王 萍，石海蓮，吳曉俊

（上海市復(fù)方中藥重點實驗室，教育部中藥標(biāo)準(zhǔn)化重點實驗室，上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海 201203）

中藥草豆蔻（Semen Alpinia Katsumadai）為姜科山姜屬植物草豆蔻（Alpinia katsumadaiHayata）的干燥近成熟種子，主產(chǎn)于廣東和廣西等地，自然資源豐富。草豆蔻最早以豆蔻之名載于《名醫(yī)別錄》，其“主溫中，心腹痛，嘔吐，去口氣”，味辛，性溫，無毒，歸脾胃經(jīng)，具有良好的燥濕化濁、溫中散寒、行氣消脹之功；多用于寒濕中阻、脾胃氣滯之脘腹脹滿冷痛、噯氣嘔逆、痰飲積、不思飲食、脾胃虛寒夾濕之久瀉等證［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，草豆蔻具有保護胃黏膜、抗胃潰瘍、促進腸胃功能［2］、鎮(zhèn)吐［3］、抑菌［4］、抗氧化［5］、抗炎和抗腫瘤［6］等多種藥理作用。隨著對草豆蔻化學(xué)成分及藥理作用研究的深入，特別是草豆蔻良好的抗腫瘤作用及其作用機制的研究，引起了國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注。本文主要就近年來國內(nèi)外對草豆蔻抗腫瘤活性成分、抗腫瘤作用及其機制的研究進展進行綜述，以期為后續(xù)研究和應(yīng)用提供參考。

1 草豆蔻抗腫瘤作用的主要化學(xué)成分

自20世紀(jì)以來，國內(nèi)外學(xué)者已從草豆蔻中提取、分離、鑒定出上百種化學(xué)成分，目前已發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分主要有黃酮類、二苯庚烷類和揮發(fā)油類化合物，其次為微量元素等。近年來，對草豆蔻的抗腫瘤作用研究較多。據(jù)報道，草豆蔻對肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、宮頸癌、胰腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等均有一定的抑制作用，其抗腫瘤活性成分主要為黃酮類和萜類化合物。草豆蔻黃酮類化合物主要有山姜素、喬松素、球松素、柚皮素、小豆蔻明、蠟菊

2 草豆蔻抗腫瘤作用機制

草豆蔻有效成分具有廣譜的抗腫瘤作用，其機制與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞能量代謝和抗炎等密切相關(guān)。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

惡性腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞最突出的特征之一是腫瘤細(xì)胞不受正常生長調(diào)控系統(tǒng)的控制。草豆蔻黃酮類和萜類活性成分能通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）和阻滯細(xì)

胞周期等影響腫瘤細(xì)胞增殖。

表1 草豆蔻的主要化學(xué)成分及其抗腫瘤作用

PI3K/Akt通路是癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵影響通路。研究表明，草豆蔻抗腫瘤活性成分山姜素、柚皮素［11］、小豆蔻明、1，8-桉葉油素［39］和高良姜素［30］能夠通過調(diào)控PI3K/Akt通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖。MAPK信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移和細(xì)胞凋亡等方面也具有重要作用。Totta等［12］通過動態(tài)時間點進行臺盼藍(lán)染色計數(shù)活細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，柚皮素能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但依賴于雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/MAPK信號通路；同時，柚皮素還能通過激活P38/MAPK信號通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Chen等［52］通過細(xì)胞形態(tài)和密度的觀察及MTT實驗發(fā)現(xiàn)，小豆蔻明通過mTOR/NF-κB/白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）途徑調(diào)控腫瘤炎癥，從而抑制正常和脂多糖誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞增殖。

草豆蔻揮發(fā)油成分α-蒎烯、1，8-桉葉油素和黃酮類成分山姜素、小豆蔻明、松屬素、蠟菊亭、喬松素、柚皮素、高良姜素和白楊素等能阻滯細(xì)胞周期進而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）和周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin dependent kinase inhibitor，CKI）是參與細(xì)胞周期調(diào)控的主要因子。α-蒎烯可激活一系列細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（Chk1，Chk2，Cdc25A，ATM和ATR）中文名稱，增加其磷酸化表達(dá)，誘導(dǎo)DNA損傷和激活細(xì)胞周期檢查點，并呈濃度依賴性地阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，抑制肝癌細(xì)胞生長［47］。山姜素可特異性靶向尿苷胞苷激酶2，干擾MDM2-P53信號通路，阻滯細(xì)胞周期，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖［7］。

