中國分子診斷產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略研究

謝蘭，劉冉，馮娟，邢婉麗，程京

（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，北京 100084）

中國分子診斷產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略研究

謝蘭，劉冉，馮娟，邢婉麗，程京

（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，北京 100084）

分子診斷是個體化醫(yī)學(xué)的重要組成部分，已成為體外診斷行業(yè)的主要增長動力。近年來，盡管我國的分子診斷市場規(guī)模較小，但增長迅速。本研究通過文獻(xiàn)研究、專家研討、實地考察等方式，對我國的分子診斷行業(yè)進(jìn)行市場分析，研究我國分子診斷行業(yè)的現(xiàn)狀及特點，理清該產(chǎn)業(yè)在創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化及相關(guān)政策法規(guī)上面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，提出克服現(xiàn)有管理體制制約的對策建議，對推動產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展具有重要的意義。

分子診斷；體外診斷；市場分析；政策法規(guī)；生物芯片

一、分子診斷產(chǎn)業(yè)及其發(fā)展戰(zhàn)略研究的意義

（一）分子診斷技術(shù)介紹

1999年11月，美國研究病理學(xué)學(xué)會（ASIP）和分子病理學(xué)會（AMP）聯(lián)合創(chuàng)刊出版了《The Journal of Molecular Diagnostics》，標(biāo)志著分子診斷學(xué)時代的到來[1]。

分子診斷學(xué)是以分子生物學(xué)理論為基礎(chǔ)，利用分子生物學(xué)的技術(shù)和方法來研究人體內(nèi)源性或外源性生物大分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的變化，為疾病的預(yù)防、診斷、治療提供信息和依據(jù)[1]?；仡櫡肿釉\斷學(xué)近20年的發(fā)展歷程，可以分為以下3個階段。

（1）利用核酸分子雜交技術(shù)對遺傳病進(jìn)行基因診斷。

（2）聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)的產(chǎn)生推動了分子診斷技術(shù)的快速發(fā)展，特別是實時定量PCR技術(shù)的普及和應(yīng)用。

（3）誕生了一批以生物芯片技術(shù)為代表的高通量檢測技術(shù)。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)的檢測方法瓶頸，具有樣品處理能力強、通量高、集成度高、可自動化等特點，成為分子診斷技術(shù)領(lǐng)域的新生力量[1]。生物芯片技術(shù)包括微陣列芯片和微流控芯片，分析對象可以是基因、蛋白，也可以是細(xì)胞、組織等，具有廣闊的應(yīng)用前景和商業(yè)價值。

目前，脫氧核糖核酸（DNA）分子雜交、PCR技術(shù)仍是分子診斷領(lǐng)域的常用方法，但對基因進(jìn)行陣列雜交分析的基因芯片和采用微流控芯片的二代測序等技術(shù)正在迅猛崛起，引人關(guān)注。

（二）分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略研究意義

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正經(jīng)歷著從標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)向個體化醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變。個體化醫(yī)學(xué)是一種新興的醫(yī)學(xué)模式，主要從基因?qū)用鎸膊∵M(jìn)行預(yù)警、診斷、預(yù)后評估和用藥指導(dǎo)，以達(dá)到準(zhǔn)確診斷和有效治療的目的。分子診斷是個體化醫(yī)學(xué)的重要組成部分，分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，正在使國人從注重疾病診治向注重生命全過程的健康監(jiān)測轉(zhuǎn)移：重預(yù)防、治未病，提高我國整體人口的健康水平，意義深遠(yuǎn)。2015年，時任美國總統(tǒng)的奧巴馬先生在國情咨文中宣布啟動2.15億美元的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為全球關(guān)注和熱議的焦點，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心思想是充分考慮個體在基因、環(huán)境和生活方式上的差異，提高疾病防治的有效性，而分子診斷是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實踐中不可或缺的一個重要手段。

根據(jù)應(yīng)用成熟度和市場接受度而言，分子診斷的應(yīng)用領(lǐng)域主要包括：①感染性疾病及耐藥的快速、靈敏診斷（包括血液篩查）；②應(yīng)用于生殖健康的遺傳病檢測（包括染色體病檢測）；③腫瘤的早期診斷、分子分型及靶向治療；④藥物基因組學(xué)。

