吳玉華++武謙虎

[摘要] 本文回顧性分析了江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院近5年發(fā)生的9例土三七致肝小靜脈閉塞癥，其中男5例，女4例，年齡23～73歲，平均（57.89±15.79）歲。9例患者中，原發(fā)疾病均為骨傷科疾病，伴有慢性肝病者5例。所有患者均為自行服用土三七。發(fā)病時間為用藥后1周～2年。臨床主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹水、肝大、黃疸等不同程度的肝功能損傷。實驗室檢查以肝功能和凝血功能指標異常為主，全部病例均經(jīng)CT選擇性肝靜脈造影或病理檢查確診。經(jīng)停藥與保肝等對癥治療，1例治愈，7例好轉(zhuǎn)，1例死亡。提醒臨床上應(yīng)高度重視土三七致肝小靜脈閉塞癥的這種嚴重不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 土三七/菊三七；肝小靜脈閉塞癥；藥物不良反應(yīng)；藥源性疾病

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0161-04

Clinical characteristics of hepatic veno-occlusive disease by senecio chrysanthemoides：analysis of 9 cases

WU Yuhua WU Qianhu

Office of Drug Clinical Trial Institutions， the Third People′s Hospital of Zhenjiang City， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China

[Abstract] This article retrospectively analyzes 9 patients with hepatic veno-occlusive disease induced by senecio chrysanthemoides in the recent 5 years in the Third People′s Hospital of Zhenjiang City， Jiangsu Province. Among them 5 are males， and 4 are females， and they are aged from 23 to 73 with the average of （57.89±15.79） years. All of the 9 patients′ primary diseases are orthopedic problems and 5 patients have chronic hepatic diseases. All patients take the drugs by themselves. The time of onset is 1 week to 2 years after taking the drugs. The main clinical manifestations are abdominal distention， abdominal pain， ascites， hepatomegaly， jaundice and different degrees of liver damage. Laboratory examination mainly showes abnormal liver function and abnormal blood coagulation function. All the cases are diagnosed via CT selective hepatic vein angiography or pathological examination. After the drugs withdrawal and supportive liver protection treatments， 1 patient is cured， 7 are improved， and 1 died. It is a reminder that clinical practice should pay high attention to the serious adverse reaction of hepatic veno-occlusive disease induced by senecio chrysanthemoides.

[Key words] Senecio ehrysanthemoides/Herba gynurae segeti； Hepatic veno-occlusive disease； Drug adverse reaction； Drug induced disease

肝小靜脈閉塞癥（HVOD），又稱竇狀隙梗阻綜合征，為肝循環(huán)的非血栓性梗阻，伴有肝小葉中心性竇狀隙纖維化及常見肝小靜脈的纖維化狹窄或者閉塞。臨床出現(xiàn)肝臟腫大、疼痛、腹水等，半數(shù)以上患者經(jīng)及時治療可以康復(fù)，20%的患者死于肝衰竭，少數(shù)患者發(fā)展為肝硬化門脈高壓[1-2]。HVOD在我國為較少見的稀有疾病，但近十年來，土三七所致HVOD病例報告屢有報道，雖然報道總病例數(shù)不多，但大多較為嚴重，治療十分困難?，F(xiàn)將江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）近5年收治的服用土三七所致HVOD病例報告如下，以期臨床關(guān)注和重視土三七所致這種嚴重藥物不良反應(yīng)。

1 病例資料

1.1 資料來源

選取我院2011年1月～2015年12月住院確診和治療的9例HVOD患者。

1.2 診斷標準和方法

1.2.1 診斷標準 ①黃疸；②肝臟腫大和/或肝區(qū)疼痛；③腹水、水鈉潴留，未知原因的體重增加到基礎(chǔ)值的2%以上?；颊呔邆湟陨?項中的2項，且排除其他原因的肝損害。肝穿刺活檢及選擇性肝靜脈造影為確診的金標準[3-4]。

1.2.2 診斷方法 在入院常規(guī)查體基礎(chǔ)上進行肝功能、腎功能、血常規(guī)、B超等檢查，全部病例均經(jīng)CT選擇性肝靜脈造影或病理檢查確診。

1.3 一般情況

1.3.1 患者年齡與性別 9例患者年齡23～73歲，平均（57.89±15.79）歲，其中男5例，女4例。

1.3.2 原發(fā)疾病 9例土三七致HVOD的病例中，原發(fā)疾病為骨傷科疾病（如腰疼、腿疼、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）9例，其中伴有慢性肝病5例（慢性病毒性肝炎3例、酒精性肝病1例、血吸蟲性肝硬化1例）。

