對(duì)比2015版《中國(guó)藥典》與《美國(guó)藥典》中含量均勻度檢測(cè)法

紀(jì)建勛

對(duì)比2015版《中國(guó)藥典》與《美國(guó)藥典》中含量均勻度檢測(cè)法

紀(jì)建勛

目的 比較2015版《中國(guó)藥典》0941章中和《美國(guó)藥典》905章（2011修訂版）中的含量均勻度檢測(cè)法的寬松度。方法 在多個(gè)總體參數(shù)設(shè)置下通過(guò)隨機(jī)模擬法分析國(guó)內(nèi)外兩種檢測(cè)法的抽樣特性曲線。結(jié)果 兩個(gè)抽樣特性曲線展現(xiàn)了兩個(gè)檢測(cè)法通過(guò)概率與總體標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系，及兩個(gè)檢測(cè)法之間的相對(duì)嚴(yán)格度。結(jié)論 基于抽樣特性曲線，現(xiàn)行的國(guó)內(nèi)檢測(cè)法與國(guó)外檢測(cè)法寬松度近似。文章最后對(duì)如何展開(kāi)進(jìn)一步研究作了建議。

含量均勻度；中國(guó)藥典；美國(guó)藥典

1 資料與方法

1.1 背景

現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)小分子藥物通常采用混合法，混合一種或多種活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient）與賦形劑（excipient），不可能產(chǎn)出含量完全相同的單個(gè)制劑。而單個(gè)制劑中活性藥物成分的含量與其臨床藥效及安全性有直接聯(lián)系。因而，對(duì)單劑量含量均勻度（Uniformity of Dosage Unit，簡(jiǎn)寫(xiě)UDU）的檢測(cè)是小分子藥（即small molecule，non-biologics）批次放行檢驗(yàn)中的一個(gè)重要部分。

含量均勻度具體是指單劑量的固體、半固體和非均相液體制劑含量符合標(biāo)示量（label claim）的程度，因此通常測(cè)量數(shù)據(jù)單位為（%）。2015版《中國(guó)藥典》（下文簡(jiǎn)寫(xiě)成ChP 2015）中的0941章[1]對(duì)如何進(jìn)行含量均勻度檢測(cè)進(jìn)行了具體描述。國(guó)際上，《美國(guó)藥典》（US Pharmacopeia，通常簡(jiǎn)寫(xiě)成USP）的905章（2011修正版）是通用的指導(dǎo)文件，且該章節(jié)內(nèi)容已與歐洲藥典和日本藥典相關(guān)規(guī)定的協(xié)同（harmonization）。過(guò)去已有文章[2-8]選取某些角度對(duì)舊版的ChP和USP中含量均勻度檢測(cè)法寬松度進(jìn)行了比較。現(xiàn)根據(jù)新版國(guó)內(nèi)外檢測(cè)法的內(nèi)容，通過(guò)完整描繪出兩種檢測(cè)法在多個(gè)總體均值設(shè)定下的抽樣特性曲線（operational characteristic curve，下文簡(jiǎn)稱OC曲線），討論其統(tǒng)計(jì)特性，并直觀的進(jìn)行寬松度比較。

1.2 方法

1.2.1 含量均勻度（UDU）檢測(cè)法 國(guó)內(nèi)外藥典中單劑量含量均勻度的檢測(cè)法均是雙階段設(shè)計(jì)，方法表示如表1。注意，本文作如下符號(hào)約定：X表示隨機(jī)單劑量含量均勻度，x表示某當(dāng)計(jì)量含量均勻度的觀測(cè)值，表示n個(gè)樣本值的算數(shù)均值，表示n個(gè)樣本值的標(biāo)準(zhǔn)差，即。另外，為突出重點(diǎn)簡(jiǎn)化細(xì)節(jié)，本文通篇假設(shè)含量均勻度是以標(biāo)示量的%作計(jì)量，且假設(shè)測(cè)試藥品的含量均勻度上下限的平均值（或目標(biāo)均勻度）為100%。當(dāng)目標(biāo)含量均勻度過(guò)高或過(guò)低時(shí)，國(guó)內(nèi)與國(guó)際法規(guī)均對(duì)表1中的檢測(cè)法進(jìn)行微調(diào)，調(diào)整主要在于公式里的M值設(shè)定或樣本標(biāo)準(zhǔn)差的系數(shù)。由于國(guó)內(nèi)外在此情況下的法規(guī)尚未統(tǒng)一，且實(shí)際生產(chǎn)中大多數(shù)藥物均以100%標(biāo)示量為目標(biāo)均勻度，本文僅在最后小節(jié)進(jìn)行討論。