二、分子診斷產(chǎn)業(yè)國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

（一）全球分子診斷市場發(fā)展迅速

體外診斷（IVD）是指運用醫(yī)療儀器和試劑等來檢測人體的血液、尿液、糞便、組織和其他體液等標(biāo)本，以達(dá)到檢測疾病、感染等情況的目的。美國聯(lián)合市場研究（AMR）機(jī)構(gòu)關(guān)于體外診斷的報告指出，全球體外診斷市場在2013年的價值為533億美元，預(yù)計2018 年可達(dá)到588億美元，2020年可達(dá)到747億美元[2]。美國是全球體外診斷的創(chuàng)新中心和最大的需求市場，每年仍保持3 %～5 %的年度復(fù)合增長率（CAGR），2020年將達(dá)到301億美元。亞洲則具有最快的增長速度，CAGR可達(dá)7.49 % [2]。

在體外診斷行業(yè)眾多的細(xì)分市場中，分子診斷的表現(xiàn)最為突出，被認(rèn)為是體外診斷行業(yè)的主要增長動力。分子診斷占體外診斷的比例已經(jīng)從1995年的2 %增長到了2012年的11 %。1995年，全球從事分子診斷產(chǎn)品的公司僅有100家，隨著分子診斷市場的迅速發(fā)展，這一數(shù)字已增加至2010年的500多家[3]。較為知名的公司包括技術(shù)提供商熱電公司(Thermo Electron Corporation)現(xiàn)為賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific)、安捷倫科技有限公司、Illumina公司等；美國通用電氣公司（GE）、德國西門子股份公司等；藥品生產(chǎn)商羅氏公司、拜耳集團(tuán)、雅培制藥有限公司等，市場集中度均較高。

（二）中國分子診斷發(fā)展速度高于全球，市場前景廣闊

中國的分子診斷技術(shù)在20世紀(jì)六七十年代開始萌芽，80年代出現(xiàn)基于核酸探針的放射性核素標(biāo)記、點雜交、Southern 印跡雜交和限制性片段長度多態(tài)性連鎖分析等各種技術(shù)，90 年代隨著PCR 技術(shù)的推廣和應(yīng)用，分子診斷技術(shù)在中國得到了較快發(fā)展，開始進(jìn)入臨床實驗室。

2013年，全球的體外診斷市場規(guī)模達(dá)533億美元，而中國的體外診斷市場規(guī)模大約為200億元人民幣[4]。在體外診斷行業(yè)的各個子行業(yè)中，生化診斷技術(shù)已經(jīng)成熟，國產(chǎn)替代基本完成，年增長率在10 %以下；最先進(jìn)的免疫診斷技術(shù)在化學(xué)發(fā)光等領(lǐng)域，行業(yè)增長率在15 %～20 %；即時檢驗（POCT）因其方便、快捷、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點，增長率達(dá)到24 %左右；而分子診斷目前處于成長期，成為IVD行業(yè)增長最快的細(xì)分子行業(yè)，年增長率高達(dá)約30 %，如圖1所示[5],是全球年均增長速度的2倍。

盡管我國的分子診斷市場規(guī)模較小，但增長迅速，市場規(guī)模從2010年的16.5億元增長至2014年的約45.9億元，復(fù)合增長率達(dá)29.1 %，占IVD市場的比例從2010年的11 %增長至2014年的15 %，分子診斷市場增長率高于IVD整體增長率[5]。

經(jīng)過20 多年的發(fā)展，我國的分子診斷行業(yè)現(xiàn)已具備產(chǎn)業(yè)規(guī)模發(fā)展條件。目前，從事分子診斷相關(guān)產(chǎn)品研究和開發(fā)的企業(yè)和機(jī)構(gòu)有150 多家，其中比較有特色的分子診斷企業(yè)包括博奧生物集團(tuán)有限公司、達(dá)安基因股份有限公司、聯(lián)合基因科技集團(tuán)、華大基因等。

與全球分子診斷市場類似，PCR也是國內(nèi)分子診斷最成熟的技術(shù)，占據(jù)最大的市場份額（約40 %）[5]。基因芯片技術(shù)和微流控芯片二代測序技術(shù)逐漸走上舞臺，具有很好的發(fā)展前景。

（三）體外診斷新技術(shù)層出不窮、發(fā)展迅猛

盡管被市場認(rèn)可且相對成熟的技術(shù)仍以PCR為主，體外診斷領(lǐng)域已產(chǎn)生了一系列新的技術(shù)，作為未來進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化的儲備力量，潛力十足。

