文/ Anke Geipel-Kern

實(shí)現(xiàn)卓越微丸之路

文/ Anke Geipel-Kern

丸劑的復(fù)興正在促進(jìn)技術(shù)的創(chuàng)新——最近幾年，丸劑是發(fā)展趨勢(shì)。新技術(shù)可以規(guī)避活性成分的產(chǎn)權(quán)問題，因而深受制藥公司的追捧。但哪些技術(shù)是最重要的呢？

丸劑是固體劑型的“萬能丹”。微丸介于粉末和顆粒之間，使苦藥更適口，當(dāng)劑型富有想象力時(shí)，甚至可以喚醒孩子愛玩的天性。眾所周知的一個(gè)例子便是 Xstraw，其塑料管形狀像吸管，填充有含活性成分的丸劑，兒童或老年人可以通過“吸管”用水服藥。微丸是一種令人矚目的混合制劑，其兼?zhèn)鋬煞N劑型的所有優(yōu)點(diǎn)。這些劑型被稱為多單元微丸系統(tǒng)（或簡(jiǎn)稱為 MUPS），開發(fā)的先驅(qū)正是1999 年的 Astra Zeneca。MUPS 將質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑嵌入微丸中，然后將這些丸劑壓制成速釋片，這在當(dāng)時(shí)大獲成功，MUMPS和 Xstraw 的開發(fā)象征著近年來丸劑的迅速發(fā)展。

賓岑的 Glatt 業(yè)務(wù)開發(fā)和市場(chǎng)營(yíng)銷總監(jiān) Klaus N. M?ller 說道：“新型賦形劑、涂層材料和復(fù)雜的工藝使我們能夠延長(zhǎng)專利保護(hù)期，并使劑型更具吸引力?！?/p>

每年有關(guān)丸劑注冊(cè)的專利數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)，并且必將繼續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù) IMS Health 開展的研究，OSD（口服固體劑型）的市場(chǎng)每年以6%～8%的速度增長(zhǎng)。FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)量也反映出此趨勢(shì)，2015年，一半以上的藥品為固體制劑。

圖片來源：Glatt

專家觀點(diǎn)

根據(jù)藥學(xué)大師Peter Kleinbudde 教授的定義，丸劑是“粉末顆粒的等體積聚集體，形狀近似球形或圓柱形”，并且是完美主義者的使命，丸劑越圓滑越有效，設(shè)備制造商 Glatt 及其來自 Pharmaceutical Services 的專家多年來一直積極探討此課題。制備含活性成分的丸劑有兩種基本方法：直接造粒法，其中粉末狀活性成分和賦形劑在基質(zhì)中結(jié)合；活性成分層積法，利用側(cè)噴或Wurster 技術(shù)將活性成分施加于糖的起始劑芯或微晶纖維素?；|(zhì)丸劑的一個(gè)有趣的工藝變型是在籃式擠出機(jī)中擠出濕顆粒并隨后在滾圓機(jī)中滾圓。M?ller 解釋說：“連續(xù)濕法制粒，隨后擠出、滾圓和干燥，使得連續(xù)工藝成為可能”。然后可以用功能性包衣覆蓋以上制備的活性成分丸劑，不斷與賦形劑混合并直接壓制成 MUPS片劑。其所面臨的挑戰(zhàn)在于避免壓片過程中成分發(fā)生分離、片劑遭到破壞。辟了多種新奇有趣的途徑。

丸劑和微丸可以進(jìn)一步加工成各種產(chǎn)品

進(jìn)行最后的潤(rùn)色

顆粒和丸劑的制造有何區(qū)別？從藥物的角度來看，兩種工藝密切相關(guān)，并且因?yàn)橥鑴┑睦硐胄螤钍乔蛐危瑑H能通過粒子的形狀區(qū)分。程序也有明確的共性，正如 M?ller 解釋稱，“流化床可用于生產(chǎn)顆粒和丸劑。因此，我們根據(jù)要求所配置的流化床機(jī)器是多用途設(shè)備，能連續(xù)制造丸劑?？梢愿鶕?jù)需要添加單個(gè)加工模塊，包括利用轉(zhuǎn)子技術(shù)直接造粒、用于活性成分積層、利用Wurster技術(shù)進(jìn)行丸劑涂層、或用于濕顆粒的簡(jiǎn)單干燥。Wurster技術(shù)已在實(shí)踐中應(yīng)用多年，它是一種流化床技術(shù)，持續(xù)噴灑起始劑芯或活性成分丸粒，該方法穩(wěn)健，并且因?yàn)楣に嚇O為穩(wěn)定，該方法通常是加工丸劑的最常用方法，然而，該方法相當(dāng)繁復(fù)。取決于片劑成分的不同，加工可以持續(xù) 8 h～10 h。訣竅在于了解如何優(yōu)化生產(chǎn)過程的效率和時(shí)間。此外，M?ller 建議在丸劑開發(fā)和生產(chǎn)過程中及時(shí)提供專家?guī)椭⒄f道：“這將有助于從開始便避免錯(cuò)誤，并密切關(guān)注工藝時(shí)間和制造成本?！?/p>

