齊雪丹　許凡宇　范炤

[摘要]目的 探討輕度認知障礙（MCI）和阿爾茨海默病（AD）各腦區(qū)結(jié)構(gòu)性磁共振（sMRI）的特征，發(fā)現(xiàn)特征性指標(biāo)，從而為早期診斷提供幫助。方法 隨機選取2014年8月～2015年7月ADNI數(shù)據(jù)庫中編號為4018～5210的研究對象543例，根據(jù)阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計劃（ADNI）數(shù)據(jù)庫診斷標(biāo)準(zhǔn)分為四組：認知功能正常組（CN）139例，早期輕度認知障礙組（EMCI）220例，晚期輕度認知障礙組（LMCI）108例，AD組76例，獲得研究對象簡易精神狀態(tài)評價量表（mini-mental state examination，MMSE）及272項結(jié)構(gòu)性MRI（structural MRI，sMRI）數(shù)據(jù)。將sMRI數(shù)據(jù)進行單因素方差分析、多重比較、非參數(shù)檢驗、配對比較分析、多元線性回歸分析等統(tǒng)計學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)具有疾病預(yù)測意義的特征指標(biāo)。結(jié)果 272項sMRI數(shù)據(jù)分析，獲得CN、EMCI、LMCI、AD四組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)28項，其中22項為左右腦區(qū)配對部位。左右腦區(qū)進行配對比較分析，左半球萎縮程度更嚴(yán)重。28項sMRI數(shù)據(jù)與MMSE經(jīng)多元線性回歸分析得出，左海馬下托體積對MMSE量表評分影響最大。結(jié)論 隨著MCI發(fā)病向AD進展，腦萎縮程度逐漸遞增，且左半球在疾病進展中萎縮程度更嚴(yán)重，主要集中在邊緣系統(tǒng)。其中，左海馬下托體積對MMSE量表評分影響最大。

[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默?。惠p度認知障礙；結(jié)構(gòu)性磁共振；簡易精神狀態(tài)評價量表；配對比較分析；多元線性回歸分析

[中圖分類號] R749.1+6 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（b）-0009-06

[Abstract]Objective To investigate the characteristics of structural magnetic resonance imaging （sMRI） of mild cognitive impairment （MCI） and Alzheimer disease （AD） in different brain regions，and to find out the characteristic indexes so as to provide assistance for early diagnosis.Methods Altogether 543 patients whose number ranged from 4018 to 5210 in the Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative （ADNI） database from August 2014 July 2015 were randomly selected as the object of this research and divided into four groups according to the ADNI database diagnostic standards：139 cases in normal cognitive function group （CN），220 cases in early mild cognitive impairment group （EMCI）， 108 cases in later mild cognitive impairment group （LMCI） and 76 cases in AD group.Mini-Mental State Examination （MMSE ） and 272 sMRI data of all the subjects were acquired.And multiple statistics methods were used，including the single-factor variance analysis， multiple comparison，nonparametric test，paired comparison analysis and multiple linear regression analysis，to discover the characteristic index that can make prediction of disease.Results The analysis results showed that among 272 sMRI data，28 indexes of CN group，EMCI group，LMCI group and AD group had statistically significant difference，of which there were 22 indexes in the pairing locations of the left and right brain region.Through analysis of the left and right brain regions by using paired comparison，a more serious atrophy was seen in the left hemisphere.According to the multiple linear regression analysis of 28 sMRI data and MMSE，the lower volume of the left hippocampus played the biggest influence on the MMSE score.Conclusion With the development of MCI into AD，the degree of brain atrophy is gradually increasing，and the left hemisphere is more severe in the progression of disease，among which，the lower volume of the left hippocampal has the greatest influence on the MMSE score.

