古麗娜孜·吐爾遜 周迪軍

胰激肽原酶對糖尿病腎病臨床期患者腎功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響

古麗娜孜·吐爾遜①周迪軍②

目的：觀察胰激肽原酶對糖尿病腎病(DN)臨床期(Ⅳ期)患者腎功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法：將145例DN處于Ⅳ期病例隨機(jī)分為觀察組(75例)和對照組(70例)，對照組給予常規(guī)治療，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予胰激肽原酶治療。治療8周后觀察兩組患者腎功能指標(biāo)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療后，觀察組血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血胱抑素C(CysC)以及24 h尿白蛋白排泄率(UAER)水平均明顯下降；對照組CysC和UAER明顯下降，而SCr和BUN變化不明顯，且觀察組各指標(biāo)均低于對照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.2744，t=3.0832，t=6.8261，t=8.0936；P＜0.05)；治療后兩組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及阻力指數(shù)(RI)明顯下降，腎動(dòng)脈收縮期血流峰值速度(PSV)和舒張末期血流速度(EVD)明顯上升，且觀察組各指標(biāo)變化幅度均大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.6270，t=6.2009，t=5.0926，t=4.764，t=3.1844；P＜0.05)。結(jié)論：胰激肽原酶對DN處于Ⅳ期腎功能保護(hù)作用確切，能降低尿微量白蛋白排泄及改善血流動(dòng)力學(xué)。

糖尿病腎病臨床期；胰激肽原酶；腎功能；血流動(dòng)力學(xué)

古麗娜孜·吐爾遜,女,(1981- ),本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，從事內(nèi)分泌疾病的診療工作。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)處于臨床期(Ⅳ期)時(shí)存在諸如尿蛋白、血流動(dòng)力學(xué)異常、血壓異常以及微循環(huán)障礙等多種因素參與疾病的進(jìn)展，對這些因素有效干預(yù)有助于延緩腎功能持續(xù)惡化[1]。胰激肽原酶通過將激肽原降解為激肽而起到擴(kuò)張血管，改善血循環(huán)以及調(diào)節(jié)血壓作用，近年來在DN尤其是在其早期治療中的應(yīng)用逐漸增多[2]。但針對DN處于Ⅳ期的研究尚較為少見。本研究通過觀察胰激肽原酶對DN處于Ⅳ期患者腎功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月至2016年4月新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院門診及住院治療的2型DN處于Ⅳ期的145例患者，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組與對照組。觀察組75例，男性39例，女性36例；年齡46～75歲，平均年齡(62.33±12.75)歲；病程4～15年，平均病程(6.77±3.46)年；體重指數(shù)(BMI)21.06～28.27 kg/m2；糖化血紅蛋白為(HbAlC)6.2%～8.5%。對照組70例，其中男性38例，女性32例；年齡44～76歲，平均年齡(62.71±13.44) 歲；病程5～15年，平均病程(6.84±3.82)年；BMI為20.76～28.13 kg/m2；HbAlC為6.4%～8.9%。兩組患者在性別、年齡、病程及BMI和HbAlC比較無差異，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合Mogensen分期中DN處于Ⅳ期的標(biāo)準(zhǔn)[4]；③24 h尿白蛋白排泄率(UAER)＞300 mg/24 h；④血清尿素氮(BUN)＜7.1 mmol/L，血肌酐(SCr)＜105.0 μmmol/L。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺及血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病者，明顯感染及罹患腫瘤者；②其他原因?qū)е碌鞍啄颉⒛I功能明顯損害者，以及原發(fā)性高血壓患者；③認(rèn)知障礙、精神病及過敏體質(zhì)者；④臨床資料不全，未按規(guī)定用藥者；⑤未簽署知情同意書者。

1.3 儀器設(shè)備

采用AU5400全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯光學(xué)株式會(huì)社)；BECKMAN IMMAGE 800全自動(dòng)尿蛋白儀(美國貝克曼庫爾特公司)；S2000彩色多普勒超聲診斷儀(德國西門子公司)，14L5高頻探頭，頻率7～14 MHz。

