自動完成。目前，微流控芯片技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物、化學(xué)、材料等基礎(chǔ)交叉學(xué)科的前沿領(lǐng)域，特別是在材料合成、疾病診斷、組織工程、藥物篩選、生物仿生等方面具有重大應(yīng)用前景[10-12]。

3 微流控液滴技術(shù)制備載藥微球

3.1 微流控液滴技術(shù)簡介

液滴技術(shù)是一種在微流控芯片上控制操縱微小體積液體行為的技術(shù)。這種技術(shù)是在微米級別的通道內(nèi)，利用兩種或多種互不相溶的流體間的流體剪切力及表面張力相互作用，從而導(dǎo)致連續(xù)流體被切斷形成納升至皮升體積大小的液滴。液滴性質(zhì)操作十分靈活，按照連續(xù)相和分散相溶液的性質(zhì)，可分為油包水(W/O)、水包油(O/W)、水包油包水(W/O/W)以及油包水包油(O/W/O)等類型。微流控液滴技術(shù)的研究領(lǐng)域包括液滴生成、操控、表面處理、應(yīng)用等[10,13,15-16]。目前，形成微流控液滴的通道類型主要包括T型通道、流動共聚焦通道和共軸流動通道，如圖1所示。這幾種基礎(chǔ)通道通過組合可以形成微流控芯片復(fù)合結(jié)構(gòu)通道，以便于形成不同結(jié)構(gòu)的液滴，如核殼結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)等。

3.2 核殼結(jié)構(gòu)的載藥微球

在微流控管道中，通過多層連續(xù)相和分散相這兩種互不相溶的溶液，可形成水包油包水(W/O/W)以及油包水包油(O/W/O)或者更加復(fù)雜的包覆等液滴結(jié)構(gòu)，經(jīng)固化后得到相應(yīng)的核殼結(jié)構(gòu)固體顆粒。核殼結(jié)構(gòu)通常由中心的核以及包覆在外部的殼組成，內(nèi)核與外殼間通過物理、化學(xué)作用相互連接，殼層或內(nèi)核能夠包裹具有生物活性的生物分子、藥物及其他配體，能與生物環(huán)境體系中的細(xì)胞相互結(jié)合[17-18]。通常藥物的控制釋放是以藥物為核，以響應(yīng)性材料(pH、溫度敏感性、磁響應(yīng))為殼。

圖1 三種液滴微流控通道：(a) T型；(b)共軸流動型；(c)流動共聚焦型

Gong等[19]以阿司匹林溶液為分散相，以含有納米磁性粒子，即納米四氧化三鐵的殼聚糖溶液為連續(xù)相，在具有流動共聚焦結(jié)構(gòu)的PDMS微流控芯片上得到核殼結(jié)構(gòu)的液滴，再經(jīng)過含有n-丁醇和戊二醛作為交聯(lián)劑的通道固化，最終得到內(nèi)核為阿司匹林溶液，外殼為嵌入納米四氧化三鐵的具有磁響應(yīng)性質(zhì)的藥物緩釋系統(tǒng)。研究表明，此種微球的藥物釋放是由于外加磁場下的殼層收縮-膨脹變形而產(chǎn)生的，并且釋放能力受到外加磁場的強(qiáng)度、頻率以及施加磁場的作用時間控制。相同條件下，外加磁場的強(qiáng)度越強(qiáng)、頻率越大以及施加磁場的作用時間越長，則阿司匹林藥物的釋放能力越大。

Li等[20]以油溶性藥物作為內(nèi)核，以含有溫敏性材料聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)微凝膠以及納米四氧化三鐵的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)作為外殼，在微流控芯片上制備得到具有遠(yuǎn)程熱引發(fā)性質(zhì)的核殼結(jié)構(gòu)液滴，經(jīng)紫外固化得到相應(yīng)粒子。在顆粒外界遠(yuǎn)程施加交變磁場產(chǎn)生的感應(yīng)熱場使得納米四氧化三鐵受熱，導(dǎo)致聚合物殼層受熱并使具有溫敏性的PNIPAm收縮，同時生成微米級空隙或通道，內(nèi)核中的藥物通過空隙或通道而得到釋放。更重要的是，此空隙或通道在外界交變磁場產(chǎn)生的熱源撤銷后，可恢復(fù)原狀，阻止藥物進(jìn)一步釋放。3.3 多孔結(jié)構(gòu)的載藥微球

采用微流控技術(shù)，同樣可以得到多孔結(jié)構(gòu)的載藥微球。其基本過程與核殼結(jié)構(gòu)相似，但是在內(nèi)水相中需要包含一些致孔物質(zhì)，如碳酸氫銨、過氧化氫等，這些致孔劑分解產(chǎn)生二氧化碳、氨氣、氧氣等氣體，釋放后穿過殼層，從而產(chǎn)生具有多孔結(jié)構(gòu)的載藥微球。多孔結(jié)構(gòu)微球具有大的比表面積和孔體積，藥物可吸附在多孔微球的表面或進(jìn)入孔道內(nèi)部，通過孔結(jié)構(gòu)的調(diào)整可實現(xiàn)藥物釋放速度的可控。同時多孔結(jié)構(gòu)致使微球密度低，可通過微球粒徑和空隙的調(diào)控獲得較為理想的空氣動力學(xué)性質(zhì)，便于吸入給藥。