1.3.3 給藥方法與劑量 所有病例均有服用土三七史，絕大多數(shù)給藥方法為泡酒飲用。每日劑量3～30 g，給藥時間2周～3年。

1.3.4 發(fā)病時間 土三七致HVOD發(fā)病時間在用藥后1周～2年，以1～3個月較為多見。

1.4 臨床表現(xiàn)

主要臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大、腹水和黃疸。發(fā)病前多數(shù)患者可有胃腸道、呼吸道和全身癥狀，急性期起病急驟，上腹劇痛、腹脹、肝臟迅速腫大、壓痛、腹水可伴有食欲減退、惡心、嘔吐等癥狀，黃疸、下肢水腫較少見。亞急性期的特點是持久性肝臟腫大、反復(fù)出現(xiàn)腹水；慢性期以門脈高壓為主要表現(xiàn)，與其他類型的肝硬化相同。

1.5 實驗室檢查

總膽紅素升高者7例，檢測值為14.30～91.50 μmol/L，平均（37.33±23.75）μmol/L；直接膽紅素升高者8例，檢測值為6.00～49.70 μmol/L，平均（15.83±13.31）μmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高5例，檢測值為21～1143 U/L，平均（241.44±370.94）U/L；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高者8例，檢測值為35～845 U/L，平均（214.44±259.28）U/L；堿性磷酸酶升高者7例，檢測值為99～318 U/L，平均（187.00±77.39）U/L；凝血酶原時間延長者4例，檢測值為12.8～21.8 s，平均（17.90±3.06）s；血小板計數(shù)降低者4例，檢測值為（33～165）×109/L；平均（104.22±53.51）×109/L。

1.6 影像學(xué)檢查

9例患者中有7例治療前后行腹部CT平掃。治療前檢查大多顯示腹水，肝臟腫大、淤血，肝實質(zhì)有不均勻密度降低，脾臟密度多正常，脾臟增大。患者增強動脈期顯示：肝內(nèi)有紊亂網(wǎng)狀血管，肝總動脈略有增粗，肝臟顯示地圖狀增強；門靜脈期：顯示病變主要在右肝，呈斑片狀，有地圖狀密度改變，肝靜脈、下腔靜脈肝內(nèi)段變細。治療后CT圖示有明顯好轉(zhuǎn)。見圖1。

1.7 病理學(xué)檢查

9例患者中有2例進行肝穿刺活檢。其中1例為急性期病理表現(xiàn)，鏡下可見：中央靜脈及小葉下靜脈內(nèi)皮細胞腫脹明顯、管腔縮小，周圍肝竇擴張、淤血，紅細胞外滲現(xiàn)象明顯；肝細胞不同程度液化性壞死，殘余肝細胞腫脹變性；匯管區(qū)少量慢性炎性細胞浸潤。另1例為亞急性期病理表現(xiàn)，鏡下可見：中央靜脈及小葉下靜脈內(nèi)皮增厚、纖維化；肝竇擴張、淤血，肝索擠壓、萎縮；肝細胞可見點狀或碎片狀壞死。

以上HVOD的病例，結(jié)合了患者病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查資料等綜合分析，并進行了影像學(xué)或病理學(xué)檢查手段，排除其他疾病如布-加綜合征（BCS）、移植性抗宿主病或其他用藥可能導(dǎo)致該病的發(fā)生。

1.8 治療與轉(zhuǎn)歸

1.8.1 治療 ①立即停止服用土三七。②積極保護肝腎功能，退黃，利尿：保肝采用硫普羅寧、還原性谷胱甘肽、甘草酸二胺、水飛薊賓葡甲胺片、多烯磷脂酰膽堿等靜脈滴注或口服；護腎采用金水寶膠囊口服；腹腔積液量多且較頑固時，在用利尿藥基礎(chǔ)上補充人血白蛋白維持血漿滲透壓；積極防治感染，對合并感染者，應(yīng)用左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦或頭孢他定；間斷吸氧；應(yīng)用促進肝細胞再生藥物，如促肝細胞生長因子、肝水解肽等，以促肝細胞生成。③改善肝臟微循環(huán)：根據(jù)患者病情，選用丹參、前列地爾或山莨菪堿等治療。④抗凝治療：早期用華法林或肝素鈉抗凝治療，以減輕HVOD淤血癥狀。