1.4 治療方法

病例納入后均給予DN健康教育，進(jìn)行飲食、生活干預(yù)，如低鹽低脂飲食、適量運(yùn)動(dòng)及規(guī)律作息等。采用胰島素控制血糖達(dá)標(biāo)，即空腹血糖＜7.0 mmol/ L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L。應(yīng)用美托洛爾、貝那普利及卡托普利控制血壓在130/90 mm Hg左右；血脂異常者應(yīng)用瑞舒伐他汀調(diào)節(jié)血脂。對照組按照上述方法治療，觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上給予胰激肽原酶腸溶片(常州千紅生化制藥股份有限公司 國藥準(zhǔn)字：H19993089)，120 IU/次，日3次，口服。兩組均連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)腎功能指標(biāo)：血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血胱抑素C(CysC)以及24 h尿白蛋白排泄率(UAER)。SCr、BUN及CysC采用全自動(dòng)生化分析儀測定；UAER采用全自動(dòng)尿蛋白儀測定。治療前后留取空腹靜脈血和24 h尿液檢測。

(2)血流動(dòng)力學(xué)：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)以及腎動(dòng)脈收縮期血流峰值速度(PSV)、舒張末期血流速度(EVD)以及阻力指數(shù)(RI)。檢測SBP、DBP時(shí)患者均取臥位，晨起8～9時(shí)靜息狀態(tài)下測量右上肢肱動(dòng)脈血壓，治療前后各檢測3次取平均值；PSV和EDV采用彩色多普勒超聲診斷儀測定，之后對RI的計(jì)算為公式1：

左、右兩腎動(dòng)脈的數(shù)據(jù)取平均值，治療前后各1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件對檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較±s)

表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較±s)

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2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

治療前兩組SCr、BUN、CysC以及UAER水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.5314，t=0.8361，t=0.1032，t=0.6737；P＞0.05)；治療后觀察組各指標(biāo)均明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.0381，t=5.2712，t=9.632，t=11.934；P＜0.05)；對照組CysC和UAER明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.237，t=3.285；P＜0.05)，而SCr和BUN變化不明顯。治療后觀察組SCr、BUN、CysC以及UAER水平均低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.2744，t=3.0832，t=6.8261，t=8.0936；P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化比較

(1)治療前兩組SBP、DBP及PSV、EVD、RI水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.1726，t=0.2409，t=0.2283，t=0.2014，t=0.0933；P＞0.05)。

(2)治療后兩組SBP、DBP及RI水平明顯下降，而觀察組PSV和EVD水平明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.3824，t=13.2018，P＜0.05)。治療后觀察組SBP、DBP及PSV、EVD、RI水平各指標(biāo)變化幅度均大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.6270，t=6.2009，t=5.0926，t=4.7640，t=3.1844；P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化比較(±s)

表2 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化比較(±s)

組別 例數(shù)時(shí)間SBP(mmHg)DBP(mmHg)PSV(cm/s)EVD(cm/s)RI觀察組 75治療前139.33±8.4588.47±7.6754.43±6.2019.24±3.260.65±0.04治療后123.56±5.4676.54±4.3065.10±6.0325.67±3.510.60±0.03對照組 70治療前140.27±9.8588.68±8.1455.01±6.4519.39±4.060.65±0.05治療后128.49±7.8380.60±5.1361.07±7.25△23.26±3.720.62±0.03 t值 5.62706.20095.09264.76403.1844 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 討論

臨床將DN病程分Ⅰ～Ⅴ期，Ⅳ期時(shí)的臨床特點(diǎn)為大量蛋白尿、高血壓以及水腫，故又稱顯性糖尿病腎病，如此期不能有效抑制病情進(jìn)展，則很快進(jìn)入終末腎衰竭期，對患者生活質(zhì)量及生命安全造成嚴(yán)重威脅[5]。尿蛋白顯著增加即是此期的臨床表現(xiàn)，意味著腎小球血管已明顯受損，又在“漏出”過程中會(huì)“機(jī)械”損傷腎組織，是引起腎組織持續(xù)損害的主要原因之一，故UAER被認(rèn)為是評估DN腎臟損害程度以及治療效果的敏感指標(biāo)[6-8]。改善血流動(dòng)力學(xué)也在DN處于Ⅳ期時(shí)治療中占有舉足輕重的地位，此期血流動(dòng)力學(xué)異常表現(xiàn)為血壓升高以及腎動(dòng)脈血液流速下降、阻力增高[9]。血壓升高即是DN病程進(jìn)展的結(jié)果，又會(huì)刺激腎微小血管痙攣、內(nèi)皮損害以及系膜細(xì)胞、基質(zhì)增生而使血壓更為異常，如此形成惡性循環(huán)加重腎損害[10]；腎動(dòng)脈血液流速下降、阻力增高則影響腎灌注而引起其腎組織損傷，并能激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)誘發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)而不利于DN的控制[11]。此外，血壓、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常還可通過激活氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及引起血液高凝狀態(tài)等加重腎損害[12]。從上述論述可知，控制蛋白尿、改善血流動(dòng)力學(xué)在DN處于Ⅳ期治療的重要性，而糖尿病微血管病變是其一系列病理生理變化的主要始動(dòng)環(huán)節(jié)，并在DN不同階段發(fā)揮促進(jìn)病程進(jìn)展的作用，故從調(diào)節(jié)微血管功能入手具有可行性[13]。

