霍奇金：探索分子結構的“晶體魔術師”

尹傳紅

多蘿西·克勞福特·霍奇金在X射線結晶分析方法上所做的開拓性工作，對理解生物的化學組成及特性意義重大，同時也為合成青霉素、維生素B12等重要物質鋪平了道路。

為閃閃發(fā)光的東西著迷

實驗室里的桌子上放著一架試管和其他一些化學器皿，瓶子里裝著各種晶體、粉末和溶液。11歲的多蘿西·瑪麗·克勞福特（即后來的霍奇金）屏住呼吸，把小小的酒精燈火焰里的白金絲轉了一下，它的一端漸漸出現(xiàn)了一粒彩色的珠子。

“哇！太奇妙了！”三個小女孩驚奇地望著這一切。過了些日子，多蘿西又和同學們制取明礬和硫酸銅溶液，并在此后的幾天里觀察溶液慢慢蒸發(fā)，晶體逐漸顯現(xiàn)，像珠寶一樣有許多切面，閃耀著光芒。多蘿西被在科學課上看到的奇異現(xiàn)象深深地迷住了。

1922-1923年期間，多蘿西休學6個月，從英國去往非洲的蘇丹，探望在那兒從事文化工作的父母。有一天，母親帶著她和妹妹去拜訪化學家A.F.約瑟夫時，正趕上一支地質探險隊帶回了在溪流中發(fā)現(xiàn)的小小的天然金塊。

為了逗孩子們高興，探險隊員們把黃金扔到一盆沙和水里，演示如何通過輕輕地搖動盆子，逐漸把沙排出，淘出金子來。這使多蘿西燃起了做試驗的迫切渴望，她和妹妹從廚房里找來一只馬口鐵的盆子，打算用它從花園中的一條溝里淘金。

她們沒有找到金子，倒發(fā)現(xiàn)了一些發(fā)光的黑東西。多蘿西猜測那可能是二氧化鎂，便跑去約瑟夫叔叔的實驗室向他請教，還提出要求：是否可以讓她做幾個試驗？“就那樣，他只好幫我一把。那礦石是鈦鐵礦，即鐵和鈦氧化物的混合物，而我的化學課本里并沒有提及鈦?！被羝娼鸹貞浾f。

多蘿西對科學的熱情感染了約瑟夫。在她離開時，約瑟夫送給她一套勘定和鑒別礦物質的專業(yè)工具作為禮物。工具箱連同其中的酒精燈、木炭、吹管以及48支裝著礦物的小試管，后來成為多蘿西在英格蘭的家中閣樓實驗室里有價值的添補。閑暇時，她通過添加不同的礦物，用酒精燈燒出各種顏色的硼砂珠子，逗妹妹們開心。不過，因為這些珠子并不能串起來做項鏈，又使她們頗感失望。

看到一個奇妙的世界

在多蘿西15歲生日那天，母親精心給她挑選了一份生日禮物—用X射線研究物質微觀結構的先驅威廉·亨利·布拉格爵士（1915年諾貝爾物理學獎獲得者）撰寫的兩本小冊子：《關于事物的本性》和《老行當與新知識》。書中有一段描述，多蘿西讀后非常激動，激起了洞悉晶體結構的強烈愿望。

“我們現(xiàn)在可以了解許多以前不懂的食物，可以看到一個奇妙的世界并進行探索……而X射線的發(fā)現(xiàn)使我們能夠深入地看到固體的結構，仔細觀察其組成的方式。我們進入了這樣一個時代—能夠看到為什么一種物質包含這樣那樣的原子，有著這樣那樣的性質—新能力能使我們對使用物質材料的所有途徑都有全新的認識?！?/p>

漸漸地，一度鐘情于考古學的多蘿西，興趣轉向了與生物有關的化學。恰在這個時候，她的一位遠房表哥查爾斯·羅伯特·哈林頓，由于發(fā)現(xiàn)了對調節(jié)人體新陳代謝十分重要的甲狀腺素而出了名，多蘿西便在母親的鼓動下給他寫信，請他推薦一本生物化學方面的著作。

哈林頓推薦的是帕森斯所著《生物化學基礎》。書中很有遠見地寫道：要研究生物體內發(fā)生的化學變化，再沒有比從研究參與組成所有的細胞與組織的最重要、最富特色的物質—蛋白質的性質與行為開始更合適的了。

正是這本書，引領多蘿西踏上了科研的征途。

蛋白質晶體學研究的開始

“因為，智慧先領他走彎曲的路，先試探他，使他畏懼恐怖，用自己的紀律磨煉他，以自己的誡命試探他，直到對他有了信任。然后，她再領他走直路，使他歡樂，用自己的秘密啟示他?！边@是刻在牛津大學一個新實驗室門前碑銘上的一段話，多蘿西隨父母參觀時看到，留下了十分深刻的印象。

這之后大約一年光景，1928年10月，多蘿西進入牛津大學薩默維爾學院學習化學，畢業(yè)后經約瑟夫叔叔介紹去往劍橋大學，師從運用X射線晶體學研究生物分子的先驅人物J.D.伯納爾。

此時，X射線晶體學尚是一門融合數學、物理和化學的相對較新的交叉科學。X射線晶體學技術被化學家用來獲取與分子的原子結構相關的信息：被X射線照射的物質必須首先被結晶化。當一束X射線穿過晶體時，一些光波會向不同的方向散射，從而形成一種晶體內的原子呈現(xiàn)獨特排列的模式。

