一線用藥EGFR—TKIs與化療治療非選擇型NSCLC效果的Meta分析

田春琴++趙新漢++蔣冬梅++崔立春++黨升強++杜建飛

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價一線用藥表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）與化療治療非選擇型非小細胞肺癌（NSCLC）的效果。 方法 自PubMed、Cochrane Library、EMBASE中檢索相關的主題詞及自由詞，收集EGFR-TKIs與化療相比一線治療非選擇型NSCLC效果的隨機對照研究（RCT）。按納入及排除標準篩選文獻，采用Cochrane偏倚風險評估表對納入文獻進行質(zhì)量評價，自納入文獻中提取有效數(shù)據(jù)，應用RevMan 5.3.5和STATA 12.0分析并對比非選擇型NSCLC患者在EGFR-TKIs治療中的效果。敏感性分析和發(fā)表偏倚分析評價結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。 結(jié)果 共納入7篇RCT，共2612例患者，Meta分析結(jié)果顯示，對于非選擇型晚期NSCLC患者：一線EGFR-TKIs治療的PFS（HR=1.18；95%CI：0.96～1.45；P=0.12）、OS（HR=1.24；95%CI：0.97～1.57；P=0.08）、ORR（RR=0.71；95%CI：0.35～1.43；P=0.33），與化療比較差異無統(tǒng)計學意義；EGFR-TKIs聯(lián)合化療的一線治療與單純化療相比，PFS（HR=0.69；95%CI：0.34～1.42；P=0.32）、OS（HR=1.06；95%CI：0.91～1.24；P=0.43）、ORR（RR=1.14；95%CI：0.87～1.49；P=0.34），差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 與化療比較，作為一線用藥的EGFR-TKIs無論是否聯(lián)合化療應用于非選擇型晚期NSCLC患者，均不能起到有效的治療作用。

[關鍵詞] 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細胞肺癌；化療；隨機對照試驗；論文類型；應用研究

[中圖分類號] R446.61 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0110-05

A meta-analysis on effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the unselected non-small-cell lung cancer

TIAN Chunqin1，2 ZHAO Xinhan1▲ JIANG Dongmei2 CUI Lichun2 DANG Shengqiang2 DU Jianfei2

1.Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi'an 710061， China； 2.Department of Oncology， the International Cooperation Chang'an Hospital， Shaanxi Province， Xi'an 710016， China

[Abstract] Objective To analyze the effectiveness of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors （EGFR-TKIs） as first line compared with chemotherapy on the unselected patients. Methods Randomized controlled trials （RCT） evaluating the effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the unselected Non-small-cell lung cancer （NSCLC） were obtained from PubMed， the Cochrane Library and EMBASE. All literatures were assessed by the inclusion and exclusion criteria， quality assessment and data abstraction. The Meta analysis was performed by RevMan 5.3.5 and STATA 12.0 software and was contrasted in EGFR TKIs - treatment of the unselected NSCLC patients curative effect. The stability and reliability were evaluated by sensitivity analysis and publication bias analysis. Results A total of 7 trials with 2612 patients were included in the Meta-analysis. The PFS （HR=1.18； 95%CI： 0.96-1.45； P=0.12）， OS （HR=1.24； 95%CI： 0.97-1.57； P=0.08） and the ORR （RR=0.71； 95%CI： 0.35-1.43； P=0.33） of the unselected patients in the EGFR-TKI group and the chemotherapy group as first -line treatment did not significantly differ. Likewise， the PFS （HR=0.69； 95%CI： 0.34-1.42； P=0.32） ，OS （HR=1.06； 95%CI： 0.91-1.24； P=0.43） and the ORR （RR=1.14； 95%CI： 0.87-1. 49； P=0.34） of the unselected patients in the EGFR-TKIs in combination of chemotherapy group and the chemotherapy group did not significant difference. Conclusion Compared with chemotherapy， unselected advanced NSCLC patients， first -line EGFR-TKIs treatment all hadn't effective treatment effect.