1. PCR技術(shù)不斷創(chuàng)新

經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展，人們已在常規(guī)PCR的基礎(chǔ)上衍生出了多重PCR (multiplex PCR)、巢式PCR （nested PCR）、反轉(zhuǎn)錄PCR（reverse transcription PCR）和實時熒光定量PCR和數(shù)字PCR（digital PCR）等多種技術(shù)。反轉(zhuǎn)錄PCR使分子診斷不再局限于DNA水平，而可以在核糖核酸（RNA）水平檢測缺陷基因，對于一些以RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒等病原體的檢測更加方便。目前應(yīng)用最廣泛的實時熒光定量PCR技術(shù)在核酸擴(kuò)增的同時加入了特異性熒光探針，可實時監(jiān)測擴(kuò)增過程，實現(xiàn)了定量檢測。

數(shù)字PCR(digital PCR)是基于單分子PCR方法對DNA進(jìn)行絕對定量的工具，借助微流控技術(shù)將大量稀釋后的DNA分散至微反應(yīng)器中，每個反應(yīng)器的DNA模板數(shù)量少于等于1個[6]。經(jīng)過PCR后，對每個微反應(yīng)孔的熒光信號進(jìn)行檢測，有靶序列模板的孔會發(fā)出熒光，沒有靶序列模板的孔沒有熒光，以此推算原始溶液中待測核酸的濃度。Quantalife公司（2011年被Bio-rad收購）研發(fā)的微滴式數(shù)字PCR儀器，目前已被用于微量病原微生物檢測、單細(xì)胞基因表達(dá)檢測等多個領(lǐng)域。

圖1 分子診斷行業(yè)的發(fā)展趨勢[5]

2.非核酸類檢測技術(shù)取得進(jìn)展

除了對核酸的直接檢測，對蛋白質(zhì)等非核酸物質(zhì)的檢測也是分子診斷的重要內(nèi)容之一。蛋白芯片可以極大地提高蛋白檢測的通量，其基本原理是將蛋白質(zhì)有序地固定于載玻片等固相介質(zhì)上，然后用熒光標(biāo)記的抗體與芯片作用，抗體上的熒光指示對應(yīng)的蛋白質(zhì)及其表達(dá)量，可以實現(xiàn)高通量的蛋白檢測。

3.測序技術(shù)方興未艾

測序反應(yīng)是可以直接獲得核酸序列的唯一手段，是分子診斷技術(shù)的一項重要分支。1977年Sanger發(fā)明的末端終止法是最為經(jīng)典的第一代測序技術(shù)，目前仍是獲得核酸序列信息的最常用的方法。2005年454 Life Sciences公司（已被Roche收購）率先推出了基于焦磷酸測序的高通量基因組測序系統(tǒng)，開創(chuàng)了第二代測序的先河。與第一代測序技術(shù)不同，第二代測序技術(shù)是邊合成邊測序：通過DNA片段化后構(gòu)成DNA文庫,文庫與載體交聯(lián)后擴(kuò)增,在載體上邊合成邊測序。二代測序使基因測序的通量迅速擴(kuò)大，可一次完成對海量數(shù)據(jù)的檢測，也稱為深度測序（deep sequencing）或下一代測序（next generation sequencing）。經(jīng)過10多年的發(fā)展，二代測序日趨成熟并開始商業(yè)化，常見的平臺包括Roche454、Illumina Solexa、ABI SOLID和Life Ion Torrent等，目前Roche454和ABI SOLID已經(jīng)逐漸被淘汰。在對病原微生物進(jìn)行宏基因組鑒定、分析母親血液中胎兒的DNA信息進(jìn)行產(chǎn)前診斷、繪制藥物基因組圖譜指導(dǎo)個體化用藥等方面已經(jīng)取得了突破。隨著二代測序逐漸普及而產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，也對后續(xù)的生物信息學(xué)發(fā)展提出了新的要求。

在第二代測序不斷完善和廣泛應(yīng)用的同時，以單分子DNA測序為特征的第三代測序技術(shù)應(yīng)運而生。2008年，Helico BioScience 公司首先報道了基于全內(nèi)反射顯微鏡（TIRM)的單分子測序技術(shù)[7]，現(xiàn)在已經(jīng)成功推出第三代測序儀Pacbio RSⅡ和Pacbio Sequel。之后又出現(xiàn)了Pacific BioSciences公司開發(fā)的單分子實時技術(shù)（SMRT）以及Oxord Nanopore Technologies公司的納米孔技術(shù)。這些技術(shù)未來也可能成為分子診斷的生力軍。