[Key words]Alzheimer disease；Mild cognitive impairment；Structural magnetic resonance imaging；Mini-mental state rating scale；Paired comparative analysis；Multiple linear regression analysis

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種表現(xiàn)記憶、學(xué)習(xí)、高級執(zhí)行功能障礙的中樞退行性病變，臨床表現(xiàn)為記憶丟失，認知功能下降，行為功能障礙，最終喪失生活能力。目前，世界每66秒就增加1例AD患者。到2050年，將會發(fā)展到每33秒新增1例癡呆患者[1]。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是指尚未發(fā)展為癡呆，但可作為AD預(yù)測和早期干預(yù)的最佳狀態(tài)[2]，MCI是介于癡呆和正常衰老之間的一種認知功能損害狀態(tài)，作為AD的高危因素。因此，對MCI的研究識別目的在于早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)、延緩癡呆疾病進程[3]。

由于神經(jīng)元胞體、突觸的丟失以及樹突的去樹枝狀改變引起的腦灰質(zhì)體積減小，因此研究人員普遍關(guān)注結(jié)構(gòu)性磁共振（sMRI）在測量海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、及杏仁體等體積變化上的表現(xiàn)。盡管在過去的30年里多種 MRI 新技術(shù)逐步應(yīng)用AD研究中，但目前 sMRI 仍然是一種能夠協(xié)助臨床早期診斷MCI的有效輔助手段[4]。sMRI被認為是一項重要的AD診斷工具，它可區(qū)分AD和非AD性癡呆，并且可以在疾病早期階段發(fā)現(xiàn)病變部位。sMRI作為一種非侵入性檢測手段，或可獨立預(yù)測癡呆進展[5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 ADNI 數(shù)據(jù)庫 文章原始數(shù)據(jù)來自于阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計劃（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）數(shù)據(jù)庫。ADNI是2003年由美國國家老齡化研究所（NIA）、國家生物醫(yī)學(xué)成像和生物工程 研究所（NIBIB）、美國食品和藥物管理局（FDA）、私營制藥公司、非營利組織發(fā)起，投資6千萬美元建立的。ADNI旨在通過檢測一系列MRI、PET及其他生物學(xué)標(biāo)志，結(jié)合臨床和神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)果來診斷MCI進程及早期AD。

1.1.2 人口統(tǒng)計學(xué)資料 隨機選取2014年8月～2015年7月ADNI數(shù)據(jù)庫中編號為4018～5210的研究對象543例：其中EMCI組220例，LMCI組108例，AD組76例和CN組139例。各組入選標(biāo)準(zhǔn)如下。

①EMCI組：年齡60～90歲；教育程度為初中畢業(yè)及以上；簡易精神狀態(tài)評價量表（mini mental state examination，MMSE）得分為24～30分；結(jié)合受教育程度綜合評估受試者主觀記憶和客觀的記憶缺失，用延遲記憶量表中評估邏輯記憶的量表進行測試（受教育程度>16年的得分為>9～11分，受教育程度為8～16年的得分為6～9分，受教育程度為0～7年的得分為3～5分）；臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分為0.5分，沒有其他認知方面的明顯障礙；能夠保持基本日常生活活動，沒有癡呆。

②LMCI組：同EMCI，唯一的區(qū)別在于結(jié)合受教育程度來調(diào)整測量客觀記憶喪失的評分：受教育程度>16年的得分>4～≤8分，受教育程度為8～16年的得分>2～4分，受教育程度為0～7年的得分≤2分。

③AD組：MMSE量表得分為20～26分；CDR評分=0.5或1.0分；根據(jù)國家神經(jīng)和交際障礙和中風(fēng)研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS/ADRDA）標(biāo)準(zhǔn)可能為AD。

④CN組：年齡、性別和受教育程度相匹配的認知功能正常老年人；沒有記憶力減退，排除生理性遺忘；MMSE量表得分為24～30分；CDR評分為0分；認知正常，沒有MCI，沒有癡呆；沒有抑郁；沒有日?；顒诱系K。

1.1.3 MRI 采用Philips 3.0T MRI掃描，調(diào)整MRI掃描參數(shù)，射頻重復(fù)時間（TR）：6.8 ms，回波時間（TE）：3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）：9°，視野大?。‵OV）：RL=204 mm/AP=240 mm/FH=256 mm，層厚：1.2 mm，層數(shù)：170，體素：1 mm×1 mm×1.2 mm。對數(shù)據(jù)進行預(yù)處理：空間標(biāo)準(zhǔn)化，平滑，腦組織分割。