知道原子是如何排列的，就能反推分子的結構和形狀，進而推測出其功能。 多蘿西最初取得的成就，是與伯納爾合作，在完成蛋白質晶體成像之后，對胃蛋白酶這種小分子蛋白質的構造做出預測。這項工作除了實驗以外，還需要進行大量復雜的數學計算和精密分析。

他們的實驗第一次表明，酶都有特殊的結構，這樣每一個原子在合適的空間中都占有特殊的位置，而且可以“猜測”出它們在蛋白質分子中是如何排列的。他們還發(fā)現(xiàn)，給蛋白質拍攝X射線的秘訣是使其保持濕潤（晶體在空氣中干燥時失去了水分，而水分對其結構穩(wěn)定性非常重要）。如今大多數蛋白質X射線晶體學家都認為，這是本學科誕生的時刻。而蛋白質晶體學研究的開始，也是多蘿西一生中最重要的科學階段之一。

1937年，多蘿西獲得劍橋大學博士學位，并與非洲事務專家托馬斯·霍奇金結婚，名字改為多蘿西·克勞福特·霍奇金。這一階段，正處于事業(yè)上升期的霍奇金飽受類風濕關節(jié)炎的折磨，還有大學里對女性科研人員的歧視，但她仍堅持科學研究。第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)后，許多科學家都投入到與戰(zhàn)爭相關的一些研究工作之中?；羝娼鸬难芯恐攸c也發(fā)生了改變。

一生為化學和晶體所俘虜

那是一個昏暗、沉悶的房間，里邊的哥特式窗戶高高在上，看起來就像是修道士的密室一樣。窗戶下面，是個只有借助梯子才能爬上去的陽臺攝影室?；羝娼鸪３Ｒ郎先ィ瑸樗木w做X射線分析。

那時，她著重研究的是青霉素，一種由特異青霉產生、遠遠超過以前任何已知抗生素藥效的藥物。它是戰(zhàn)場上的救命“神藥”，可其分子結構尚未明了，人工方法合成和大規(guī)模生產無從談起。

經過大量的實驗分析和上千次計算，霍奇金終于在1945年測定了青霉素的晶體結構。這是人類首次利用X射線晶體學技術測定一種大分子生物化學物質，標志著結晶學進入了一個嶄新的時代—生物學時代。這一成就同時也為研究抗生素的作用方式提供了重要的線索。

“那真是美好的一天，我們首次以三維空間構建其模型，我們打電話通知親朋好友來看看青霉素真正的樣子?！被羝娼鸷髞砘貞浾f。

霍奇金發(fā)現(xiàn)青霉素包含一種與眾不同的成分，叫β內酰胺環(huán)。她堅信，青霉素分子的核心是3個碳原子和1個氮原子組成的環(huán)?？僧敃r化學界卻普遍認為，這種結構極不穩(wěn)定，根本不可能存在。其中，有位名叫約翰·康福思的澳大利亞化學家，惱怒地聲稱：“如果那就是青霉素的分子式的話，我將放棄化學研究，轉行去種蘑菇?！?/p>

過后不久，霍奇金推測的分子式被證明是正確的，這成了從化學上合成改良青霉素的起點。而那位口出狂言的化學家則承認自己失言，他繼續(xù)從事化學研究，并在30年后因酶催化反應的立體化學的研究，獲得了1975年諾貝爾化學獎。

在“晶體魔術師”霍奇金的努力下，一套全新的研究生物分子的方法被建立起來。1956年，她測定了維生素B12的結構；1969年，她又測定了胰島素的結構。這些藥物由此能以人工合成的方式生產出來，大大滿足了社會需求。

由于運用X射線技術測定了重要生化物質的結構，霍奇金獲得了1964年諾貝爾化學獎，成為63年來化學領域的第三位女性獲獎者，也是第一個獲此殊榮的英國女性。次年，她被授予英國功績勛章，這是英國公民可以獲得的最高榮譽。1962年化學獎得主馬克斯·佩魯茨認為，授予霍奇金諾貝爾化學獎，不僅僅在于她確定了幾種重要的化合物的結構，而且還在于她擴展了化學本身的疆界。

“我這一生為化學和晶體所俘虜。”霍奇金曾經這樣笑談自己。晚年的她，是世界和平與裁減軍備的擁護者和民族自由奮斗的強烈支持者。她還熱情幫助過中國、加納、印度等第三世界國家的科研，生前共8次訪問中國。1994年7月29日，霍奇金在家中病逝，享年84歲。

鐘情于獲取知識的方式

其實，多蘿西的母親對那兩本書也很感興趣。她沒有上過什么自然科學課程，完全是靠自學而成為植物學和古代織物的專家。她關注用X射線研究物質微觀結構，是出于考古學方面的原因：發(fā)現(xiàn)陶瓷碎片、棉花、亞麻絲等不同物質里的原子排列方式。

而多蘿西則是著迷于獲取知識的方式：讓X射線穿過晶體，研究原子對X射線的衍射。通過課外閱讀她早已懂得，晶體外表面特定的夾角以及平坦的面，反映了內部原子排列的規(guī)則和重復。晶體包含著在三維上重復的單位，就像墻紙的花紋在二維上無限重復一樣?！拔议_始將X射線衍射看作一種方法，可以用它來探究學?；瘜W課中提出卻未得到解答的許多問題——固體和生物物質的結構。我很慶幸自己的愿望得到了滿足?！?