此外，α-蒎烯能夠誘導(dǎo)中國倉鼠卵巢癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性，通過產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）而改變細(xì)胞有絲分裂和損傷DNA，影響遺傳信息的穩(wěn)定性，從而抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［53］。白楊素可激活Notch1和Hes1表達(dá)，進而誘導(dǎo)聚ADP-核糖聚合酶蛋白表達(dá)，在體內(nèi)外抑制甲狀腺瘤生長［54］。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

草豆蔻活性成分主要通過外源性的死亡受體途徑、內(nèi)源性的線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2.1 死亡受體途徑

外源性死亡受體途徑開始于特異性死亡受體與配體結(jié)合，進而激活胱天蛋白酶8后引發(fā)胱天蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)促進細(xì)胞死亡。目前，外源性死亡受體途徑主要有腫瘤壞死因子受體途徑、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體途徑和Fas/FasL途徑等。（+）-兒茶素、短葉松素、高良姜素［55］、柚皮素［56］和小豆蔻明［17］等可通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的死亡受體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；而喬松素［14］和高良姜素［33］則調(diào)控Fas/FasL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活下游信號分子胱天蛋白酶3，8和9，進而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。

2.2.2 線粒體途徑

線粒體途徑是多細(xì)胞生物體發(fā)生調(diào)亡的主要途徑，作為抗腫瘤作用機制的研究更為廣泛。與內(nèi)在凋亡途徑相關(guān)的Bcl-2家族（促進凋亡作用的Bax，Bak和Bim等，抗凋亡作用的Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w和X連鎖凋亡抑制蛋白等）通過胱天蛋白酶的活化或通過調(diào)節(jié)細(xì)胞色素c的釋放對控制細(xì)胞凋亡起關(guān)鍵作用［57］。

山姜素可調(diào)控PI3K/Akt信號通路，抑制Bcl-2，Bcl-xL和XIAP表達(dá)，上調(diào)Bax表達(dá)，釋放細(xì)胞色素c，活化胱天蛋白酶3，8和9，誘導(dǎo)胰腺癌和肺癌細(xì)胞的凋亡［8］。小豆蔻明下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，上調(diào)Bax和胱天蛋白酶3基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞的凋亡［58-59］。柚皮素通過調(diào)控PI3K/Akt和MAPK信號通路介導(dǎo)內(nèi)源性線粒體凋亡，抑制前列腺癌和白血?。?0-61］。白楊素可通過PI3K/Akt/P70S6K/P90RSK和ERK1/2-JNK-P38 MAPK誘導(dǎo)線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［25］。

2.2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)平衡對于維持正常的細(xì)胞功能至關(guān)重要。長時間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）將引起細(xì)胞凋亡。高良姜素能誘導(dǎo)ERS，抑制Ca2+泵重攝取細(xì)胞漿Ca2+，并引起線粒體Ca2+過載引發(fā)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡［31］。白楊素通過激活p-ERK、真核起始因子2B、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和未折疊蛋白誘導(dǎo)ERS，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡［25］。芳樟醇可調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子3-SOD2-ROS途徑誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡［62］。

2.2.4 自噬

自噬是一個吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器，使其包被進入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過程，藉此實現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新［63］。自噬調(diào)節(jié)涉及多種信號通路，其中以腺苷單磷酸活化蛋白激 酶（adenosine 5′-monophosphate activated protein kinase，AMPK）及mTOR信號通路為調(diào)控核心。在自噬過程中，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-β（microtubules associated protein 1 light chain 3-β，LC3）的前體形式被修飾為LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ。LC3-Ⅰ位于細(xì)胞溶質(zhì)中，LC3-Ⅱ是膜相關(guān)的，也是自噬體形成的關(guān)鍵標(biāo)志。高良姜素通過PI3K/Akt/mTOR通路上調(diào)喉癌細(xì)胞LC3-Ⅰ，LC3-Ⅱ和Beclin表達(dá)誘導(dǎo)自噬［30］，并且可以通過TGF-β/Smad通路誘導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞自噬［64］。小豆蔻明可調(diào)控P53/JNK通路，促進LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ表達(dá)，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞自噬［65］。