最終獲得272項sMRI數(shù)據(jù)：皮層下體積（subcortical volumes，SV）49項、表面積（surface areas，SA）70項、皮層體積（cortical volumes，CV）69項、皮層厚度（cortical thicknesses，TA）68項和海馬亞區(qū)體積（hippocampal subfields，HS）16項。

1.1.4 MMSE量表 MMSE量表是臨床上應(yīng)用非常廣泛的評估神經(jīng)心理學(xué)的量表。此方法簡單易操作，診斷靈敏度高，國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，是癡呆篩查的首選量表。該量表包括以下幾個方面：時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間。包含30項題目，回答正確1項得1分，回答錯誤或答不知道得0分，總分為0～30分。正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上 >24分。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 IBM SPSS 22.0 統(tǒng)計分析軟件，272項sMRI數(shù)據(jù)，滿足正態(tài)性及方差齊性數(shù)據(jù)進行單因素方差分析，采用多重比較中最小顯著差法（least significant difference，LSD）分別進行組間比較，數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)性及方差齊性檢驗，采用非參數(shù)檢驗。所有經(jīng)多重比較在CN、EMCI、LMCI、AD四組間均有顯著差異的sMRI數(shù)據(jù)，進行左右配對比較分析，并與MMSE量表進行多元線性回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1四組研究對象28項sMRI指標(biāo)數(shù)據(jù)的比較

272項sMRI數(shù)據(jù)，經(jīng)單因素方差分析，LSD多重比較，非參數(shù)檢驗及多重比較，四組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)共28項，除右內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層體積，右顳下回皮層體積，左梭狀回皮層厚度，左顳上回皮層厚度，右顳中回皮層厚度，右CA1海馬亞區(qū)體積6項指標(biāo)外，其余22項均為左右對稱部位，即顳下回皮層體積，CA2-3海馬亞區(qū)體積，CA4-DG海馬亞區(qū)體積，海馬前下托體積，海馬下托體積，杏仁核皮層下體積，海馬皮層下體積，側(cè)腦室下角皮層下體積，顳極皮層厚度，內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度，顳下回皮層厚度。除側(cè)腦室下角皮層下體積在四組間為逐漸遞增趨勢，其余指標(biāo)均在四組間呈遞減趨勢，隨著疾病進展，指標(biāo)下降（表1）。

2.2 11對sMRI數(shù)據(jù)左右配對比較分析結(jié)果

上述經(jīng)多重比較四組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義的28項指標(biāo)，其中22項即11對指標(biāo)為左右配對部位。11對sMRI數(shù)據(jù)進行左右比較，經(jīng)配對樣本t檢驗及配對樣本非參數(shù)檢驗，結(jié)果顯示，CA2-3海馬亞區(qū)體積、CA4-DG海馬亞區(qū)體積、杏仁核皮層下體積、海馬皮層下體積、側(cè)腦室下角皮層下體積、內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度、顳下回皮層厚度這7對MRI數(shù)據(jù)左右兩側(cè)比較，CN、EMCI、LMCI、AD差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；左右顳下回皮層體積在四組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；左右前下托海馬亞區(qū)體積及顳極皮層厚度在LMCI和AD組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明隨著疾病的進展，左右側(cè)差別逐漸消失。左右海馬下托體積在正常對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），在輕度認知障礙早晚期及AD期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3 多元線性回歸分析

多重比較四組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義的28項sMRI指標(biāo)與MMSE進行多元線性回歸分析，選用逐步回歸法中前進法，選入自變量的檢驗水準(zhǔn)α入為0.05，α出為0.10，結(jié)果提示，MMSE量表評分與右顳下回皮層厚度、左側(cè)腦室下角皮層下體積、左內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度、左梭狀回皮層厚度、左海馬下托體積有線性回歸關(guān)系，其中與左側(cè)腦室下角皮層下體積成負相關(guān)，并且左海馬下托體積對 MMSE影響最大，左內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度次之，這與筆者之前報道[6]的sMRI與MMSE相關(guān)性分析結(jié)果相吻合，即左海馬下托體積與MMSE量表評分相關(guān)性最強（表3）。

