韓 丹， 祁興順， 郭曉鐘1，

(1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 沈陽(yáng) 110032; 2 中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總院 消化內(nèi)科， 沈陽(yáng) 110840)

抗菌藥物在肝硬化患者中的應(yīng)用

韓 丹1,2， 祁興順2， 郭曉鐘1，2

(1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 沈陽(yáng) 110032; 2 中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總院 消化內(nèi)科， 沈陽(yáng) 110840)

肝硬化患者常伴有細(xì)菌感染, 最常見(jiàn)的細(xì)菌感染類(lèi)型為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。臨床上，抗菌藥物廣泛用于自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的防治。此外，抗菌藥物也可降低肝硬化上消化道出血患者的再出血率及病死率。然而，為避免細(xì)菌耐藥，合理應(yīng)用抗菌藥物是必要的。綜述了抗菌藥物在肝硬化患者中的主要適應(yīng)證和耐藥情況。

肝硬化； 抗菌藥； 綜述

細(xì)菌感染是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是最主要的死亡原因之一。伴有細(xì)菌感染的肝硬化患者病死率是無(wú)細(xì)菌感染患者的4倍[1]。肝硬化患者中，常見(jiàn)的細(xì)菌感染包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)、尿路感染、肺炎、菌血癥、軟組織感染和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。不同的致病菌可引起同一種細(xì)菌感染；相反，不同類(lèi)型細(xì)菌感染也可由同一種致病菌所引起(圖1)。肝硬化并發(fā)感染的主要機(jī)制包括：(1)全身免疫力下降：?jiǎn)魏送淌上到y(tǒng)功能減退，白蛋白降低，脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致白細(xì)胞減少；(2)肝臟免疫功能下降：Kupffer細(xì)胞減少、功能減退，腸道細(xì)菌或毒素在門(mén)靜脈高壓情況下不能完全經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)；(3)胃腸道屏障功能和抗感染能力減退：門(mén)靜脈高壓胃腸病變，天然免疫屏障降低，食管胃底靜脈曲張破裂出血加重胃腸道缺血，腸道菌群失調(diào)，腸內(nèi)細(xì)菌易位至腹腔；(4)有創(chuàng)操作：腹腔穿刺術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)、肝癌介入治療和肝移植等；(5)院內(nèi)感染：需長(zhǎng)期或反復(fù)住院，暴露于細(xì)菌環(huán)境的時(shí)間長(zhǎng)、次數(shù)多[2-4]。一旦肝硬化患者合并感染，抗菌藥物必不可少。本文旨在綜述抗菌藥物在肝硬化患者中的主要適應(yīng)證以及耐藥情況。

圖1 常見(jiàn)的細(xì)菌感染以及相關(guān)細(xì)菌

1 抗菌藥物在肝硬化患者中的主要適應(yīng)證

1.1 SBP的治療 肝硬化合并SBP的病原菌多來(lái)自腸道，多為革蘭陰性桿菌，其次為革蘭陽(yáng)性球菌(表1)[5]?？咕幬锸荢BP的主要治療措施。最初的抗菌治療應(yīng)遵循五大原則：早期、足量、聯(lián)合、廣譜、避免肝腎毒性[6]。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家[7]認(rèn)為，經(jīng)驗(yàn)性治療不建議應(yīng)用喹諾酮類(lèi)藥物，宜選用具有抗超廣譜β-內(nèi)酰胺類(lèi)活性的抗菌藥物。然而，Ahgeli等[8]發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星替代療法與靜脈注射頭孢他啶相比，療效相當(dāng)且減少了肝硬化合并SBP患者的醫(yī)療費(fèi)用。也有國(guó)內(nèi)專(zhuān)家[9]認(rèn)為，碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物為首選的降階梯療法，僅適用于嚴(yán)重感染如感染性休克。最近，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物與第三代頭孢菌素的療效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10]對(duì)比了美羅培南(1 g/8 h，靜滴，療程7 d)聯(lián)合達(dá)托霉素(6 mg·kg-1·d-1，靜滴，療程7 d)與頭孢他啶(2 g/8 h，靜滴，療程7 d)治療SBP的療效，結(jié)果顯示美羅培南聯(lián)合達(dá)托霉素在治療SBP方面比頭孢他啶更有效(86.7% vs 25%，P<0.001)。另一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)[11]比較了亞胺培南(1 g，靜滴，2次/d，療程5 d)與頭孢吡肟(2 g，靜滴，2次/d，療程5 d)治療SBP的療效，結(jié)果顯示亞胺培南與頭孢吡肟在治療SBP方面無(wú)顯著性差異(51.7% vs 58.6%，P=0.4)。目前，碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物的使用仍存爭(zhēng)議。總的來(lái)說(shuō)，一旦臨床診斷為SBP，可先經(jīng)驗(yàn)性予以第三代頭孢菌素或喹諾酮類(lèi)藥物治療，同時(shí)進(jìn)行腹水的細(xì)菌培養(yǎng)，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，及時(shí)更換更敏感的抗菌藥物；必要時(shí)，直接應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)藥物。