1～2月份，氣溫逐漸寒冷，要增加溫度，適當(dāng)加覆蓋物或室內(nèi)生火爐。開花期溫度適宜20～30℃，夜溫15～20℃，低于15℃或高于35℃都不利于花期的正常發(fā)育及開花授粉。

4. POCT繼續(xù)發(fā)展

POCT和分子診斷是體外診斷行業(yè)增長最快的兩個細(xì)分領(lǐng)域。POCT產(chǎn)品有三個特點：檢測時間短，檢測空間靈活，檢測操作者可以是非專業(yè)人員，甚至是被檢對象本人。POCT平臺的發(fā)展目標(biāo)是將多步驟的檢測完全整合到一個系統(tǒng)，用戶只需要加入樣品，系統(tǒng)就可以全自動化地完成剩下所有步驟，實現(xiàn)“樣品進(jìn)，結(jié)果出”，而POCT產(chǎn)生的終端數(shù)據(jù)通過傳輸?shù)竭_(dá)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可以對被檢人員提供遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)。

5.分子成像技術(shù)逐漸成熟

目前我們常說的分子診斷是指“體外診斷”，即從待測者身上采取樣本后在體外進(jìn)行檢測。近年來醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展使“體內(nèi)”分子診斷成為可能，即體內(nèi)分子成像。分子成像可以使細(xì)胞功能可視化，并且能在生物活體內(nèi)部無創(chuàng)地跟蹤分子過程，對于許多疾病特別是對腫瘤的早期診斷、分型、藥物靶點檢測、預(yù)后評估具有重要意義。分子成像的關(guān)鍵在于分子探針技術(shù)、系統(tǒng)測量技術(shù)及數(shù)據(jù)分析與處理三個方面[8]，而多模態(tài)分子成像是未來的發(fā)展方向。Su等[9]利用親和體修飾銅(64Cu)標(biāo)記的異質(zhì)納米復(fù)相結(jié)構(gòu)材料金–鐵氧化物靶向表皮生長因子受體（EGFR），借助正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PER）、磁共振成像（MRI）、光學(xué)三模態(tài)成像從不同層面對EGFR進(jìn)行可視化研究，可以更敏感地檢測EGFR的表達(dá)。雖然分子成像在一些癌癥的診療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的研究成果，但是其臨床應(yīng)用大多以失敗告終，這與癌癥的高異質(zhì)性、復(fù)雜的微環(huán)境、特殊的解剖學(xué)特點等有關(guān)。因此，分子影像學(xué)的廣泛應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)。

（四）國家政策支持及市場環(huán)境

近些年來，我國的基因組學(xué)的相關(guān)產(chǎn)業(yè)監(jiān)管環(huán)境經(jīng)歷了變化寬松放任期（2014年前）—停止期（2014年2月）—部分放行期（2014年6月至年底）—鼓勵發(fā)展期（2015年至今）。

體外診斷是“十三五規(guī)劃”的重要發(fā)展領(lǐng)域，監(jiān)管部門對行業(yè)整體呈現(xiàn)逐步放開和支持的態(tài)度，這給體外診斷行業(yè)帶來了難得的發(fā)展機(jī)遇。

隨著醫(yī)?？刭M的壓力增大，醫(yī)院收入來源將從藥品逐漸向醫(yī)療服務(wù)轉(zhuǎn)移，體外診斷包括分子診斷的行業(yè)地位將逐步提升[5]。同時，2016年1月5日國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于實施全面兩孩政策改革完善計劃生育服務(wù)管理的決定》，二胎政策落地，僅無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）領(lǐng)域，每年新增的篩查量預(yù)計就將帶來7億元的市場收入[5]。另外，隨著我國醫(yī)療改革的深入，居民健康意識日益增強，也給分子診斷市場帶來機(jī)遇。

（五）分子診斷細(xì)分市場分析

目前應(yīng)用最廣泛的分子診斷仍集中在感染性疾病的快速、準(zhǔn)確診斷，最常見的分子診斷項目仍然是細(xì)菌或病毒感染性疾病檢測。然而技術(shù)的革新和市場的發(fā)展使分子診斷技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域拓寬至疾病易感性檢測、腫瘤早期診斷、腫瘤個性化治療和預(yù)后評估、藥物基因組學(xué)檢測、出生缺陷檢測和司法鑒定等領(lǐng)域。市場容量的急劇擴(kuò)增使得分子診斷市場平均每年的收入增長超過30 %，某些新興領(lǐng)域增幅更大，甚至可超過80 %。