表 丸劑制造的各種方法概述

Glatt 公司的組合包括所有顆粒和丸劑制造技術(shù)，近年來開發(fā)了“微調(diào)”丸劑過程的其他方法，并為活性成分的生命周期管理開

微丸等產(chǎn)品

Glatt的開發(fā)團(tuán)隊(duì)演示了如何通過稱之為MicroPx的流化床凝聚技術(shù)改進(jìn)既定工藝。訣竅在于使用在賓岑Pharmaceutical Services實(shí)驗(yàn)室構(gòu)思出的連續(xù)工藝：首先，活性成分/賦形劑液體在流化床中被噴霧干燥成極細(xì)的產(chǎn)品粉塵并且凝聚成微小的初級(jí)顆粒。然后，微丸逐層累積，直至達(dá)到所需粒徑。該技術(shù)的核心是鋸齒分級(jí)器，分級(jí)器連續(xù)地從工藝中噴射大粒徑的顆粒，同時(shí)允許更小的顆粒重新進(jìn)入處理室并在其中繼續(xù)增大。

M?ller 解釋說，“采用該方法，能獲得具有高劑量活性成分的丸劑，其粒徑為100 μm～400 μm，粒度分布非常窄，穩(wěn)定在 90%～95%的高含量均勻度”。這意味著，以前的重大局限現(xiàn)在不再是問題：多年來，微丸膠囊的體積比具有相同劑量和組成的等效片劑更大，因而更難吞咽。微膠囊化的應(yīng)用將苦味的活性成分變成無味的微粒，從而使味道大為改善。微丸還可以壓制成能在口腔崩解的片劑或 MUPS 片劑。但制藥公司發(fā)現(xiàn)令人興奮的原因在于，MicroPx過程使得全新的劑型成為可能，從而能合法規(guī)避產(chǎn)權(quán)。技術(shù)專家早就深諳完美丸劑的秘密以及復(fù)雜完美球體技術(shù)(CPS) 所交出的答案。CPS是用于流化床機(jī)器的改進(jìn)版轉(zhuǎn)子過程，其通過直接造粒產(chǎn)生完美圓形和光滑的功能化丸劑和微丸。與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)子技術(shù)不同，改進(jìn)的技術(shù)使用錐形轉(zhuǎn)盤，能夠引導(dǎo)粒子運(yùn)動(dòng)，并明確造粒終點(diǎn)。能夠獲得完美的球形丸劑，其具有 100 μm～1 500 μm 精確限定的粒徑和極窄的粒徑分布。以上就是Glatt生產(chǎn)微晶纖維素Cellet的方式，Cellet被用作丸劑的起始劑芯，用于Wurster過程等等，從而完成制劑周期。

一種用于藥物行業(yè)的技術(shù)平臺(tái)

?賓岑的新創(chuàng)新中心于去年秋天落成。您能為客戶提供什么？

Klaus M?ller：我們?yōu)榭蛻籼峁? 000 m2的技術(shù)場(chǎng)地，并提供最先進(jìn)的機(jī)器技術(shù)。客戶可以在非GMP環(huán)境中執(zhí)行批處理和連續(xù)處理。高度靈活的機(jī)器能按需進(jìn)行配置，以用于顆粒和丸劑制造以及涂層過程，滿足從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)規(guī)模的不同需求，批量高達(dá)150 kg。Glatt MODCOS工藝機(jī)器可以通過完全自動(dòng)化的過程，將粉末加工為成品片劑。全系列的模塊化加工設(shè)備可用于全自動(dòng)化生產(chǎn)線。可以同時(shí)進(jìn)行6 道工序。

?您認(rèn)為最重要的獨(dú)特功能是什么？

M?ller：據(jù)我們所知，我們僅能提供的一系列服務(wù)包括：Pharmaceutical Services關(guān)于制劑、過程和技術(shù)的開發(fā)，創(chuàng)新中心和在GMP條件下制造臨床樣品的可能性。我們的技術(shù)能力足以在GMP條件下無縫地從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模擴(kuò)大到商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。這意味著從產(chǎn)品理念誕生到上市，我們始終陪伴在客戶身側(cè)。

?您可以為哪些具體問題提供幫助？

M?ller：過程和制劑的開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，將客戶置于巨大的挑戰(zhàn)之中。我們的專長(zhǎng)是開發(fā)固體劑型，其重點(diǎn)在于復(fù)方制劑，并且我們?cè)诙嚓P(guān)節(jié)系統(tǒng)方面具有豐富的專業(yè)知識(shí)。這就是客戶經(jīng)常就產(chǎn)品和過程開發(fā)、甚至產(chǎn)品的注冊(cè)等事項(xiàng)咨詢我們的原因。

本文作者系《制藥業(yè)》德文版主編。