表觀遺傳學(xué)與疾病的發(fā)生

摘要：表觀遺傳學(xué)是近年研究的熱點(diǎn)，隨著表觀遺傳學(xué)的研究，人類對表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制，如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA與染色體重塑等有了深入了解，同時(shí)也證明了表觀遺傳學(xué)與人類疾病之間存在密切聯(lián)系。

關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化；組蛋白修飾；疾病發(fā)生

1942年Waddington首次提出表觀遺傳學(xué)一詞，即DNA序列不發(fā)生改變但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變，并且這種改變在發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定遺傳。表觀遺傳因素包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質(zhì)重塑等，它們能夠?qū)Νh(huán)境的變化作出反應(yīng)，并且不改變基因的序列特征，是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一種重要方式。表觀遺傳學(xué)包括3層含義：可遺傳性、基因表達(dá)可變性、不能用DNA序列的變化來解釋。本文對表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制和疾病的發(fā)生進(jìn)行了總結(jié)。

1 表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制

1.1 DNA甲基化

表觀遺傳學(xué)的研究是從DNA甲基化開始的，DNA甲基化是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用，將S腺苷甲硫氨酸上的甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶核苷酸的5位碳原子上，形成5甲基胞嘧啶。哺乳動(dòng)物基因組中大約70%的5甲基胞嘧啶存在于CpG二連核苷酸中，富含CpG二連核苷酸的區(qū)域被稱為CpG島，而其通常位于結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子的核心序列和轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，CpG島的5甲基胞嘧啶會阻礙轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列的結(jié)合，影響基因的轉(zhuǎn)錄，因此DNA甲基化總是與基因活性的減弱或喪失相關(guān)。

1.2 組蛋白修飾

組蛋白作為真核生物染色體基本結(jié)構(gòu)蛋白，其多肽鏈N端往往富含帶正電的堿性氨基酸精氨酸（Arg）和賴氨酸（Lys）。由于組蛋白八聚體的N端暴露在外，其氨基酸殘基可受到乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等修飾。組蛋白的修飾方式不同，其對基因表達(dá)的調(diào)控也有所不同。組蛋白乙?；饕l(fā)生在H3和H4的N端比較保守的Lys殘基上，由于乙?；芍泻蚅ys的正電荷，因此能夠增加組蛋白和DNA的斥力，使得DNA結(jié)構(gòu)變得疏松，導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄活化。組蛋白甲基化標(biāo)志相當(dāng)復(fù)雜，組蛋白中Lys和Arg殘基都可被甲基化，甲基化個(gè)數(shù)與基因沉默和激活程度相關(guān)，而且甲基化標(biāo)志的位點(diǎn)不同所起作用也不同。例如位于啟動(dòng)子區(qū)域的H3K9的甲基化使基因轉(zhuǎn)錄沉默，然而其位于編碼區(qū)與基因的活化相關(guān)。一般認(rèn)為組蛋白的磷酸化和泛素化與基因的活化有關(guān)。

1.3 表觀遺傳學(xué)與非編碼RNA

非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白質(zhì)的功能RNA分子，按大小可分為sncRNA和IncRNA。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制中扮演著重要角色。如IncRNA可通過募集染色質(zhì)或組蛋白修飾相關(guān)蛋白，與其形成復(fù)合體，到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn)，并促使該位點(diǎn)上基因發(fā)生表觀遺傳修飾，調(diào)控下游基因的表達(dá)[1]。

1.4 染色質(zhì)重塑

染色質(zhì)重塑是通過影響核小體結(jié)構(gòu)，為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)的，其需要組蛋白修飾、DNA甲基化和染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。染色質(zhì)重塑在生物體內(nèi)起著重要作用，一方面，它可以暴露核小體的特征，使損傷部位易被損傷感受蛋白檢測到，另一方面，其可使DNA修復(fù)蛋白和細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白易接近DNA損傷部位[2]。

2 表觀遺傳學(xué)與疾病的發(fā)生

研究表明表觀遺傳學(xué)與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。異常的DNA甲基化是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素。一般情況下，基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島為非甲基化狀態(tài)，當(dāng)其發(fā)生甲基化時(shí)，可使一些重要的基因如抑癌基因和DNA修復(fù)基因等的表達(dá)受到抑制，這可導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生[3]。如肝癌與旁癌正常干細(xì)胞基因啟動(dòng)子區(qū)相比，原發(fā)性肝癌腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)特殊的甲基化模式。

研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因的過量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡與DNA甲基化之間的關(guān)系也已經(jīng)確定[4]；反義RNA可使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化，從而導(dǎo)致基因沉默而發(fā)生相應(yīng)疾病。目前，已有更多的疾病在表觀遺傳學(xué)水平上進(jìn)行研究。

3 結(jié)語與展望

表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域發(fā)展十分迅速，表觀遺傳學(xué)使人類意識到不僅DNA是遺傳信息的攜帶者，而且與基因相關(guān)的修飾也包含有遺傳信息。研究還發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)與多種疾病的發(fā)生有著十分密切的關(guān)系，然而人類對表觀遺傳學(xué)在疾病中的研究還處于初級階段，相信隨著研究人員對表觀遺傳學(xué)的深入研究，將對疾病發(fā)生的機(jī)制更加清晰，從而為疾病的治療提供新的方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]胡銘陽，明佳，等.IncRNA與miRNA相互調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2017，4（2）：20956894.

[2]Thiriet C，Hayes J J.Chromatin in need of a fix ：Phosphorylation of H2AX connects chromatin to DNA repair.Molecular Cell，2005，18（6）：617622.

[3]Li Yao，Hu Qun.Epigenetic regulation and tumor drugresistance[J].Modern Oncology，2016，24（2）：322325.

[4]MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41：136146.

作者簡介：秦露露（1995），女，漢族，河南開封人，河南師范大學(xué)2014級生命科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)專業(yè)在讀本科生。