Ma等[21]將包含碳酸氫銨的水溶液作為內(nèi)水相W1溶入含有PLGA的油溶液O，超聲乳化得到初乳液W1/O，將上述初乳液W1/O作為分散相，聚乙烯醇作為連續(xù)相W2，在具有流動共聚焦結(jié)構(gòu)的微流控芯片上制備得到W1/O/W2結(jié)構(gòu)的液滴。隨后形成的W1/O/W2液滴油相蒸發(fā)，PLGA沉淀，并在W2內(nèi)表面形成殼層，同時使得W1和W2距離縮短，當(dāng)接觸時，則導(dǎo)致碳酸氫銨分解，產(chǎn)生氣體，經(jīng)干燥后，最終形成具有蜂巢結(jié)構(gòu)的多孔微球。研究表明碳酸氫銨的含量對微球半徑以及孔徑有明顯影響。Ma等分別制備了內(nèi)水相含1%、5%、10%碳酸氫銨的微球，發(fā)現(xiàn)隨著碳酸氫銨含量增加，制得的微球平均半徑以及內(nèi)部平均孔徑都有著增大趨勢，其微球平均半徑分別為44.67 μm、61.93 μm、97.61 μm，內(nèi)部平均孔徑分別為2.28 μm、5.79 μm、8.70 μm。Ma等將抗癌藥物卡鉑封裝入微球內(nèi)部，體外藥物釋放結(jié)果表明：隨著時間延長，卡鉑釋放含量逐漸增大，直至達(dá)到平衡，但釋放過程中存在含量突變情況，這是由于吸附在微球表面的藥物溶解在水相的影響。

Park等[22]以聚己內(nèi)酯(PCL)和致孔劑莰烯的氯仿混合溶液作為分散相，以聚乙烯醇(PVA)的水溶液作為外部連續(xù)相，經(jīng)流動共聚焦結(jié)構(gòu)的微流控芯片后，固化得到具有多孔結(jié)構(gòu)的PCL微球。進(jìn)一步研究表明，PCL微球多孔結(jié)構(gòu)的影響因素主要有致孔劑濃度、油相流速、連續(xù)相流速以及微球固化條件，如攪拌速率、固化溫度。Park等固定致孔劑莰烯濃度為20%、油相流速1 mL/h、攪拌速率300 r/min、固化溫度25 °C，研究連續(xù)相流速分別為10 mL/h、15 mL/h、20 mL/h、25 mL/h對PCL微球孔徑的影響，研究結(jié)果表明：隨著連續(xù)相流速從10 mL/h提高到25 mL/h，PCL微球孔徑從607 μm降至384 μm。當(dāng)控制連續(xù)相流速為15 mL/h，其他條件與上述情況相同，轉(zhuǎn)而研究固化溫度為4 °C、25 °C、35 °C對PCL微球孔徑的影響，結(jié)果表明：隨著溫度升高，PCL微球孔徑逐步增大。同等條件下，改變致孔劑莰烯濃度為10%、20%、30%、40%，結(jié)果表明：PCL微球平均孔徑逐步增大，分別為11.4 μm、39.4 μm、55.7 μm、120.1 μm。此外，PCL多孔微球結(jié)構(gòu)已經(jīng)表現(xiàn)出具備攜帶藥物以及攜帶細(xì)胞并提供增殖環(huán)境的功能，但還需進(jìn)一步的研究。

3.4 各向異性粒子載藥微球

各向異性粒子可以在同一個粒子中表現(xiàn)出多種組成成分、隔段、物理化學(xué)性質(zhì)、極性、功能以及各式各樣的形狀，因此各向異性粒子可以應(yīng)用于多種領(lǐng)域，例如生物醫(yī)用材料、固體表面活性劑、生物傳感器以及用于制備結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的材料等。各向異性粒子主要分為Janus粒子、補丁粒子以及多隔段粒子三類[23]。

Janus粒子是指具有非中心對稱結(jié)構(gòu)的微米級或納米級的粒子，按結(jié)構(gòu)和維數(shù)可分成球形、啞鈴形、柱形、餅形和絲帶形。近年來又出現(xiàn)了環(huán)形、雪人形、橡子形等結(jié)構(gòu)的Janus粒子?，F(xiàn)如今只要在形態(tài)、組成或化學(xué)性質(zhì)上具有非對稱結(jié)構(gòu)的粒子都可以稱為Janus粒子[24]。制備Janus粒子的方法主要有模板法、乳液法以及自組裝法等。傳統(tǒng)制備方法如模板法，雖然操作簡單，可效率極低且無法大規(guī)模制備；乳液法與模板法原理相似，不同的是此過程是在乳液中進(jìn)行的，可以大規(guī)模生產(chǎn)，但制備效率較低。