[Key words] Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors； Non-small-cell lung cancer； Chemotherapy； Randomized controlled trial； Type of thesis； Applied Research

近年來針對表皮生長因子受體（EGFR）通路進行干預成為肺癌治療的一個新策略。特別是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑（EGFR-TKIs），已成為非小細胞肺癌（NSCLC）治療不可或缺的重要方法之一。本文采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價一線用藥EGFR-TKIs聯(lián)合化療與否治療非選擇型NSCLC患者的效果，以期推動NSCLC規(guī)范化及個體化精確治療。

1 資料與方法

非選擇型NSCLC患者指未對NSCLE患者做任何特殊分類，只要符合研究制定的入組條件即可。本研究內(nèi)容分為2部分。

1.1 臨床試驗的納入與排除標準

依據(jù)PICOS原則制定納入標準。

1.1.1 研究對象 TNM分期系統(tǒng)中的ⅢB期和Ⅳ期為主的NSCLC患者，在化療或者EGFR-TKIs治療過程中不能伴有放射或者其他治療。

1.1.2 干預措施 患者被隨機入組后，按照不同的治療方案進行干預。

1.1.3 結(jié)果指標 無進展生存期、總體生存期、客觀反應率。

1.1.4 研究設計 納入的研究應為EGFR-TKIs治療NSCLC患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不論方法學質(zhì)量。

1.2 文獻檢索策略

英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、EMBASE。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索策略：epidermal growth factor receptor，"Receptor，Epidermal Growth Factor"，gefitinib，erlotinib，afatinib，dacomitinib，icotinib，"Chem-otherapy，Adjuvant"，"Chemotherapy，Cancer，Regional Perfusion"，Chemotherapy，no small cell lung cancer，"Carcinoma，Non-Small-Cell Lung"，"Lung Neoplasms"，randomized controlled trial，clinical trial，random allocat，random，double-blind，single-blind。為減少文獻漏檢以Google Schoolar輔助檢索及檢查。

1.2.1 文獻的納入 閱讀題目和摘要初步判斷檢索文獻是否和本次研究相關，留取符合及可能符合的文獻，然后獨立閱讀研究的文題、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，進一步對可能符合的研究閱讀全文，最后判斷是否符合納入標準，納入文獻后提取相關資料。

1.2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 評價標準參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT風險偏倚評估量表。

1.2.3 數(shù)據(jù)的提取與分析 提取得到的數(shù)據(jù)采用RevMan 5.3.5（Cochrane Collaboration）和STATA 12.0（Stata Corp，College station，TX）進行分析處理。采用I2對納入的各RCT間的異質(zhì)性進行檢驗。在合并過程主要選擇隨機效應模型。提取數(shù)據(jù)主要為風險比（hazard ratio，HR）和相對危險度（risk ratio，RR）。對HR檢驗采用倒方差分析，對RR檢驗采用M-H法分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。分析的結(jié)果采用國際通用的森林圖表示。發(fā)表偏倚采用漏斗圖檢測。同時，為檢驗合并效應量的真是可靠程度，對有差異的統(tǒng)計結(jié)果進行敏感性分析。

2 檢索流程和檢索結(jié)果

初檢各數(shù)據(jù)庫總計356篇，最終納入7篇RCT。見圖1。

3 一線用藥EGFR-TKIs對比化療治療非選擇型NSCLC患者的效果

3.1 納入文獻的一般情況

納入5個對比EGFR-TKIs與常規(guī)藥物相比較的RCT[1-5]，分別為Morère 2010[1]、Lilenbaum 2008[2]、Gridelli 2012[3]、Crino 2008[4]、Chen 2012[5]，研究發(fā)表時間為2008～2012年，均為英文研究。兩個研究采用吉非替尼作為一線治療[1，4]，剩余3個RCT采用厄洛替尼作為一線方案[2-3，5]。

3.2 納入研究的方法學偏倚

其中大多數(shù)研究均未詳細報告隨機序列的產(chǎn)生方法，亦未報道分配隱藏和盲法的實施情況，但對退出人員的報告較為清楚詳細。此外，評價后出現(xiàn)選擇性報告和其他偏倚的風險均較小?？傮w上，此部分納入的5個RCT質(zhì)量較低。

3.3 Meta分析結(jié)果

3.3.1 無進展生存期的優(yōu)勢比值 5個研究均報道了治療后患者的PFS，共有6組數(shù)據(jù)?？傮w上結(jié)果提示EGFR-TKIs也不能延長非選擇型NSCLC患者的PFS（HR=1.18；95%CI：0.96～1.45；P=0.12）。見圖2。

3.3.2 總體生存期的優(yōu)勢比值 3個研究[2-4]均報道了治療后患者的OS，總體上結(jié)果提示EGFR-TKIs也不能延長非選擇型NSCLC患者的OS（HR=1.24；95%CI：0.97～1.57；P=0.08）。見圖3。