表1 SBP患者腹水中分離出的微生物

1.2 SBP的一級(jí)預(yù)防 SBP的一級(jí)預(yù)防指的是針對(duì)尚未發(fā)生SBP的患者應(yīng)用抗菌藥物以預(yù)防SBP的首次發(fā)生。薈萃分析[12-13]已證實(shí)，預(yù)防性抗菌藥物不僅可降低SBP的發(fā)病率，而且可減少所有感染的風(fēng)險(xiǎn)、提高患者短期生存率。目前預(yù)防SBP的抗菌藥物包括第二代喹諾酮類(lèi)藥物(諾氟沙星)、第三代喹諾酮類(lèi)藥物(環(huán)丙沙星)和非氨基糖苷類(lèi)腸道抗菌藥物(利福昔明)。2007年，F(xiàn)ernndez等[14]隨機(jī)比較了諾氟沙星(400 mg/d，口服)與安慰劑用于SBP一級(jí)預(yù)防的療效。結(jié)果顯示，諾氟沙星組較安慰劑組顯著降低1年內(nèi)SBP的發(fā)病率(7% vs 61%，P<0.001)，提高3個(gè)月和1年生存率(94% vs 62%，P=0.003；60% vs 48%，P=0.05)。2008年，Terg等[15]也隨機(jī)比較了環(huán)丙沙星(500 mg/d，口服)與安慰劑用于SBP一級(jí)預(yù)防的療效，結(jié)果顯示，環(huán)丙沙星組的SBP發(fā)病率較安慰劑組更低，但無(wú)顯著性差異；環(huán)丙沙星組的1年生存率較安慰劑組更高(86% vs 66%，P<0.04)。2012年，Hanouneh等[16]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明(400 mg，口服，3次/d)可預(yù)防肝硬化腹水患者發(fā)生SBP。尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17]顯示，諾氟沙星聯(lián)合利福昔明(400 mg/d，口服，1個(gè)月；1100 mg/d，口服，1個(gè)月，交替服用共6個(gè)月)用于SBP的一級(jí)預(yù)防在療效和安全性上均優(yōu)于單用諾氟沙星(400 mg/d，口服，6個(gè)月)?？傮w上，SBP的一級(jí)預(yù)防策略已從單一抗菌藥物升級(jí)至聯(lián)合用藥，以進(jìn)一步提高療效和安全性。

1.3 SBP的二級(jí)預(yù)防 SBP的二級(jí)預(yù)防指的是針對(duì)既往發(fā)生過(guò)SBP的患者應(yīng)用藥物預(yù)防SBP的復(fù)發(fā)。1990年，Ginés等[18]完成的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究比較了諾氟沙星(400 mg/d，口服)與安慰劑預(yù)防SBP的療效。隨訪1年后，諾氟沙星組SBP的復(fù)發(fā)率及病死率較安慰劑組更低(12.5% vs 35%，P<0.05；17.5% vs 25%，P>0.05)。Bauer等[19]發(fā)現(xiàn)，諾氟沙星組(400 mg/d，口服)SBP的1年復(fù)發(fā)率及病死率比蘆氟沙星組(400 mg/周，口服)更低(15% vs 30.7%，P>0.05；7.5% vs 12.8%，P>0.05)，但均無(wú)顯著性差異。最近，Elfert等[20]發(fā)現(xiàn)，利福昔明組(1200 mg/d，口服，療程為6個(gè)月)較諾氟沙星組(400 mg/d，口服，療程為6個(gè)月)的SBP復(fù)發(fā)率(3.88% vs 14.13%，P=0.04)及病死率(13.74% vs 24.43%，P=0.044)更低。因此，既往發(fā)生過(guò)SBP的患者需繼續(xù)應(yīng)用預(yù)防性抗菌藥物，以減少SBP復(fù)發(fā)率及病死率。