液滴微流控技術(shù)已經(jīng)成為制備單分散粒子的重要手段，其最大優(yōu)點是可以制備尺寸均一且形狀和結(jié)構(gòu)可控的微米甚至納米級的單分散粒子?；谖⒘骺丶夹g(shù)的Janus粒子制備過程如下：首先將兩種或兩種以上的分散相通入Y型微通道內(nèi)流動，在第一個通道交匯處，通過精確地調(diào)控兩分散相的相對流速使它們以層流的方式合流進(jìn)入主通道內(nèi)；然后在下一個通道交匯處，合流的分散相被連續(xù)相剪切成具有雙面或多面結(jié)構(gòu)的液滴；液滴在主通道的下游經(jīng)過光聚合或熱聚合即可得到Janus粒子。

David Weitz等[25]把聚丙烯酰胺(PAAm)和經(jīng)銨根離子表面修飾的聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)微凝膠粒子共同溶于水溶液中，加入光引發(fā)劑、交聯(lián)劑以及聚丙烯酸后，作為分散相通入微流控芯片中的毛細(xì)管道內(nèi)；分散相在油相（硅油）的剪切力作用下乳化成小液滴，由于靜電作用使得微凝膠粒子初步結(jié)合在一起；經(jīng)過升溫至65 ℃時，由于PNIPAm是溫度敏感性材料，使得微凝膠粒子體積收縮并發(fā)生團(tuán)聚，產(chǎn)生擠壓作用，將PAAm推向液滴另一側(cè)；最后經(jīng)過紫外固化，形成了一側(cè)為PAAm，另一側(cè)為PNIPAm的Janus粒子。研究結(jié)果表明：制備得到的Janus粒子其中PNIPAm一側(cè)表面較為粗糙，而PAAm一側(cè)表面較為光滑；并且由于PNIPAm的溫敏性，控制溫度可以有效地改變Janus粒子兩側(cè)PNIPAm和PAAm的體積比。在PNIPAm相轉(zhuǎn)變溫度以下時，微凝膠粒子為親水性，吸收液滴另一側(cè)水分，使得液滴內(nèi)部處于動態(tài)變化，可以調(diào)節(jié)兩側(cè)體積比。

4 結(jié)論與展望

本文綜述了基于微流控技術(shù)制備載藥微球的基本原理以及制備方法，并與傳統(tǒng)制備載藥微球的方法做了簡要的對比。相比傳統(tǒng)方法制備的微球粒徑分布范圍廣、內(nèi)部藥物分布不均勻等問題，液滴微流控技術(shù)因其操作簡單，可以靈活控制液滴形成的過程，因此在制備粒徑均勻的載藥微球方面有極大優(yōu)勢。

微流控芯片作為藥物緩釋系統(tǒng)研究平臺雖仍處于早期研究開發(fā)階段，但是作為一種新技術(shù)新平臺，它存在著很大的發(fā)展?jié)摿?。隨著微流控芯片技術(shù)向著多元化、自動化、規(guī)模化及功能化方向的不斷發(fā)展，其將很大程度上改革現(xiàn)有的藥物緩釋系統(tǒng)研究平臺，更加廣泛地應(yīng)用到系統(tǒng)生物學(xué)和人類疾病的研究中。

(2017年3月10日收稿)■

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(編輯：段艷芳)

Microfluidic fabrication of drug-loaded microspheres

YANG Xingyuan①, XIA-ZENG Zilu①, WEN Weijia①②, GAO Xinghua①
①Materials Genome Institute, Shanghai University, Shanghai 200444, China; ②Department of Physics, Colledge of Sciences, The Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bar, Kowloon, Hong Kong, China

Nowadays, monodispersed drug-loaded microspheres have been the focus in the research of stable and controllable releasing from microspheres. Traditional mechanical methods have been used as main techniques for microspheres preparation at present. However, these methods do not give a sufficient control over the microsphere size distribution. Moreover, microspheres prepared by these methods have a low drug-loading efficiency and poor performancefor drug sustained releasing. Microfluidic fabrication has been an ideal approach to prepare monodispersed drug-loading microspheres in recent years, which can control the process of droplet formation by a microfluidic chip with simple operation. Therefore, it has a great advantage in the preparation of drug-loading microspheres. The review aims to firstly discussing the existing problems of preparing microspheres by conventional methods, followed by giving a brief introduction to the principles of microfluidic technology and methods, and types of microfluidic droplet-formation technology for drug-loaded microspheres fabrication. In conclusion, compared with the conventional methods, microfluidic technology for droplet formation can get good tunability on components with controllable and monodispersed drug-loaded microspheres.

drug-loaded microsphere, microfluidic droplet technology, microfluidic chip

10.3969/j.issn.0253-9608.2017.02.005

?海外及港澳青年學(xué)者合作研究基金獲得者，2014年國家自然科學(xué)二等獎獲得者，研究方向：軟凝聚態(tài)物理及軟物質(zhì)智能材料、先進(jìn)功能材料及智能制造、微納流芯片技術(shù)及控制、光學(xué)材料與生物材料技術(shù)及應(yīng)用等

??通信作者，E-mail: gaoxinghua@t.shu.edu.cn