卵巢癌篩查的研究進展

陳仲波+朱筧青

[摘要] 卵巢癌被認(rèn)為最致命的癌癥之一，但是早期卵巢癌的5年生存率卻達(dá)90%以上。由于缺乏典型的癥狀和有效的篩選標(biāo)準(zhǔn)，只有25%左右的卵巢癌患者可以在早期（Ⅰ期）被發(fā)現(xiàn)，因此建立卵巢癌的篩查機制具有重大意義。目前卵巢癌篩查的目標(biāo)人群主要是50歲以上的絕經(jīng)婦女和遺傳性卵巢癌家族的高危人群，篩查方法有血清CA125測定和陰道超聲檢查，篩查方案包括血清CA125測定、陰道超聲檢查和血清CA125測定聯(lián)合陰道超聲檢查三種。隨著對卵巢癌標(biāo)志物研究的深入、影像學(xué)診斷方法的進步，卵巢癌的篩查取得了可喜的進展。

[關(guān)鍵詞] 卵巢癌；高危人群；CA125；陰道超聲檢查；篩查

[中圖分類號] ER737.31 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）35-0164-05

Research progress of ovarian cancer screening

CHEN Zhongbo ZHU Jianqing

Department of Gynecologic Oncology， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Ovarian cancer is thought to be one of the most lethal cancers， but the 5 year survival rate of early ovarian cancer is over 90%. Due to the lack of typical symptoms and effective screening criteria， only about 25% of patients with ovarian cancer can be found in the early stage（Ⅰ stage）， so the establishment of ovarian cancer screening system is of great significance. At present， the target population of ovarian cancer screening is mainly menopausal women over 50 years of age and high-risk population of hereditary ovarian cancer families. Screening methods are serum CA125 and transvaginal ultrasound examination. The screening program include the determination of serum CA125， transvaginal ultrasound and serum CA125 combined with transvaginal ultrasound examination. With the progress of the research of ovarian cancer markers and imaging diagnosis methods， ovarian cancer screening has made gratifying progress.

[Key words] Ovarian carcer； High risk population； CA125； Transvaginal ultrasound； Screening

卵巢癌在女性生殖器惡性腫瘤中的發(fā)生率占第3位，但其死亡率卻居第1位[1]。由于卵巢解剖位置深居盆腔，卵巢癌的早期癥狀常很不明顯，初期癥狀包括腹痛、腹脹、胃腸道不適等，因為這些癥狀更常見于其他疾病，患者往往會被誤診或延誤診斷。待臨床診斷確定時，約70%已屬晚期，大多腫塊已固定，出現(xiàn)腹水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等晚期癥狀，延誤了治療時機。近年來，雖然外科手術(shù)技術(shù)的改進可以做到最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，同時也提出了不少新的化療方案，但晚期卵巢癌的5年生存率仍徘徊在20%～30%左右[2]，而早期卵巢癌患者，超過90%可以通過常規(guī)的手術(shù)和化療獲得治愈[3]。由于缺乏典型的癥狀和有效的篩選標(biāo)準(zhǔn)，只有25%的卵巢癌患者可以早期發(fā)現(xiàn)[4]。因此，建立有效的篩查機制，爭取早期診斷卵巢癌，對改善預(yù)后具有重要意義。目前，卵巢癌篩查的目標(biāo)人群主要是50歲以上的絕經(jīng)婦女和遺傳性卵巢癌家族的高危人群，本文現(xiàn)就卵巢癌篩查方法的研究進展綜述如下。

1 卵巢癌篩查的基礎(chǔ)

1.1 生物學(xué)基礎(chǔ)