3.3.3 客觀反應率的優(yōu)勢比值 5個研究均報道了治療后患者的ORR，共有6組數(shù)據(jù)，總體上結(jié)果提示，EGFR-TKIs也不能提高非選擇型晚期NSCLC患者的ORR（RR=0.71；95%CI：0.35～1.43；P=0.33）。見圖4。

3.4 發(fā)表偏倚檢測

效應量HR兩側(cè)的研究對稱性欠佳，存在發(fā)表偏倚的可能。但是限于研究數(shù)目較少的原因，漏斗圖反應可能并不真實。見圖5。

3.5 小結(jié)

EGFR-TKIs一線治療與化療相比，總體上并不能延長非選擇型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高該類患者的客觀反應率。

4 一線用藥EGFR-TKIs聯(lián)合化療對比化療治療非選擇型NSCLC患者的療效

4.1 納入文獻的一般情況

納入全文文章2篇[6-7]，簡寫為Mok 2009、Gatzemeier 2007，均為英文文獻，采用的EGFR抑制劑為厄洛替尼，化療藥物選擇吉西他濱+順鉑/卡鉑。

4.2 納入研究的方法學偏倚

該2個研究均存在不同程度的方法學偏倚，RCT質(zhì)量較低。Gatzemeier等[7]2007報道為隨機雙盲設計，但對具體實施過程報道甚少。

4.3 Meta分析結(jié)果

4.3.1 納入研究無進展生存期的優(yōu)勢比值 2個研究均報道了治療后患者的PFS，且均采用厄洛替尼治療。選擇隨機效應模型合并HR值發(fā)現(xiàn)：相比單純化療，厄洛替尼聯(lián)合化療并不能延長非選擇型NSCLC患者的PFS（HR=0.69；95%CI：0.34～1.42；P=0.32）。見圖6。

4.3.2 納入研究總體生存期的優(yōu)勢比值 2個研究均報道了治療后患者的OS，選用隨機效應模型合并HR值后發(fā)現(xiàn)：相比單純化療，厄洛替尼聯(lián)合化療亦并不能延長非選擇型NSCLC患者的OS（HR=1.06；95%CI：0.91～1.24；P=0.43）。見圖7。

4.3.3 納入研究客觀反應率的優(yōu)勢比值 2個研究均報道了治療后患者的ORR，選用隨機效應模型合并RR值后發(fā)現(xiàn)：相比單純化療，厄洛替尼聯(lián)合化療亦并不能提高非選擇型NSCLC患者的ORR（RR=1.14；95%CI：0.87～1.49；P=0.34）。見圖8。

4.4 小結(jié)

EGFR-TKIs聯(lián)合化療與單純化療相比，總體上并不能延長非選擇型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高該類患者的ORR。

5 討論

靶向治療改變了晚期NSCLC的治療模式，改善了患者的生活質(zhì)量，延長了患者的中位生存期，尤其是靶向治療的應用，使部分NSCLC成為一種慢性病，為后續(xù)診療獲取了機會及時間。

但EGFR-TKIs并非對所有的肺癌患者均有效。Paez等[8]發(fā)表了關于EGFR-TKIs獲益人群的報道，結(jié)果顯示，EGFR基因突變的患者接受EGFR-TKIs治療的有效率可高達70%～80%，而無EGFR基因突變的有效率不到10%。

TAILOR是一項大型多中心RCT研究[9]，其中肺腺癌占69%、不吸煙占22%，在這些優(yōu)勢人群中，化療帶來的獲益明顯大于厄洛替尼，因此，臨床病理學特征僅作為肺癌患者選擇治療策略的參考，而不是主要依據(jù)，故不推薦根據(jù)臨床特征來選擇應用EGFR-TKIs。決定肺癌患者接受化療還是靶向治療的主要因素是EGFR突變狀態(tài)。

2014年數(shù)據(jù)顯示：中國NSCLC近60%患者為EGFR突變狀態(tài)未知人群，分析其原因有多種，其中醫(yī)師及患者的檢測意愿低占較大比例。Kris等[10]的研究顯示，亞裔晚期肺腺癌患者EGFR敏感突變率達51.4%，故而，應針對此類患者行EGFR基因檢測，從而指導肺癌的個體化精確治療。

本研究通過Meta分析進一步顯示相比化療，作為一線用藥的EGFR-TKIs無論是否聯(lián)合化療應用于非選擇型晚期NSCLC患者均不能起到有效的治療作用。本研究存在一定的局限性，尚需多國、多中心的高質(zhì)量、大樣本的隨機臨床對照試驗進而驗證EGFR-TKIs作為一項方案治療NSCLC患者的療效。