1.2.2 OC曲線—蒙特卡羅模擬法（Monte-Carlo simulation）在給定總體均值下，含量均勻度檢測(cè)法的OC曲線描述了其通過(guò)概率與總體標(biāo)準(zhǔn)差間的關(guān)系，可以通過(guò)蒙特卡羅模擬法求出。本小節(jié)對(duì)此進(jìn)行詳盡解釋。

將含量均勻度檢測(cè)法看成是一個(gè)復(fù)雜的非隨機(jī)模型，非隨機(jī)意味著模型中的參數(shù)和條件限制均是給定的，該模型的投入量是30個(gè)隨機(jī)樣本值，輸出量是合格或者不合格。由于投入量具有隨機(jī)性，輸出量也帶有隨機(jī)性。一般而言，如果非隨機(jī)模型是簡(jiǎn)單的線性模型，輸出量的隨機(jī)分布可以根據(jù)模型公式和投入量的隨機(jī)分布推導(dǎo)求出。但是國(guó)內(nèi)國(guó)外的含量均勻度檢測(cè)法均是雙階段的復(fù)雜判定模型，因而輸出量的隨機(jī)分布（即合格概率）無(wú)法輕易推導(dǎo)求出。Bergum[9]曾在大樣本的漸進(jìn)假設(shè)下求出近似的合格概率，求出的近似合格概率是真實(shí)合格率的置信下限，即比近似合格概率低。這種情況下，蒙特卡洛模擬法是最常用且最適宜的方法。

假設(shè)某批次的含量均勻度觀測(cè)值服從正態(tài)分布，即X～N（μ，σ2），其中μ是總體均值，σ是總體標(biāo)準(zhǔn)差。通過(guò)蒙特卡羅隨機(jī)模擬法，在給定總體均值和標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，ChP和USP檢測(cè)法的通過(guò)概率可以求得近似值。具體操作如下，在給定某總體均值和總體標(biāo)準(zhǔn)差后，從分布中隨機(jī)生成30個(gè)樣本值，當(dāng)作30個(gè)供試品的含量均勻度觀測(cè)值，然后依表1中的方法，分別判定ChP和USP檢測(cè)法的結(jié)果。如此重復(fù)10 000次，每次重復(fù)可以得到兩個(gè)檢測(cè)法各自的判定結(jié)果（合格或者不合格），重復(fù)次數(shù)中兩個(gè)檢測(cè)法下各自累計(jì)的通過(guò)比例即是通過(guò)概率的近似值。由蒙特卡洛模擬法求取的通過(guò)概率也是近似值，但是并非由于任何近似假設(shè)，而是由于重復(fù)次數(shù)。重復(fù)次數(shù)越多，模擬得到的通過(guò)概率越接近近似值。由于現(xiàn)實(shí)中模擬肯定是基于有限次數(shù)，假設(shè)是K次，模擬求的通過(guò)概率存在誤差近似，其中p是真實(shí)不可知的通過(guò)概率。由此可知，不論真實(shí)通過(guò)概率在0～1間取何值，p（1-p）≤0.25，這意味著10 000次重復(fù)可以將誤差控制在0.002 5內(nèi)。另外注意，雖然每次重復(fù)中總生成30個(gè)隨機(jī)樣本值，但如果依表1中方法判定不用進(jìn)入階段2，則舍棄30個(gè)隨機(jī)值中的后20個(gè)。

依照這樣的方法，ChP與USP檢測(cè)法各自的OC曲線可以被完全描繪。一般而言，隨著總體標(biāo)準(zhǔn)差增大，通過(guò)概率會(huì)非線性減小。在這樣的設(shè)定下，如果兩條OC曲線的其中一條靠左，即該曲線在每一個(gè)總體標(biāo)準(zhǔn)差設(shè)置下通過(guò)概率均比另一條曲線低，則代表該檢測(cè)法更嚴(yán)苛。