1.8.2 轉(zhuǎn)歸 治療后治愈1例，好轉(zhuǎn)7例，死亡1例（病情加重自行出院，放棄治療后死亡）。

2 討論

2.1 相關(guān)因素

2.1.1 藥物因素 土三七為菊科植物菊三七[Gynura segetum（Lour.）Merr.]的根，故又名菊三七。《中藥大辭典》記載該藥有破血散瘀、止血、消腫的功效[5]。土三七內(nèi)含吡咯烷類生物堿成分如含菊三七堿甲、菊三七堿乙等。毒理學(xué)研究表明，土三七可損傷肝竇和肝小靜脈內(nèi)皮細胞，出現(xiàn)肝小靜脈管腔狹窄，血流障礙，損傷肝細胞，使肝臟纖維化組織增生，引起肝硬化，其肝損害程度與攝入總量和人體對其的敏感性密切相關(guān)[6]。另有研究認為，土三七所含的雙稠吡咯生物堿能降低肝細胞RNA酶活性，減少RNA合成，使DNA橫向斷裂，從而導(dǎo)致肝細胞壞死[7]。由于吡咯烷類生物堿中的吡咯里西啶生物堿或雙稠吡咯生物堿具有更大的肝毒性，這類中草藥有款冬花、澤蘭、佩蘭、軟紫草、硬紫草、千里光等，如果土三七與這些中草藥合并使用，將會加重肝損害程度。

本文收集病例資料顯示，土三七服用時間較長（2周～3年），大多在半年以上，總攝入量較大（大多在數(shù)千克以上），且主要采用泡酒服，由于酒精的肝毒性，可能會增加引發(fā)本病概率。

2.1.2 原發(fā)疾病因素 9例中原發(fā)疾病均為骨傷科疾病，其中慢性肝病5例（慢性病毒性肝炎3例、酒精性肝病1例、血吸蟲性肝硬化1例），而且病情較為嚴重。提示HVOD與原患慢性肝病的關(guān)聯(lián)性值得注意。

根據(jù)以上病例相關(guān)因素及臨床已經(jīng)報道病例資料分析[8-23]，筆者認為，影響土三七致HVOD發(fā)病及預(yù)后的主要相關(guān)因素有：原患基礎(chǔ)疾病、總攝入藥量、服藥方法、服藥時間、病情是否輕重、治療的時間與采取手段是否及時等。而衡量HVOD患者病情輕重，主要參考患者體重是否增加、膽紅素水平、外周是否有水腫、是否有腹水等指標。

2.2 預(yù)防

筆者認為，對土三七致HVOD這種中毒史明確的患者，預(yù)防更重于治療。土三七所致HVOD病例雖然目前在我國報告總數(shù)僅有百余例，尚屬稀少病例，但如果不加以重視，病例會越來越多，若診斷與治療不及時，會嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生存時間。

2.2.1 加強民間草藥安全使用教育 基層醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)向當?shù)卮迕翊罅π麄魍寥叨拘?，不提倡進食。同時不提倡使用未知藥性的民間草藥，即便使用民間草藥也要在當?shù)赜薪?jīng)驗的中醫(yī)師或中藥師的指導(dǎo)下使用。我院收治的這9例土三七致HVOD，均來自江蘇南部茅山老區(qū)經(jīng)濟尚不發(fā)達地區(qū)，可見提高農(nóng)村村民醫(yī)療保障水平及安全用藥教育很重要。

2.2.2 注意土三七與三七的鑒別使用 在偏遠農(nóng)村有些村民自家栽培、采集、使用土三七，不少村民誤將此作為三七使用。現(xiàn)將正品三七與土三七的鑒別方法介紹如下。從植物來源上可以區(qū)分：主要從植物葉形和花形來看，五加科三七的葉形肥大，長得像張開的手掌，六七片葉子朝不同的方向伸展，花是紅色的；而菊科土三七的葉形較小，葉子沿著莖對稱生長，花顯黃色，并呈頭狀花序。從藥材性狀上可以區(qū)分：三七根呈類圓錐形、紡錘形或不規(guī)則塊狀，長1～6 cm，直徑1～4 cm，表面灰黃至棕黑色，具蠟樣光澤，頂部有根莖痕，塊根表面有瘤狀突起，側(cè)面有斷續(xù)的縱皺及支根斷痕，質(zhì)堅實，打碎后皮部與木部常分離，橫斷面灰綠、黃綠或灰白色，皮部有細小棕色樹脂道斑點，中心顯放射狀紋理，氣微，味苦，微涼而后回甜，并有人參樣特有氣味（含有人參皂苷類成分）；土三七根莖呈拳形團塊狀，長3～6 cm，直徑約3 cm，表面灰棕色至棕黃色，鮮品常帶淡紫紅色，全體具瘤狀突起，突起物頂端常有莖基或芽痕，下面有細根或細根痕，質(zhì)堅實，斷面灰黃色，鮮品白色，氣無，味淡而后微苦，無人參樣特有氣味。