目前EGFR-TKIs被推薦為晚期NSCLC化療失敗后的標準治療方案，并且，多種指南推薦EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）用于晚期NSCLC EGFR突變患者的一線治療甚至為維持治療，突變狀態(tài)不明患者的二線、三線治療[11-20]。因此，應盡量明確NSCLC的組織學類型、篩選并推進基因檢測，從而利于肺癌的規(guī)范化治療、個體化精確治療，進而使更多肺癌患者從中獲益。

[參考文獻]

[1] Morere JF，Brechot JM，Westeel V，et al. Randomized phase Ⅱ trial of gefitinib or gemcitabine or docetaxel chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 or 3 （IFCT-0301 study） [J]. Lung Cancer，2010，70（3）：301-307.

[2] Lilenbaum R，Axelrod R，Thomas S，et al. Randomized phase Ⅱ trial of erlotinib or standard chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 [J]. J Clin Oncol，2008，26（6）：863-869.

[3] Gridelli C，Ciardiello F，Gallo C，et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer：the TORCH randomized trial [J]. J Clin Oncol，2012，30（24）：3002-3011.

[4] Crino L，Cappuzzo F，Zatloukal P，et al. Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naive elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer （INVITE）：a randomized，phase II study [J]. J Clin Oncol，2008，26（26）：4253-4260.

[5] Chen YM，Tsai CM，F(xiàn)an WC，et al. Phase Ⅱ randomized trial of erlotinib or vinorelbine in chemonaive，advanced，non-small cell lung cancer patients aged 70 years or older [J]. J Thorac Oncol，2012，7（2）：412-418.

[6] Mok TS，Wu YL，Yu CJ，et al. Randomized， placebo-controlled，phase Ⅱ study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol，2009，27（30）：5080-5087.

[7] Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et al. Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer：the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial [J]. J Clin Oncol，2007，25（12）：1545-1552.

[8] Paez JG，Janne PA，Lee JC，et al. EGFR mutations in lung cancer：correlation with clinical response to gefitinib therapy [J]. Science，2004，304（5676）：1497-1500.

[9] Garassino MC，Martelli O，Broggini M，et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and wild-type EGFR tumours （TAILOR）：a randomized controlled trial [J]. Lancet Oncol，2013，14（10）：981-988.

[10] Kris MG，Johnson BE，Berry L. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs [J]. JAMA，2014，311（19）：1998-2006.

[11] Maruyama R，Nishiwaki Y，Tamura T，et al. Phase Ⅲ study，V-15-32， of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol，2008，26（26）：4244-4252.

[12] Lee DH，Park K，Kim JH，et al. Randomized Phase Ⅲ trial of gefitinib versus docetaxel in non-small cell lung cancer patients who have previously received platinum-based chemotherapy [J]. Clin Cancer Res，2010，16（4）：1307-1314.

[13] Kim ES，Hirsh V，Mok T，et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer （INTEREST）：a randomised phase Ⅲ trial [J]. Lancet，2008， 372（9652）：1809-1818.

[14] Kelly K，Azzoli CG，Zatloukal P，et al. Randomized phase 2b study of pralatrexate versus erlotinib in patients with stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer （NSCLC） after failure of prior platinum-based therapy [J]. J Thorac Oncol，2012，7（6）：1041-1048.

[15] Ciuleanu T，Stelmakh L，Cicenas S，et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced，non-small-cell lung cancer with poor prognosis （TITAN）：a randomised multicentre，open-label，phase 3 study [J]. Lancet Oncol，2012，13（3）：300-308.

[16] 張蓉，陳薇雅，甘潔民，等.EGFR抑制劑治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J].檢驗醫(yī)學，2013， 28（6）：506-510.

[17] Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations （LUX-Lung 6）：an open-label，randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2014，15（2）：213-222.

[18] Paz-Ares L，Soulières D，Moecks J，et al. Pooled analysis of clinical outcome for EGFR TKI-treated patients with EGFR mutation-positive NSCLC [J]. J Cell Mol Med，2014，18（8）：1519-1539.

[19] Chiu CH，Yang CT，Shih JY，et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I Mutations [J]. J Thorac Oncol，2015，10（5）：793-799.

[20] 孟苗.埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（20）：166-167.

（收稿日期：2016-09-04 本文編輯：王紅雙）