分子診斷的消費者包括個體終端用戶、醫(yī)院、獨立醫(yī)學(xué)實驗室、體檢中心等，分子診斷技術(shù)主要分為核酸擴(kuò)增技術(shù)、原位雜交技術(shù)、基因芯片及二代高通量基因測序四大類。定量PCR是應(yīng)用最廣泛的分子診斷技術(shù)，占據(jù)最大的市場份額?；蛐酒臀⒘骺匦酒鷾y序正在高速發(fā)展并不斷占據(jù)市場份額。我國的生物芯片雖然起步比國外晚，但卻是世界上批準(zhǔn)生物芯片進(jìn)入臨床最早和最多的國家。

（六）我國生物芯片行業(yè)分析

根據(jù)預(yù)測，全球生物芯片市場在2015年已達(dá)76.3億美元，并將在2016―2020年保持18.4 %的年均復(fù)合增長率，于2020年達(dá)到177.5億美元的高位[11]。2008年中國生物芯片市場規(guī)模超越行業(yè)預(yù)期達(dá)到1億美元，預(yù)計到2020年將達(dá)到9億美元的規(guī)模[12]。與分子診斷總體形勢一致，北美地區(qū)也是生物芯片最大的細(xì)分市場，而亞太地區(qū)已經(jīng)成為增長最快的細(xì)分市場。

我國生物芯片行業(yè)發(fā)展迅猛?？茖W(xué)技術(shù)部頒布的《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》中明確提出：研發(fā)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)且具有市場前景的臨床檢測及衛(wèi)生防疫用基因芯片、蛋白芯片及芯片實驗室產(chǎn)品。2011年，衛(wèi)生部宣布將基因芯片診斷技術(shù)的管理類別由第三類醫(yī)療技術(shù)調(diào)整為第二類，確認(rèn)了其靈敏性和準(zhǔn)確性較高、檢測快速簡便等優(yōu)點，從而大大提高了其在臨床上推廣應(yīng)用的速度。

我國擁有相關(guān)生物芯片產(chǎn)品的企業(yè)中，達(dá)安基因股份有限公司為上市公司，市值180億元左右；未上市的企業(yè)中，博奧生物集團(tuán)估值達(dá)200億元，不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他生物芯片相關(guān)企業(yè)，在整個基因檢測行業(yè)中也居于首位。緊隨其后的有華大基因（市場估值170億元），貝瑞和康生物技術(shù)股份有限公司（市場估值100億元）等[13]。

自1998年以來，我國高等院校、企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)等單位和少數(shù)外國機(jī)構(gòu)在生物芯片領(lǐng)域共申請發(fā)明專利2 300余項，經(jīng)歷了1998—2001年的起步期，2002—2008年的徘徊期和2009年之后的快速增長期?？梢娢覈镄酒袠I(yè)現(xiàn)已具有較高的技術(shù)專業(yè)水平，同時也具有持續(xù)創(chuàng)新的動力。

截至2016年12月初，在國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證書中，尚在有效期內(nèi)的生物芯片產(chǎn)品類證書有72個，相比2008年底的不足20個有了較大增長。在注冊產(chǎn)品總量提升的同時，以2012―2013年為分水嶺，試劑類產(chǎn)品的數(shù)量超過了儀器產(chǎn)品的數(shù)量（見圖2）。在體外診斷市場的成熟領(lǐng)域如免疫診斷、生化分析等細(xì)分市場，往往一臺儀器上可以配套使用十幾種乃至數(shù)十種試劑產(chǎn)品；因此生物芯片試劑類產(chǎn)品數(shù)量超過儀器產(chǎn)品的數(shù)量這一轉(zhuǎn)折標(biāo)志著生物芯片技術(shù)在臨床診斷市場上已經(jīng)進(jìn)入快速增長、發(fā)育成熟的階段。