卵巢癌篩查可以顯著提高患者的生存率，該理論建立在下列條件基礎(chǔ)上：（1）大部分卵巢腫瘤為單克隆生長。許多研究表明[5，6]，大多數(shù)散發(fā)的侵襲性上皮性卵巢癌為同源細(xì)胞。實驗證實在原發(fā)性卵巢癌和腹膜轉(zhuǎn)移性卵巢癌中均有同一X染色體的滅活，同一模式的雜合子丟失以及約90%病例均出現(xiàn)P53基因的突變。（2）臨床進展的轉(zhuǎn)移病灶來源于早期（Ⅰ期）可探測的原發(fā)灶。Chien J等[7]運用cDNA微點陣分析卵巢癌上皮與正常卵巢上皮的基因差異，在早期卵巢癌和晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌中發(fā)現(xiàn)相同的基因家族。由此推測，在疾病的過程來源于同一原癌基因的失活和抑癌基因的丟失，進而推斷臨床進展的轉(zhuǎn)移病灶由I期病灶發(fā)展而來。（3）在早期（Ⅰ期）與腫瘤轉(zhuǎn)移之間有充裕的時間進行篩查。Skates ST等[8]以CA125的篩查水平分析了28例卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)卵巢癌臨床潛伏時間約為（1.9±0.4）年，因此每年一次的篩查將能有效檢測處于Ⅰ期的卵巢癌。

1.2 流行病學(xué)基礎(chǔ)

據(jù)報道[1]，全球每年大約有22.5萬左右的卵巢癌新發(fā)病例，其中有14萬人死于該病，是威脅女性生命的常見癌癥。由于早期癥狀很不明顯，大部分的卵巢癌患者被發(fā)現(xiàn)時已屬晚期[2]。許多研究表明篩查是降低卵巢癌病死率的有效方法，對于無癥狀的高危人群，在疾病的早期以及可治愈階段，篩查應(yīng)該是一種提高治愈率最有效的手段。理論上一個疾病能否從篩查中獲益，必須具有以下特征[9]：（1）它應(yīng)該是普遍存在于被篩查的人群；（2）它是一個主要的健康問題；（3）它應(yīng)該有一個顯著的臨床前期可以通過篩查得以診斷；（4）它應(yīng)該在疾病的早期診斷和晚期診斷之間有一個顯著的治愈率的差別。卵巢癌具備了以上這些特點，因此早期篩查具有重要意義。根據(jù)卵巢癌的患病率，篩查卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)必須在疾病的早期階段就具有較高的敏感性（>75%），同時也要有極高的特異性（99.6%），以獲得不低于10%的陽性預(yù)測值。

2 卵巢癌的篩查方法

2.1 血清CA125檢測

CA125是目前應(yīng)用最多的卵巢癌血清標(biāo)志物，以往多用于監(jiān)測卵巢癌的復(fù)發(fā)，近來也被用于早期患者的診斷，但由于缺少敏感性和特異性而不能作為一個單獨的篩選指標(biāo)發(fā)揮作用。在50%～60%的早期卵巢癌患者和90%的晚期卵巢癌患者中均有血清CA125水平升高，另有1%健康婦女、3%良性卵巢腫瘤、6%非卵巢相關(guān)的良性疾病也可伴血清CA125水平升高[10]。總的來說，80%組織水平的卵巢癌患者均將出現(xiàn)CA125明顯增高，但不同的病理類型有所差異[11]。組織芯片研究發(fā)現(xiàn)，68%的漿液性乳頭狀癌、65%的子宮內(nèi)膜癌、40%的透明細(xì)胞癌、36%的未分化腺癌和12%的黏液性癌中均表達(dá)CA125[12]。對于絕經(jīng)后婦女，CA125具有99%的特異性，但是尚未達(dá)到10%陽性預(yù)測值所需的99.6%的特異性。對于絕經(jīng)前婦女，CA125可以由于多種良性疾病出現(xiàn)增高，包括月經(jīng)期、妊娠期的前3個月、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌癥、輸卵管炎等。Moss EL等[13]對799例接受過血清CA125測定的患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在血清CA125水平異?；颊咧校?0%為卵巢癌患者、26%為非婦科惡性腫瘤患者、14%為卵巢良性疾病患者、余為其他婦科良性疾病患者。因此廣大學(xué)者認(rèn)為，血清CA125測定用于卵巢癌診斷的敏感度、特異度并不佳，假陽性率較高。Modugno F等[14]對21935例婦女進行為期5年的卵巢癌篩查，發(fā)現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測血清CA125水平可以明顯改善篩查的效果，據(jù)此利用計算機系統(tǒng)建立了卵巢癌風(fēng)險評估法則（risk of ovarian cancer algorithm，ROCA），該法則極大地提高了血清CA125測定的應(yīng)用效果。使用ROCA提供的CA125的篩查水平（30 U/mL）來決定是否接受經(jīng)陰道超聲檢查，不僅可以提高特異性，而且可以提高敏感性，從而能夠達(dá)到CA125的單一篩選價值。在50%～60%的Ⅰ期卵巢癌患者中CA125的水平>35 U/mL，ROCA的標(biāo)準(zhǔn)可以檢測到處于<35 U/mL正常范圍內(nèi)潛在的CA125升高及疾病風(fēng)險的增加，從而達(dá)到超過60%的敏感性。因此，提高CA125的診斷特異度，對于改善卵巢癌篩查的準(zhǔn)確性具有重要的應(yīng)用價值。