3討論

3.1 顳葉、邊緣系統(tǒng)與MCI、AD

272項sMRI數(shù)據(jù)經(jīng)單因素方差分析，非參數(shù)檢驗，多重比較后共獲得28項四組間均有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)。28項指標(biāo)有：右內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層體積，右顳下回皮層體積，左梭狀回皮層厚度，左顳上回皮層厚度，右顳中回皮層厚度，右CA1海馬亞區(qū)體積，左右顳下回皮層體積，左右CA2-3海馬亞區(qū)體積，左右CA4-DG海馬亞區(qū)體積，左右海馬前下托體積，左右海馬下托體積，左右杏仁核皮層下體積，左右海馬皮層下體積，左右側(cè)腦室下角皮層下體積，左右顳極皮層厚度，左右內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度，左右顳下回皮層厚度。將這28項指標(biāo)整理分類為，海馬（左右海馬皮層下體積）、海馬亞區(qū)（右CA1海馬亞區(qū)體積、左右CA2-3海馬亞區(qū)體積、左右CA4-DG海馬亞區(qū)體積、左右海馬前下托體積，左右海馬下托體積）、顳葉（右顳下回皮層體積、左顳上回皮層厚度、右顳中回皮層厚度、左右顳下回皮層體積、左右顳極皮層厚度）、杏仁核（左右杏仁核皮層下體積）、內(nèi)嗅皮質(zhì)（左右內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度）及側(cè)腦室下角（左右側(cè)腦室下角皮層下體積）。 海馬、海馬亞區(qū)、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)歸屬為邊緣系統(tǒng)，因此，得出四組間均有差異的28項指標(biāo)部位為邊緣系統(tǒng)、顳葉、側(cè)腦室下角。

邊緣系統(tǒng)在調(diào)節(jié)感覺信息，影響/產(chǎn)生情緒[7]、參與睡眠與覺醒、參與學(xué)習(xí)記憶活動、調(diào)節(jié)性行為等方面起著重要的作用[8-9]。當(dāng)發(fā)生MCI/AD時，上述正常生理變化均可受到影響，比如記憶障礙，抑郁，失眠，性生活障礙等[10-15]。其中海馬亞區(qū)體積[16]，CA2-3，CA4-DG，下托、前下托和CA1 與整個海馬在測試-重復(fù)測試的再現(xiàn)性是相似的，提示海馬亞區(qū)體積作為預(yù)測疾病進展可靠的指標(biāo)。研究表明[17]，MMSE評分與邊緣系統(tǒng)的萎縮程度有關(guān)。

側(cè)腦室下角由于其向前下方深入顳葉，當(dāng)發(fā)生MCI、AD時，顳葉萎縮，側(cè)腦室下角體積相對擴大。腦室容積擴張可作為測量MCI和AD病理改變的一項敏感指標(biāo)。

當(dāng)顳葉損傷時，可出現(xiàn)記憶障礙，顳葉萎縮可以預(yù)測AD[18]。有研究[19]用自動分割方法對顳葉亞區(qū)進行研究，以區(qū)分MCI/AD與正常組。

3.2 左半球在疾病進展中萎縮程度更嚴(yán)重

19世紀(jì)Broca首先描述了人類大腦結(jié)構(gòu)不對稱性。之后在哺乳動物，包括小鼠，也發(fā)現(xiàn)大腦不對稱性[20]。大腦半球被分為左右半球，左半球主要負責(zé)語言和邏輯處理，右半球與空間識別有關(guān)，左半球主要負責(zé)數(shù)學(xué)、邏輯推理。右半球負責(zé)形狀識別，空間注意、情感處理，音樂藝術(shù)等[21]。

11對sMRI數(shù)據(jù)經(jīng)配對樣本左右比較分析，海馬前下托體積、顳下回皮層體積、海馬下托體積隨疾病進展左右側(cè)無差異，說明兩側(cè)在疾病進展中萎縮程度一致。其余指標(biāo)左側(cè)部位萎縮程度比右側(cè)更重，左半球萎縮預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化AD更有價值，相對于右半球，患者左半球皮層萎縮進展更快。