生物芯片產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的各個細(xì)分市場都在蓬勃發(fā)展。在微陣列芯片和微流控芯片兩大平臺技術(shù)的支持下，全自動的流程配套使得生物芯片技術(shù)對產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化及臨床應(yīng)用越來越友好。染色體異常檢測、先天性基因缺陷篩查、病原體鑒別診斷等芯片引領(lǐng)著臨床檢測細(xì)分市場的發(fā)展；在腫瘤早期診斷、預(yù)后評價和個體化用藥等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中生物芯片技術(shù)的應(yīng)用方興未艾。個體遺傳檢測有望將生物芯片應(yīng)用市場擴(kuò)展到“上醫(yī)治未病”的領(lǐng)域。在新藥研發(fā)方面，蛋白微陣列芯片的高內(nèi)涵篩選驗證技術(shù)為抗體藥物的高速增長提供了支持，基于微流控芯片的器官芯片為新藥研發(fā)實現(xiàn)“個體化”奠定了基礎(chǔ)。在“民以食為天”的食品衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)生物技術(shù)等關(guān)系國計民生的基礎(chǔ)性行業(yè)，生物芯片技術(shù)的應(yīng)用也在逐步推廣。

圖2 2009―2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的生物芯片類體外診斷產(chǎn)品

三、分子診斷產(chǎn)業(yè)存在的問題與挑戰(zhàn)

（一）我國分子診斷的市場增長速度很快，跨國公司對中國市場趨之若鶩，外資企業(yè)正在贏取先發(fā)優(yōu)勢

在我國這樣的新興市場上，分子診斷市場的快速增長令投資者趨之若鶩，大批外資企業(yè)紛紛進(jìn)入。2012 年1 月17 日， Life Technologies公司和達(dá)安基因股份有限公司簽訂合作協(xié)議，在我國成立體外診斷技術(shù)合資企業(yè)——Life–達(dá)安診斷，致力于推動遺傳性疾病、癌癥和傳染性疾病的體外診斷分析[14]。同時羅氏公司、美國伯樂公司、凱杰生物技術(shù)有限公司、Illumina、PacificBio等國外企業(yè)紛紛以各種方式滲入和參與中國分子診斷市場，贏取先發(fā)優(yōu)勢，對國內(nèi)現(xiàn)有的分子診斷企業(yè)的發(fā)展造成了嚴(yán)重沖擊。面對外資頻頻布局國內(nèi)分子診斷市場的緊迫形勢，我國必須盡快進(jìn)行戰(zhàn)略研究和布局。

（二）分子診斷的發(fā)展易受監(jiān)管制度的制約，在摸索中逐步發(fā)展

分子診斷市場的監(jiān)管力度遠(yuǎn)高于其他細(xì)分市場，絕大部分產(chǎn)品屬于三類產(chǎn)品，各細(xì)分領(lǐng)域的增長空間受政策影響較大，比如2010年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的有關(guān)血站的核酸篩查試點及推廣工作，2014年國家食品藥品監(jiān)督管理總局與國家衛(wèi)生和計劃生育委員會辦公廳緊急叫?；驕y序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)上的使用等。但整體趨勢是監(jiān)管保守，逐步放開，國家持積極態(tài)度推動。因此分子診斷細(xì)分領(lǐng)域的龍頭公司，由于其產(chǎn)品成熟，渠道完善，具有技術(shù)和數(shù)據(jù)儲備，將會是未來最大的受益者。

（三）面對臨床上基因檢測技術(shù)越來越多的應(yīng)用，如何解讀給出臨床指導(dǎo)意見成為醫(yī)務(wù)工作者的巨大挑戰(zhàn)

基于可靠的測序平臺，通過優(yōu)化測序方法和生物信息分析方法，我們能夠在實驗室輕松實現(xiàn)對人類全外顯子、甚至全基因組的測序，獲得海量的遺傳信息。然而，如何解讀這些復(fù)雜信息，給出合理的臨床指導(dǎo)意見將成為醫(yī)務(wù)工作者下一步所面對的巨大挑戰(zhàn)。

（四）產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策環(huán)境需進(jìn)一步加強和改革

在我國，體外診斷產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展離不開國家政策的支持。2006年3月，國家發(fā)展和改革委員會發(fā)布了“高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”，首次將診斷試劑立為專項。2010 年10月，《國務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》頒布，進(jìn)一步提出要大力推動診斷試劑和診斷儀器的研發(fā)[15]。

目前需要加強和改革的是：①我國醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的方向還有待明確、細(xì)化，政府招標(biāo)采購制度需要進(jìn)一步完善 [15]；②社會醫(yī)療保險及商業(yè)醫(yī)療保險能否承擔(dān)分子診斷的費用，在很大程度上影響著分子診斷產(chǎn)品的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)鏈的拓展。當(dāng)前的報銷政策仍局限在疾病的常規(guī)診斷上，對于絕大部分的分子診斷創(chuàng)新產(chǎn)品并不支持，不利于分子診斷產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展[16]。