2.3 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是臨床化療失敗和癌癥患者死亡的主要原因之一，控制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥治療的關(guān)鍵。目前研究表明，草豆蔻活性成分小豆蔻明、柚皮素、白楊素、高良姜素和β-石竹烯具有抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，主要通過多種生長因子及其受體、蛋白酶、E-鈣黏蛋白和黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響侵襲和轉(zhuǎn)移過程中破壞細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）屏障、上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）及腫瘤血管新生等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

ECM調(diào)節(jié)組織發(fā)育和體內(nèi)平衡，ECM由基底膜和細(xì)胞間基質(zhì)組成，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）家族是降解細(xì)胞間基質(zhì)的重要酶類，能破壞ECM屏障，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號通路與轉(zhuǎn)移性質(zhì)相關(guān)，包括細(xì)胞運動、黏附和侵襲。柚皮素通過抑制EGFR阻斷MAPK/AP-1和PI3K/Akt/NF-κB信號通路，抑制苯二甲酸誘導(dǎo)的MMP-9基因表達(dá)，避免其破壞ECM屏障，抑制肝癌和胰腺癌的遷移和侵襲［11］。

EMT是指在發(fā)育過程中，上皮細(xì)胞的特征發(fā)生了巨大變化，上皮細(xì)胞的極性喪失，遷移和運動能力增強，同時上皮表型丟失而逐漸獲得間質(zhì)表型。細(xì)胞黏附能力的下降是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程的開端。mTOR及其下游的靶點S6K1可以通過影響細(xì)胞黏附來調(diào)整癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究報道，小豆蔻明能通過mTOR/S6K1［18］和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶-2（Tgase-2）/TGF-β1［66］信號通路，抑制 EMT進而抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。另有研究表明，小豆蔻明通過Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路，阻斷EMT從而抑制體內(nèi)外三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移［19］。白楊素通過抑制PI3K/Akt信號通路抑制MMP-10蛋白表達(dá)，抑制EMT〔表現(xiàn)為E-鈣黏蛋白表達(dá)增加，波形蛋白（vimentin）和鋅指轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下降〕，從而抑制人三陰性乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［26］；而在胃癌細(xì)胞，白楊素通過抑制JNK/c-Jun和ERK/c-Fos信號通路降低MMP-9的表達(dá)而抑制腫瘤侵襲。FAK的活性，在腫瘤向惡性侵襲表型演進的過程中起著關(guān)鍵作用。高良姜素在體內(nèi)外均可降低FAK表達(dá)而抑制B16F10黑素瘤轉(zhuǎn)移［33］。

血管新生在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用，通過激活“血管生成轉(zhuǎn)換”，從而導(dǎo)致通常靜止的脈管系統(tǒng)持續(xù)地發(fā)芽新血管，以維持營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供給，為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移提供有利條件［67］。低氧不僅限于原發(fā)性腫瘤，而且也出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移部位，低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是低氧反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最有效的血管生成因子之一，在缺氧細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，進一步誘導(dǎo)低氧組織中的血管發(fā)生。Xue等［67］通過體外細(xì)胞實驗及體內(nèi)雞胚尿囊模型實驗發(fā)現(xiàn)，小豆蔻明可通過抑制mTOR/HIF-1α/VEGF通路，抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。除了HIF-1α，其他調(diào)節(jié)因子，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），Akt，ERK和NF-kB也可被低氧激活，并參與低氧誘導(dǎo)的VEGF基因表達(dá)。白楊素抑制乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移除了通過抑制EMT外，還與抑制低氧誘導(dǎo)的STAT3磷酸化而抑制血管生成有關(guān)。此外，α-蒎烯抑制裸鼠體內(nèi)肺癌生長也與通過降低VEGF表達(dá)、趨化因子釋放而抑制血管新生相關(guān)［68］。