3.3 左下托海馬亞區(qū)體積對MMSE量表評分影響最大

多元線性回歸分析得出，左海馬下托體積對MMSE量表評分影響最大、其次為左內(nèi)嗅皮質(zhì)皮層厚度。

海馬是一個特別脆弱的結(jié)構(gòu)，在各種情況下很容易損傷，例如AD和MCI。海馬是一個可塑性結(jié)構(gòu)，其萎縮程度與AD病理密切相關(guān)。且與正常對照組相比，AD/MCI組海馬體積明顯下降。有文獻指出[20]，即使生物標(biāo)志物沒有任何異常，此時海馬結(jié)構(gòu)已經(jīng)開始改變，并且海馬體積改變可以幫助區(qū)分假性癡呆。與認知正常組比較[22]，MCI/AD組海馬體積明顯減少，且左側(cè)海馬體積小于右側(cè)。

海馬亞區(qū)體積可能比整個海馬體積更優(yōu)先于作為標(biāo)志物來預(yù)測AD[23]。下托指一個靠近CA1區(qū)的特殊的海馬亞區(qū)結(jié)構(gòu)，作為海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)之間的過渡區(qū)域，起到一個支持和連接的作用。海馬下托輸入輸出的通路較為復(fù)雜[24]，在海馬記憶系統(tǒng)中可能居于一個關(guān)鍵地位，即海馬下托直接從前嗅和后嗅皮質(zhì)接受初步的信息，并通過內(nèi)嗅皮層-海馬多突觸環(huán)路來處理這些信息[25]。另外，海馬下托在區(qū)分不同組別間效果最好，其次是CA4-DG、CA2-3、CA1較好[26]。

作為既定位又經(jīng)濟的檢測手段，sMRI充分發(fā)揮了其優(yōu)勢。本研究通過對sMRI數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，MCI/AD在疾病進展中左右變化不協(xié)調(diào)，左側(cè)萎縮程度更甚于右側(cè)，這使今后在治療MCI/AD中，藥物的給藥方式及到達治療部位藥物濃度的選擇應(yīng)該是左右腦區(qū)有差異的；MCI/AD發(fā)病部位有一定規(guī)律性，主要為邊緣系統(tǒng)，當(dāng)機體出現(xiàn)與這些部位有關(guān)的癥狀或體征時，比如嗅覺障礙，性功能障礙這些似乎與記憶障礙無關(guān)的表現(xiàn)時，應(yīng)該考慮到發(fā)生MCI/AD的可能性，以便于及時診斷治療，阻止疾病進展。左海馬下托或可以作為預(yù)測疾病進展的一項重要指標(biāo)。

[參考文獻]

[1]Alzheimer′s Association.2016 Alzheimer′s disease facts and figures[J].Alzheimers Dement，2016，12（4）：459-509.

[2]Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome[J].Arch Neurol，1999，56（3）：303-308.

[3]Sperling RA，Aisen PS，Beckett LA，et al.Toward defining the preclinical stages of Alzheimer′s disease：recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer′s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer′s disease[J].Alzheimers Dement，2011，7（3）：280-292.

[4]Budson AE，Solomon PR.New diagnostic criteria for Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment for the practical neurologist[J].Pract Neurol，2012，12（2）：88-96.

[5]Fayed N，Modrego PJ，Garcia-Marti G，et al.Magnetic resonance spectroscopy and brain volumetry in mild cognitive impairment.A prospective study[J].Magn Reson Imaging，2016， 38：27-32.

[6]楊亞超，許凡宇，范炤.早晚期輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病的MRI分析及MRI與MMSE評分的相關(guān)性研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（29）：4-7.

[7]Callahan BL，Laforce R，Dugas M，et al.Memory for emotional images differs according to the presence of depressive symptoms in individuals at risk for dementia[J].Int Psychogeriatr，2016：1-13.[Epub ahead of print]

[8]Catani M，Dell′acqua F，Thiebaut de Schotten M.A revised limbic system model for memory，emotion and behaviour.Neurosci Biobehav Rev，2013，37（8）：1724-1737.