（五）產(chǎn)業(yè)發(fā)展自身面臨的挑戰(zhàn)

目前，我國本土的體外診斷企業(yè)規(guī)模普遍比較小，年銷售額超過或接近10億元的屈指可數(shù)，銷售額超過1億元的不超過10 家，未來應(yīng)重視產(chǎn)業(yè)集群化的發(fā)展模式[14]。另外，企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)意識還有待提高，中國真正在產(chǎn)業(yè)上游擁有的基礎(chǔ)專利很少。

（六）分子診斷產(chǎn)業(yè)主要的市場挑戰(zhàn)

產(chǎn)業(yè)政策風(fēng)險：未來，國家可能還會對分子診斷的相關(guān)政策進(jìn)行調(diào)整，隨之對整個行業(yè)造成影響。

醫(yī)保政策的影響：分子診斷市場的拓展和新產(chǎn)品的推出很大程度上受醫(yī)保及商業(yè)醫(yī)療保險支持程度的影響。目前的醫(yī)療保險更多地是支持已發(fā)生疾病的治療，而對疾病的早期診斷和預(yù)測缺乏支持，因而限制了分子診斷產(chǎn)品的推廣[16]。

產(chǎn)品或技術(shù)被淘汰的風(fēng)險：當(dāng)前基因芯片、微流控芯片測序等技術(shù)是實時熒光定量PCR檢測技術(shù)的潛在競爭技術(shù)，可能在將來取代現(xiàn)有技術(shù)[16]。

新產(chǎn)品和技術(shù)開發(fā)方面的風(fēng)險：分子診斷行業(yè)的特點是高風(fēng)險、高產(chǎn)出，對企業(yè)的研發(fā)能力要求較高，如果本土公司的研發(fā)能力不能滿足市場需求，就會面臨新產(chǎn)品的市場競爭力不足，難以抵擋國外企業(yè)的競爭而被市場淘汰的風(fēng)險[16]。

分子診斷行業(yè)的門檻之一是特定知識產(chǎn)權(quán)和非專利技術(shù)，而我國對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度不夠，因此，企業(yè)需要承擔(dān)掌握核心技術(shù)的人才流失及核心技術(shù)泄密的風(fēng)險 [16]。

（七）國家監(jiān)管問題

國家對部分產(chǎn)品，尤其是對診斷試劑產(chǎn)品和第三方服務(wù)的過度監(jiān)管，會給供需雙方帶來很多問題，形成瓶頸。

四、對策建議

（一）國家應(yīng)對行業(yè)進(jìn)行統(tǒng)一宏觀布局，成立國家分子診斷示范中心

（1）通過頂層設(shè)計制定創(chuàng)新型分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃及研發(fā)戰(zhàn)略。

（2）針對創(chuàng)新型分子診斷產(chǎn)品和服務(wù)，制定新的物價審批、醫(yī)保社保和政府采購政策。

（二）鼓勵并購合作形成完備的產(chǎn)業(yè)鏈

從分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈分析，目前國內(nèi)提供試劑盒和儀器產(chǎn)品以及提供分子診斷檢測服務(wù)的公司很多，而原材料和高端儀器的研發(fā)和生產(chǎn)的公司較少。不同產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)的公司可采取差異化發(fā)展策略[17]。

上游的試劑供應(yīng)商和中游的儀器產(chǎn)品供應(yīng)商可以注重產(chǎn)品布局，提升企業(yè)自身的研發(fā)能力；渠道型公司可整合渠道，同時向下游服務(wù)延伸；下游的獨立診斷實驗室可考慮增加特檢項目所占比例，并加強與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作[17]。此外，企業(yè)應(yīng)考慮拓寬服務(wù)領(lǐng)域至檢測數(shù)據(jù)分析等，目前有能力提供并布局?jǐn)?shù)據(jù)分析服務(wù)的企業(yè)相對較少，因此先發(fā)者將占據(jù)優(yōu)勢。

（三）完善國家分子診斷相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策

1.培養(yǎng)創(chuàng)新型領(lǐng)軍企業(yè)

在資源有限的情況下，應(yīng)集中資源，重點扶持2～4家可以與外資企業(yè)抗衡的領(lǐng)軍企業(yè)，充分發(fā)揮領(lǐng)軍企業(yè)的帶頭作用，樹立行業(yè)典范。