2.4 調(diào)控腫瘤細(xì)胞的能量代謝

柚皮素、小豆蔻明、白楊素、高良姜素和（+）-兒茶素等均能改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝。與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞即便是在有氧環(huán)境中，仍然偏好通過糖酵解途徑提供能量，大量消耗葡萄糖，經(jīng)糖酵解途徑生成大量中間代謝產(chǎn)物和乳酸，滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖物質(zhì)合成所需，酸化腫瘤微環(huán)境，促進免疫逃逸和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究表明，白楊素通過抑制己糖激酶2抑制肝癌細(xì)胞糖酵解［27］。柚皮素抑制PI3K/Akt信號通路的活化進而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，同時還能抑制ERK/MAPK信號通路的磷酸化進而降低胰島素刺激的葡萄糖攝取，最終抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7增殖［10］。上述結(jié)果提示，草豆蔻活性成分抗腫瘤作用機制也可能與其調(diào)控腫瘤能量代謝有關(guān)。

2.5 抗炎作用

腫瘤相關(guān)炎癥能夠通過促進腫瘤血管新生、促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、影響腫瘤免疫應(yīng)答及改變腫瘤細(xì)胞對化療藥的敏感性等，促進腫瘤的生長和發(fā)展。白楊素可抑制腎鳥氨酸脫羧酶活性和增殖細(xì)胞核抗原、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2和前列腺素E2表達(dá)，及促炎細(xì)胞因子IL-6和腫瘤壞死因子α分泌，改善炎癥反應(yīng)，抑制N-亞硝基二乙胺和次氮基三乙酸鐵誘導(dǎo)的腎癌發(fā)生［69］。

3 草豆蔻協(xié)同化療藥物抗腫瘤作用及機制

腫瘤患者的預(yù)后在很大程度上與腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性有關(guān)，而大部分患者在后續(xù)的化療中逐漸產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，伴有嚴(yán)重的腎毒性，導(dǎo)致化療結(jié)果不理想。順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物，具有較嚴(yán)重的胃腸道、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)。小豆蔻明能顯著降低順鉑誘導(dǎo)的腎損傷，同時有效增強順鉑抑制SKOV3細(xì)胞增殖的作用。小豆蔻明聯(lián)合順鉑能夠誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞自噬，阻滯細(xì)胞周期，對耐藥基因谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶-π、多藥耐藥相關(guān)蛋白基因和抗凋亡基因Bcl-2、X連鎖凋亡抑制蛋白及存活蛋白表達(dá)有抑制作用，協(xié)同作用顯著優(yōu)于順鉑單用［70］。山姜素通過抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1和5及P-糖蛋白的表達(dá)，增強腫瘤細(xì)胞對順鉑的敏感性［8］。

4 結(jié)語

綜上所述，草豆蔻的多種化學(xué)成分，主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制血管生成與組織侵襲轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)能量代謝，抗炎和協(xié)同化療藥物等發(fā)揮抗腫瘤和轉(zhuǎn)移的作用。但是，目前的研究具有顯著的局限性。①目前臨床上抗腫瘤藥物的主要給藥方式為靜脈、口服和腹膜內(nèi)給藥等，而草豆蔻抗腫瘤的主要藥效物質(zhì)為黃酮類和萜類化合物，這2類化合物按上述給藥方式的生物利用度均不高。因此，后續(xù)應(yīng)加強草豆蔻抗腫瘤活性成分藥物制劑改善、或作為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾以增效減毒并增加生物利用度的研究。②考慮到草豆蔻臨床上應(yīng)用廣泛，歷史悠久，且多以湯劑服藥，而胃腸道是草豆蔻進入機體的首過之處。因此，胃腸道可能是草豆蔻各活性成分轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)化代謝入血的重要場所，而腸道菌群可能在其中扮演重要角色。加強探討腸道菌群參與草豆蔻有效成分在腸道中的分解、代謝、生物轉(zhuǎn)化和活性成分的入血作用，可提高其生物利用度甚至可以獲得經(jīng)代謝或轉(zhuǎn)化途徑產(chǎn)生的具有更高生物活性的新化合物。③目前較多文獻報道表明，一些藥物成分通過調(diào)控腸道菌群（影響腸道菌群的構(gòu)成和多樣性）發(fā)揮抗癌作用，而草豆蔻有效成分是否也具有類似作用途徑尚不清楚，后期可加強此方向研究。④目前草豆蔻抗腫瘤作用的化學(xué)成分研究主要集中在黃酮類和萜類化合物，而對二芳基庚烷類化合物的抗腫瘤作用知之甚少，也值得進一步挖掘其活性。通過對草豆蔻抗腫瘤作用的化學(xué)成分進行深入的機制探討，期待更多的活性化合物可以應(yīng)用于臨床。

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