1.2.3 參數(shù)設(shè)定 本文考慮如下總體參數(shù)設(shè)置：總體均值取95、98.5或100（單位%），總體標(biāo)準(zhǔn)差取值在0.2～10.0。當(dāng)目標(biāo)均勻度為100%時(shí)，總體均值95%在現(xiàn)實(shí)中已經(jīng)屬于比較極端的情況。另外選擇總體均值在98.5%，是因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)它觀察總體均值在100%時(shí)OC曲線是如何變化到總體均值在95%時(shí)的OC曲線。注意到表1中描述的ChP和USP檢測(cè)法均是關(guān)于100%對(duì)稱，該對(duì)稱性主要是由于M值的設(shè)定是關(guān)于100%對(duì)稱以及判定公式中的絕對(duì)值運(yùn)算，因此總體均值在101.5%和105.0%時(shí)的OC曲線將分別和總體均值在98.5%和95.0%時(shí)的OC曲線一致，鑒于篇幅考慮而省略給出當(dāng)總體均值大于100%的OC曲線。

2 結(jié)果

圖1～3分別顯示了ChP和USP含量檢測(cè)發(fā)在總體均值在95.0%、98.5%和100.0%時(shí)的OC曲線，其中ChP檢測(cè)法為圓點(diǎn)線，USP檢測(cè)法為十字點(diǎn)線。由此三圖可見(jiàn)，在三種總體設(shè)置下，新版國(guó)內(nèi)藥典中含量均勻度檢測(cè)法的OC曲線與USP檢測(cè)法近乎重疊。數(shù)值上，兩條OC曲線在三種總體設(shè)置下的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（即絕對(duì)差異大于或等于兩倍的模擬誤差，模擬誤差的最大值在1.2.2中推導(dǎo)為0.002 5）。因而可以認(rèn)為兩條OC曲線在三種總體設(shè)置下均近似相等。

另外，由圖形顯示，隨著總體均值偏離100%，OC曲線向左偏移（看圖3變化到圖1），這意味著檢測(cè)法變得嚴(yán)苛。直白的說(shuō)，當(dāng)總體均值為100%而總體標(biāo)準(zhǔn)差為6時(shí)，該批次通過(guò)國(guó)內(nèi)外檢測(cè)法的概率近乎100%，但是如果總體均值為95%而總體標(biāo)注差為6時(shí)，通過(guò)概率僅略高于50%。這意味著，如果制造工藝能夠確保批次總體均勻度靠近100%，那么國(guó)內(nèi)外檢測(cè)法能對(duì)工藝中和測(cè)量中不可以避免的變化差多一點(diǎn)包容性。而當(dāng)總體均值由100.0%變化到98.5%時(shí)（即圖3變化到圖2），OC曲線幾乎沒(méi)有什么變化。這是主要是由于，如表1所示，M的取值在樣本均值處于98.5%～101.5%時(shí)均與樣本均值相等，因而判定公式中左側(cè)的絕對(duì)值等于0。換言之，判定公式僅對(duì)樣本均值偏離98.5%～101.5%時(shí)進(jìn)行懲戒。