2.優(yōu)化資源配置

充分發(fā)揮國家基因檢測應(yīng)用示范中心的作用。鼓勵發(fā)展新型產(chǎn)業(yè)組織，其特點是依托于相關(guān)的科研院所，以市場為導(dǎo)向、以企業(yè)為主體。支持建立可以開展橫向合作、互為支撐、技術(shù)裝備可實現(xiàn)共享的產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟。鼓勵建立第三方獨立檢測中心等公共服務(wù)平臺。對單分子測序、數(shù)字PCR、循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測、microRNA檢測等新興領(lǐng)域進(jìn)行重點支持。

3.提供金融政策支持

對分子診斷技術(shù)的開發(fā)、產(chǎn)品研制和應(yīng)用推廣，建立積極和良性的前、中、后期投資機(jī)制，成立產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)基金，給予相關(guān)研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)一定的貸款免息政策，大力支持知識產(chǎn)權(quán)抵押、入股等，充分體現(xiàn)知識產(chǎn)權(quán)的價值。

4.為國產(chǎn)創(chuàng)新分子診斷產(chǎn)品提供市場通道

為更好地幫助國產(chǎn)創(chuàng)新分子診斷產(chǎn)品克服在市場推廣環(huán)節(jié)存在的障礙，一是修訂招標(biāo)評分表，弱化創(chuàng)新產(chǎn)品的市場占有率、用戶反饋、產(chǎn)品可靠性等評分指標(biāo)，并直接給予創(chuàng)新產(chǎn)品適當(dāng)?shù)募臃郑欢轻槍︶t(yī)療機(jī)構(gòu)使用國產(chǎn)創(chuàng)新設(shè)備可能承擔(dān)更大的風(fēng)險問題，建議政府給予特殊政策，如在采購、使用醫(yī)保中鼓勵采用國產(chǎn)產(chǎn)品，支持各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購國產(chǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品。

5.提升監(jiān)管水平

迅速擴(kuò)大和加強產(chǎn)品評審和監(jiān)管隊伍建設(shè)，提高評審和監(jiān)管水平，加快創(chuàng)新產(chǎn)品的審批程序。

（四）重視知識產(chǎn)權(quán)制度及戰(zhàn)略

（1）將專利保護(hù)與對外貿(mào)易政策相聯(lián)系，將專利保護(hù)作為貿(mào)易談判的非關(guān)稅障礙的重要一環(huán)。

（2）通過立法，在一些尚未受到法律保護(hù)的高技術(shù)領(lǐng)域設(shè)立專利保護(hù)等。

（五）加快建立嚴(yán)格有效的標(biāo)準(zhǔn)檢測手段與嚴(yán)格的審查管理制度

（1）建議在國家層面創(chuàng)建一批國際認(rèn)可的具備可以對分子診斷產(chǎn)品進(jìn)行生物學(xué)評價、通用安全要求測評和認(rèn)證資質(zhì)的實驗室或機(jī)構(gòu)，建立嚴(yán)格的審查管理機(jī)制。

（2）加強對審查人員和審查專家的培訓(xùn)，迅速提高審查人員和審查專家的素質(zhì)和業(yè)務(wù)水平。

（3）建議從國家層面鼓勵第三方分子診斷臨床咨詢機(jī)構(gòu)的建立。

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Strategic Research on the Molecular Diagnostics Industry in China

Xie Lan, Liu Ran, Feng Juan, Xing Wanli, Cheng Jing
(Medical Systems Biology Research Center, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China)

Molecular diagnostics is an important part of personalized medicine and has become the main driving force of the in vitro diagnostics industry. In recent years, China’s molecular diagnostics industry has been growing rapidly, despite its small size. Based on literature research, expert interviews, and field investigation, we performed an intensive market analysis of the current situation of the domestic molecular diagnostics industry. The aim of this study is to explore the characteristics of the domestic molecular diagnostics industry; identify opportunities and challenges in innovation, industrial transformation, and related policies and regulations; and propose approaches to overcome existing constraints under the current administrative system. This analysis is of great significance for promoting the development of China’s molecular diagnostics industry.

molecular diagnostics; in vitro diagnostics; market analysis; policies and regulations; biochip

R1

A

2016-12-18；

2017-03-22

程京，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，教授，中國工程院，院士，主要從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和健康管理的相關(guān)生物技術(shù)研究；E-mail: jcheng@tsinghua.edu.cn

中國工程院咨詢項目“中國分子診斷產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略研究”(2014-XZ-05)

本刊網(wǎng)址：www.enginsci.cn

DOI 10.15302/J-SSCAE-2017.02.005