2.2 超聲檢查

超聲檢查可以檢測卵巢的大小，異常的卵巢損傷，或其他例如盆腹腔腹水、腫塊的血流動力學(xué)變化等異常情況，這些可以為卵巢癌的早期診斷提供幫助。經(jīng)腹超聲檢查（transabdominal sonography，TAS）需要一定時間充盈膀胱才能檢查，過度的膀胱充盈又可導(dǎo)致患者不適，同時直徑<2 cm的病變或腫瘤位于盆腔底部TAS難以發(fā)現(xiàn)。隨著超聲技術(shù)的進步，經(jīng)陰道超聲（transvaginal sonography，TVS）可以提供更為精確的卵巢圖像，經(jīng)陰道超聲探頭更接近卵巢，使圖像分辨得更好，特別是診斷小的卵巢腫瘤敏感性更高。TVS不管是用作初始篩查研究的檢查手段又或者是在因為腫瘤標(biāo)志物升高而行的二次復(fù)查，被廣泛應(yīng)用在幾乎所有的卵巢癌篩查研究中。英國、美國、日本已經(jīng)對TVS進行了一系列的研究，大約66620例女性接受了TVS檢查，其中565例患者接受剖腹探查手術(shù)，共發(fā)現(xiàn)45例卵巢癌患者，其中35例（78%）處于Ⅰ期，此項研究的特異性接近10%的陽性預(yù)測值。超聲檢查有很好的敏感性，但是特異性不高。許多學(xué)者希望通過評分指數(shù)來提高準(zhǔn)確度，包括一系列形態(tài)學(xué)上的參數(shù)，例如囊壁的結(jié)構(gòu)、復(fù)雜度、囊壁厚度、囊內(nèi)乳頭的數(shù)量及實體成分。PLCO癌癥篩選研究規(guī)定了TVS診斷異常的標(biāo)準(zhǔn)：卵巢體積>10 cm3；囊腫>10 cm3；任何大小的囊腫內(nèi)發(fā)現(xiàn)實體成分或者乳頭影以及囊性和實體性的混合結(jié)構(gòu)[15]。WHO進行的前瞻性多中心篩查研究中使用了統(tǒng)一的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病灶最大直徑；②腹水；③實體乳頭影有血流；④完全實體腫塊；⑤實體成分的最大直徑；⑥囊腫內(nèi)壁不規(guī)則；⑦聲影；⑧壁內(nèi)血流顏色。這可以使超聲檢查的敏感性達(dá)到93%，特異性達(dá)到76%[16]。但是一項研究顯示[17]，在具有高危卵巢癌風(fēng)險的研究組中，最終診斷為卵巢癌的婦女在診斷前6個月，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)異常病灶，這個結(jié)果可能因為TVS不能識別卵巢無增大或形態(tài)無異常的Ⅰ期卵巢癌。因此，盡管TVS在卵巢癌的篩查中展現(xiàn)了突出的作用，但是在檢測Ⅰ期卵巢癌的敏感性始終沒有超過90%[18]。此外，TVS篩查費用較高，從而限制了在絕經(jīng)后婦女中開展每年一次的TVS篩查。雖然存在種種缺陷，但是TVS可以識別卵巢體積及形態(tài)學(xué)的微小變化，目前仍然是卵巢癌篩查的主要組成部分。