圖1 ChP（圓點(diǎn)線）和USP（十字點(diǎn)線）含量均勻度檢測(cè)法（表1）當(dāng)總體均值在95%時(shí)的OC曲線

圖2 ChP（圓點(diǎn)線）和USP（十字點(diǎn)線）含量均勻度檢測(cè)法（表1）當(dāng)總體均值在98．5%時(shí)的OC曲線

表1 國(guó)內(nèi)外藥典中的單劑量含量均勻度檢測(cè)法

圖3 ChP（圓點(diǎn)線）和USP（十字點(diǎn)線）含量均勻度檢測(cè)法（表1）當(dāng)總體均值在100%時(shí)的OC曲線

3 討論

陶巧鳳等[2-4]也通過(guò)OC曲線對(duì)舊版國(guó)內(nèi)的含量均勻度和USP檢測(cè)法進(jìn)行比對(duì)，均發(fā)現(xiàn)舊版國(guó)內(nèi)檢測(cè)法雖然工作量和USP檢測(cè)法相當(dāng)，但嚴(yán)格程度略微寬松。然而，根據(jù)小節(jié)2中的結(jié)果，由于2015版《中國(guó)藥典》中0941章對(duì)含量均勻度方法進(jìn)行了修改，現(xiàn)行的檢測(cè)法與國(guó)際上通用的USP＜905＞（2011修訂版）的檢測(cè)法具有近似相等的OC曲線，即寬松度一致。鑒于篇幅和側(cè)重點(diǎn)，本文僅考慮了目標(biāo)均勻度為100%的情況，2015版《中國(guó)藥典》中特別指出，當(dāng)目標(biāo)均勻度（T）大于100%時(shí)，表1中M的取值不再固定于100%，而是根據(jù)樣本均值而取值[1]，因而檢測(cè)法不再關(guān)于總體均勻度100%對(duì)稱。值得一提的時(shí)，USP檢測(cè)法在T＞ 101.5%時(shí)也有類似規(guī)定。所以現(xiàn)結(jié)論不能籠統(tǒng)的成立，但分析方法是共通的，且選擇的總體設(shè)置在現(xiàn)實(shí)運(yùn)用中最具代表性。后續(xù)有興趣的學(xué)者還可以運(yùn)用同樣的分析方法比較兩種檢測(cè)法在總體分布非正態(tài)時(shí)的穩(wěn)定性（robustness）。

另外值得一提的是，F(xiàn)DA在2013年以無(wú)統(tǒng)計(jì)外推性（過(guò)于寬松）為由，撤回《混粉及制劑單位——制劑單位過(guò)程中分層取樣與評(píng)估》（Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment）指南草案。該指南草案中推薦的正是USP檢測(cè)法。這樣的檢測(cè)法被認(rèn)定不是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)取樣方案，因而其結(jié)果不能外推到更大的總體。FDA不再支持意味著各公司需要針對(duì)含量均勻?qū)χ贫ň哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)約束性更嚴(yán)苛的藥品放行檢驗(yàn)法。研究新的檢測(cè)法并通過(guò)比對(duì)OC曲線正是近年來(lái)的新課題。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典2015年版（第四部）[M]．北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015: 124-125．

[2] 陶巧鳳． 含量均勻度檢查方法的比較與評(píng)價(jià)[J]． 中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2005，6（4）: 32-34．

[3] 陶巧鳳． 美國(guó)藥典29版與中國(guó)藥典含量均勻度檢查方法的比較分析[J]． 中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2006，7（5）: 75-77．

[4] 徐萬(wàn)魁，畢開(kāi)順，王璽． 《中華人民共和國(guó)藥典》與美、英、日3國(guó)《藥典》含量均勻度檢查法的比較[J]． 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008（11），901-903．

[5] 姜雄平． 含量均勻度計(jì)量法檢查的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)與多國(guó)藥典方案比較[J]． 中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2010，11（2）: 89-94．

[6] 王璽，鐘大放，羅旭， 等． 日本藥典Ⅹ Ⅲ 版含量均勻度檢查法的統(tǒng)計(jì)特性分析[J]． 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，16（1）: 40-43．

[7] 徐萬(wàn)魁． 中、美、日含量均勻度檢查方法的比較與新方案初探[D]．沈陽(yáng): 沈陽(yáng)藥科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2008．

[8] 韓鵬，王玉，李濤，等． 一個(gè)含量均勻度檢查的新方案[J]． 中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2013，14（5）: 333-337．

[9] Bergum JS， Li H． Acceptance Limits for the New ICH USP 29 Content Uniformity Test[J]． Pharm Technol，2007，10（2）: 90-100．

Comparison of Content Uniformity Test in Chinese Pharmacopeia (2015 Edition) and US Pharmacopeia

JI Jianxun Pharmacology Department, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361003, China

Objective This paper aims at comparing the strictness of the content uniformity test in Chinese and US pharmacopeia. Methods Monto carlo simulation approach is deployed to generate the operational characteristic (OC) curves of the content uniformity test under domestic and international regulation respectively. Results The two OC curves demonstrate the relationship between the passing probability and population standard deviation for the two content uniformity regulations. Conclusion Based on the two OC curves, the current domestic regulation is approximately as strict or as loose as the international regulation. At the end of the paper, some directions for further researches are suggested.

content uniformity; Chinese pharmacopeia; US pharmacopeia

R97

A

1674-9316（2017）08-0065-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．08．038

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門(mén) 361003

紀(jì)建勛