[9]Guo W，Liu F，Xun G，et al.Disrupted white matter integrity in first-episode，drug-naive，late-onset depression[J].J Affect Disord，2014，163：70-75.

[10]Ledo JH，Azevedo EP，Beckman D，et al.Cross talk between brain innate immunity and serotonin signaling underlies depressive-like behavior induced by Alzheimer′s amyloid-beta oligomers in mice[J].J Neurosci，2016，36（48）：12106-12116.

[11]Musiek ES，Holtzman DM.Mechanisms linking circadian clocks，sleep，and neurodegeneration[J].Science，2016，354（6315）：1004-1008.

[12]Bubu OM，Brannick M，Mortimer J，et al.Sleep，cognitive impairment and Alzheimer′s disease：a systematic review and meta-analysis[J].Sleep，2016.[Epub ahead of print]

[13]Pistollato F，Sumalla Cano S，Elio I，et al.Associations between sleep，cortisol regulation，and diet：possible implications for the risk of Alzheimer disease[J].Adv Nutr，2016，7（4）：679-689.

[14]Branger P，Arenaza-Urquijo EM，Tomadesso C，et al.Relationships between sleep quality and brain volume，metabolism，and amyloid deposition in late adulthood[J].Neurobiol Aging，2016，41：107-114.

[15]Nogueira MM，Neto JP，Sousa MF，et al.Perception of change in sexual activity in Alzheimer′s disease：views of people with dementia and their spouse-caregivers[J].Int Psychogeriatr，2017，29（2）：185-193.

[16]Marizzoni M，Antelmi L，Bosch B，et al.Longitudinal reproducibility of automatically segmented hippocampal subfields：a multisite European 3T study on healthy elderly[J].Hum Brain Mapp，2015，36（9）：3516-3527.

[17]Dinomais M，Celle S，Duval GT，et al.Anatomic correlation of the mini-mental state examination：a voxel-based morphometric study in older adults[J].PLoS One，2016，11（10）：e0162889.

[18]Visser PJ，Verhey FR，Hofman PA，et al.Medial temporal lobe atrophy predicts Alzheimer's disease in patients with minor cognitive impairment[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002，72（4）：491-497.

[19]Gertje EC，Pluta J，Das S，et al.Clinical application of automatic segmentation of medial temporal lobe subregions in prodromal and dementia-level Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2016，54（3）：1027-1037.

[20]Goncalves-Pereira PM，Oliveira E，Insausti R.Quantitative volumetric analysis of the hippocampus，amygdala and entorhinal cortex：normative database for the adult Portuguese population[J].Rev Neurol，2006，42（12）：713-722.

[21]Gazzaniga MS.Forty-five years of split-brain research and still going strong[J].Nat Rev Neurosci，2005，6（8）：653-659.

[22]Dhikav V，Duraisamy S，Anand KS，et al.Hippocampal volumes among older Indian adults：Comparison with Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment[J].Ann Indian Acad Neurol，2016，19（2）：195-200.

[23]Vasta R，Augimeri A，Cerasa A，et al.Hippocampal subfield atrophies in converted and not-converted mild cognitive impairments patients by a Markov random fields algorithm[J].Curr Alzheimer Res，2016，13（5）：566-574.

[24]O'Mara SM，Commins S，Anderson M，et al.The subiculum：a review of form，physiology and function[J].Prog Neurobiol，2001，64（2）：129-155.

[25]Naber PA，Witter MP，Lopes Silva FH.Networks of the hippocampal memory system of the rat.The pivotal role of the subiculum[J].Ann N Y Acad Sci，2000，911：392-403.

[26]Carlesimo GA，Piras F，Orfei MD，et al.Atrophy of presubiculum and subiculum is the earliest hippocampal anatomical marker of Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement （Amst），2015，1（1）：24-32.

（收稿日期：2017-01-06 本文編輯：許俊琴）