2.3 血清CA125篩選聯(lián)合超聲檢查

目前，顯然沒有一種單一的模式可以達(dá)到篩查所需要的準(zhǔn)確度。英國的一項早期研究比較了單獨的CA125檢測和聯(lián)合了TAS的CA125檢測，結(jié)果顯示血清CA125水平和TAS的聯(lián)合可以達(dá)到99.9%的特異性[19，20]。 Jacobs IJ等[21]對超過45歲的絕經(jīng)后婦女進行研究，其中10985為篩選組，10977為對照組。均接受3年內(nèi)每年一次的血清CA125水平的檢測，如果超過30 U/mL，進行TAS檢查，如果TAS提示異常，則接受手術(shù)。在10985例篩選組中，29例接受手術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)了6例卵巢癌，陽性預(yù)測值達(dá)到21%。在隨后的7年追蹤調(diào)查中，又發(fā)現(xiàn)了10例卵巢癌患者，而同期對照組中則出現(xiàn)了21例，總的生存期篩選組明顯大于對照組。由美國學(xué)者發(fā)起的PLCO癌癥篩選研究追蹤年齡在55～75歲的絕經(jīng)后婦女，隨機選擇37000例為篩選組，另外37000例為對照組。在篩選組中，CA125水平在入組前獲得并5年內(nèi)每年監(jiān)測1次，TVS入組前獲得并3年內(nèi)每年檢查1次。在前期報告中，超過1706例婦女有異常結(jié)果，570例接受了手術(shù)，其中29例診斷為卵巢癌，19例為早期（Ⅰ期或Ⅱ期）浸潤性癌。血清CA125水平異常對于浸潤性卵巢癌的陽性預(yù)測值為3.7%，TVS異常的陽性預(yù)測值為1.0%；如果兩項檢查均為異常，其陽性預(yù)測值可達(dá)到23.5%，但仍有60%的浸潤性癌未被發(fā)現(xiàn)[22，23]。

一項前瞻性研究，Menon U等[24]以30 U/mL的血清CA125水平值為標(biāo)準(zhǔn)將13000例超過50歲志愿者分成正常組、中間組和增高組。正常組進行每年1次的CA125篩查；增高組進行TVS檢查；中間組進行3個月內(nèi)血清CA125水平的復(fù)查，繼續(xù)增高的則行TVS檢查，下降或正常的回到每年1次的血清CA125水平篩查，這種方法可以達(dá)到99.8%特異性和19%的陽性預(yù)測值。英國有一項20萬絕經(jīng)后婦女的研究[25]，其被隨機分為三組：對照組（10萬）接受常規(guī)的盆腔檢查，第二組（5萬）接受每年一次TVS檢查，第三組（5萬）接受至少一次的血清CA125水平檢測。第三組將根據(jù)ROCA提供的血清CA125水平的篩查標(biāo)準(zhǔn)及血清CA125水平逐漸升高的危險性，選擇接受TVS或手術(shù)。這項研究將檢測處于平均風(fēng)險水平的絕經(jīng)后婦女中篩查卵巢癌的可行性和判斷TVS及手術(shù)是否影響預(yù)后?？傊?，血清CA125檢測聯(lián)合超聲檢查可明顯增加篩查的靈敏度和特異度，但仍未達(dá)到令人滿意的結(jié)果。