2.2.3 注意HVOD鑒別診斷 基層醫(yī)院臨床醫(yī)師應(yīng)提高對HVOD的了解，接診時要仔細詢問患者病史及既往用藥史，發(fā)現(xiàn)有類似病史且診斷不明確的患者時，應(yīng)及早進行影像學(xué)及病理學(xué)等檢查及對癥支持治療。特別是基層衛(wèi)生院醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)服用土三七導(dǎo)致肝功能損害的患者，要及時轉(zhuǎn)送肝病專科醫(yī)院或綜合性三級醫(yī)院進一步診斷治療。做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以有效提高HVOD治愈率，控制HVOD的死亡率，提高患者臨床療效和生活質(zhì)量[24]。

[參考文獻]

[1] Chen Z，Huo JR. Hepatic veno-occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations [J]. Neth J Med，2010，68（6）：252-260.

[2] Cefalo MG，Maurizi P，Arlotta A，et al. Hepatic veno-occlusive disease：a chemotherapy-related toxicity in children with malignancies [J]. Paediatr Drugs，2010，12（5）：277-284.

[3] 楊麗，霍繼榮，歐大聯(lián).土三七致肝小靜脈閉塞癥臨床與診斷[J].肝臟，2009，14（5）：433.

[4] 汪月娥，王誠杰.土三七與肝小靜脈閉塞癥[J].肝臟，2009，14（5）：421.

[5] 江蘇新醫(yī)學(xué)院.中藥大辭典[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2003：79-80.

[6] 高新生，肖紹樹，賀降福.土三七生物堿成分分析及肝小靜脈閉塞癥小鼠模型建立[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2006，14（5）：311-313.

[7] 孫玲君，計成.內(nèi)服土三七粉致重癥藥物性肝損害及肝小靜脈閉塞綜合征1例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（1）：89-90.

[8] 周燕萍，孫李建，于珊珊，等.土三七引起肝靜脈閉塞性疾病并致死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（5）：327.

[9] 黃紀國.土三七致肝小靜脈閉塞癥8例臨床診治體會[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（4）：412.

[10] 鐘嵐，張一.土三七致肝小靜脈閉塞癥5例臨床分析并文獻復(fù)習(xí)[J].江西醫(yī)藥，2012，47（2）：140.

[11] 黃曉明，楊玲，郭暉，等.肝小靜脈閉塞癥10例臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21（5）：280.

[12] 劉軍，廖薇，余宏宇.土三七致肝小靜脈閉塞癥1例報告[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2011，32（4）：463.

[13] 李楊，許建明.中草藥致肝小靜脈閉塞癥11例臨床分析[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（2）：140.

[14] 鐘劍峰，童照威.肝小靜脈閉塞癥5例臨床分析[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2010，22（7）：787.

[15] 肖玉潔，高向陽，韓正祥，等.土三七致肝小靜脈閉塞癥1例及文獻復(fù)習(xí)[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，30（5）：334.

[16] 張俊霞.土三七相關(guān)肝小靜脈閉塞癥[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2009，11（6）：425.

[17] 徐梅梅.肝小靜脈閉塞癥6例臨床分析[J].臨床薈萃，2007，22（24）：1781.

[18] 李玉香，杜娜，王峰，等.土三七引起急性肝小靜脈閉塞癥2例報告[J].臨床肝膽病雜志，2006，22（4）：319.

[19] 馬立新，陳哉考.土三七致肝靜脈閉塞癥12例分析[J].臨床醫(yī)學(xué)，2006，26（5）：86.

[20] 陳衛(wèi)星，楊銘，虞朝輝，等.土三七致肝小靜脈閉塞癥2例[J].中華肝臟病雜志，2005，13（5）：394.

[21] 楊賽，郝勇.菊三七致肝小靜脈閉塞癥2例診治體會[J].新中醫(yī)，2011，43（6）：174.

[22] 陳毅鶴，李君，柴菊愛，等.肝靜脈閉塞癥的臨床和病理研究[J].中華消化雜志，2006，26（4）：224.

[23] 程丹穎，李煒.土三七致肝小靜脈閉塞癥2例[J].中國肝臟病雜志：電子版，2012，4（4）：26.

[24] 凌美，武謙虎.土三七致肝小靜脈閉塞癥81例文獻分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2013，15（5）：254-257.

（收稿日期：2016-04-07 本文編輯：李亞聰）