1.4 急性食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療 急性食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，易合并細(xì)菌感染。出血48 h內(nèi)細(xì)菌感染發(fā)病率為20%[21]。在代償期肝硬化患者中細(xì)菌感染率為16%，在晚期肝硬化患者中細(xì)菌感染率高達(dá)66%[22]。研究[21]也提示，早期再出血及未能控制的出血均與細(xì)菌感染密切相關(guān)。諸多研究[23-29]顯示，抗菌藥物明顯降低肝硬化合并上消化道出血患者的細(xì)菌感染率和病死率(表2)。Bernard等[30]的薈萃分析顯示，應(yīng)用抗菌藥物后，細(xì)菌感染率降低了32%[95%可信區(qū)間(95%CI)：22～42，P<0.001]，菌血癥和(或)SBP發(fā)病率降低了19%(95%CI：11～26，P<0.001)，SBP發(fā)病率降低了7%(95%CI：2.1～12.6，P=0.006)，生存率提高了9.1%(95%CI：2.9～15.3，P=0.004)。《2015年Baveno Ⅵ共識(shí)：門(mén)靜脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)分層及個(gè)體化管理》[31]、《2015年英國(guó)肝硬化靜脈曲張出血防治指南》[32]及《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[33]均指出，抗菌藥物是肝硬化合并上消化道出血治療不可或缺的方法；所有懷疑或已明確診斷為靜脈曲張出血的患者，均應(yīng)常規(guī)應(yīng)用抗菌藥物?？偟膩?lái)說(shuō)，肝硬化患者合并上消化道出血將增加細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)，需使用抗菌藥物。

2 抗菌藥物的耐藥情況

肝硬化患者中，抗菌藥物的耐藥率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[34]。近年來(lái)，多藥耐藥(multidrug resistant，MDR)率也大幅增加。Fernández等[35]研究發(fā)現(xiàn)，18%的院內(nèi)細(xì)菌感染為MDR；MDR細(xì)菌引起的感染可顯著增加感染性休克的發(fā)病率(26% vs 10%，P<0.000 1)和病死率(25% vs 12%，P=0.001)。隨著喹諾酮類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，臨床常可見(jiàn)到細(xì)菌對(duì)其耐藥的現(xiàn)象[36]。近30%被分離出的革蘭陰性菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物耐藥[33]，嚴(yán)重影響了SBP的防治效果。MDR高?；颊呖煽紤]碳青霉烯類(lèi)單藥或協(xié)同糖肽類(lèi)或哌拉西林-他唑巴坦作為初始治療方案[36]。此外，抗菌藥物也具有肝毒性，并對(duì)血液系統(tǒng)、心臟、胃腸道和泌尿道以及其他系統(tǒng)均有負(fù)面影響[34]。因此，合理選擇抗菌藥物是非常重要的。

3 總結(jié)

抗菌藥物適用于肝硬化患者SBP的防治及上消化道出血的治療。規(guī)范、合理選用抗菌藥物可有效的避免細(xì)菌耐藥及藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

表2 預(yù)防性抗菌藥物對(duì)于肝硬化合并上消化道出血患者細(xì)菌感染的影響

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引證本文：HAN D, QI XS, GUO XZ. Application of antibacterial agents in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 567-571. (in Chinese)

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(本文編輯：林 姣)

Application of antibacterial agents in patients with liver cirrhosis

HANDan,QIXingshun,GUOXiaozhong.

(GraduateSchoolofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China)

Bacterial infection is frequently seen in patients with liver cirrhosis, and the most common type of bacterial infection is spontaneous bacterial peritonitis (SBP). In clinical practice, antibacterial agents are widely used in the treatment of SBP. In addition, antibacterial agents can reduce rebleeding and mortality rates in patients with upper gastrointestinal bleeding. However, in order to avoid bacterial resistance, the appropriate use of antibacterial agents is very important. This article reviews the indications and resistance of antibacterial agents in patients with liver cirrhosis.

liver cirrhosis； anti-bacterial agents； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.038

2016-10-20；

2016-12-05。

韓丹(1991-)，女，主要從事消化系統(tǒng)疾病的診治研究。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com；郭曉鐘，電子信箱:guoxiaozhong1962@126.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0567-05