2.4 多種血清腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測

在過去的二十年，卵巢癌篩查中涌現(xiàn)了大量的血清腫瘤標(biāo)志物，然而因為腫瘤的異質(zhì)性，至今沒有發(fā)現(xiàn)一種單一的腫瘤標(biāo)志物可以作為理想的篩查方法。在早期的大多數(shù)研究中，多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測都以降低特異性為代價來提高敏感性[26]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有29種不同的血清標(biāo)志物與CA125聯(lián)合檢測可以提高敏感性和特異性，這些標(biāo)志物通常一次兩到三種聯(lián)合檢測，與CA125聯(lián)合后可以提高5%～10%的敏感性，但是同樣不可避免地出現(xiàn)特異性的下降。但是另一項研究顯示了令人鼓舞的結(jié)果，聯(lián)合應(yīng)用HE4和CA125的ROMA評估方法在卵巢癌早期診斷中獲得了較高的靈敏度和特異度，ROMA不是對HE4和CA125檢測結(jié)果的簡單疊加，而是在保持HE4高度特異性的同時加入CA125，取得了較理想的早期診斷效果[27-29]。

3 遺傳性卵巢癌的篩查

有卵巢癌家族史或者BRCA1/BRCA2基因缺失的婦女，患卵巢癌風(fēng)險較高，需要通過經(jīng)陰道超聲檢查和/或CA125檢測來進行卵巢癌的篩選。BRCA1/BRCA2基因缺失的婦女患卵巢癌的風(fēng)險通常比平均風(fēng)險水平的婦女高出6～60倍[30]，這些婦女通常在30歲之前開始卵巢癌的篩查，在完成生育之后進行降低風(fēng)險的輸卵管-卵巢切除術(shù)。雖然，遺傳性卵巢癌患者有較高的風(fēng)險，并且參與篩查研究的意愿強烈，但是從生物學(xué)的角度講，遺傳性的卵巢癌并不適合參與篩查，攜帶BRCA1/BRCA2突變的女性通常伴有其他多發(fā)的腫瘤[31]，且大約5%的已行預(yù)防性雙側(cè)附件切除的患者中會再發(fā)原發(fā)性腹膜腫瘤[32]，在預(yù)防性雙側(cè)卵巢切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)鏡下轉(zhuǎn)移的患者中均出現(xiàn)P53基因的突變[33]，P53基因與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，因此，這些家族性卵巢癌患者可能已經(jīng)出現(xiàn)不能被TVS探知的轉(zhuǎn)移灶。另外，一項無隨機對照的研究[34]表明，廣泛腹膜播散卵巢癌患者有3個月時間CA125檢測與TVS均無異常，Stirling等[34]統(tǒng)計了1991～2004年來自三個研究中心對1100例遺傳性高危因素的婦女的研究，發(fā)現(xiàn)對有遺傳性高危因素的婦女，每年一次的通過經(jīng)陰道超聲檢查和血清CA125水平監(jiān)測并沒有有效的發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌的病灶，因而沒有對疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。所以早期篩查在遺傳性卵巢癌患者中顯得更為困難，遺傳性卵巢癌需要與散發(fā)性卵巢癌一起，建立更為獨立的篩查機制。

綜上，目前，沒有一種單一篩查的模式可以作為一種理想的篩查方法。通過血清CA125測定聯(lián)合陰道超聲檢查或者多種血清腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可以提高篩查的敏感性。由于卵巢癌多中心起源的可能性和影像學(xué)分辨率的局限性，包含血清腫瘤標(biāo)志物的篩查方案更為常用。相信隨著研究的深入，卵巢癌的篩查一定會日臻完善。

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（收稿日期：2016-08-08）