胰激肽原酶又稱激肽釋放酶，是機(jī)體激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)的重要組成部分[14]。胰激肽原酶將體內(nèi)胰激肽原水解為激肽后發(fā)揮擴(kuò)張微小血管、改善微循環(huán)的生物效應(yīng)，這是激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)微血管功能的直觀體現(xiàn)，也是包括DN在內(nèi)的糖尿病諸微血管并發(fā)癥中廣泛應(yīng)用胰激肽原酶的原因[15-16]。但DN與激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)的關(guān)系不止于此，有學(xué)者認(rèn)為，這一系統(tǒng)參與了DN的發(fā)生與發(fā)展，Bodin等[17]的研究給予了實(shí)驗(yàn)支持，即敲除激肽釋放酶的糖尿病小鼠尿蛋白排出量顯著增加，得出了DN發(fā)生及發(fā)展與激肽釋放酶(即胰激肽原酶)不足有關(guān)的結(jié)論。本研究及相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，DN患者加用胰激肽原酶后尿蛋白排泄量顯著下降，則從另一方面證明了激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)與DN關(guān)系密切[14-15]。胰激肽原酶在DN處于Ⅳ期中作用效果如何，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后SBP、DBP以及PSV、EVD、RI顯著優(yōu)于對照組，體現(xiàn)了胰激肽原酶有改善DN處于Ⅳ期血流動(dòng)力學(xué)的作用，這一作用除與擴(kuò)張微小血管、改善微循環(huán)有關(guān)外，還與其提高激活纖溶系統(tǒng)活性、抑制血小板聚集、降低血液粘稠度后使血液高凝狀態(tài)及血液流變學(xué)改善有關(guān)[18]。觀察組治療后UAER顯著優(yōu)于對照組，體現(xiàn)了胰激肽原酶有降低DN處于Ⅳ期尿蛋白排泄量的作用，但對這一作用的如何實(shí)現(xiàn)目前存在不同論述，曹鳳霞等[19]認(rèn)為，與胰激肽原酶修復(fù)腎小球基底膜后基底膜通透性下降使尿蛋白“外漏”受阻有關(guān)；而張怡等[20]認(rèn)為，與改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)后增加腎血流量有關(guān)，因?yàn)槟I血流量增加后腎臟高濾過、高壓力及高灌注狀態(tài)可獲得一定程度緩解后尿蛋白排泄會(huì)減少；觀察組治療后SCr、BUN及CysC更低，提示反映腎小球?yàn)V過功能較對照組有所改善。綜上所述，胰激肽原酶對DN處于Ⅳ期腎功能保護(hù)作用確切，能降低尿微量白蛋白排泄及改善血流動(dòng)力學(xué)。

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張乾乃鄂東怪杰，江湖人稱鐵頭大哥，其父是油鋪首富，在蘄州、漢口開有店鋪，財(cái)納四海，名滿三江。張乾少時(shí)，家父曾以重金聘請本地名儒教授，均無果而終。張乾厭文喜武，力猛過人，好結(jié)英豪，素以關(guān)張自居。年方十六，即上武當(dāng)學(xué)藝，三年出師，闖蕩江湖，下漢口，走河南，年至三十始?xì)w，娶妻陳氏。不料陳氏因難產(chǎn)亡故，幸留一嬰。張乾抱著嬰兒討百家奶，始知為父之艱。

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[7]

[8] Fried LF，Emanuele N，Zhang JH，et al.Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy[J].N Engl J Med，2013，369(20)：1892-1903.張飛娟，陳晨，馮淑芝，等.胰激肽原酶對糖尿病腎病患者腎功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].山東醫(yī)藥，2016，56(6)：73-75. World Health Organization.Delinition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[S].WHO NCD NCS，1999：31-32. Mogensen CE，Schmitz A，Christensen CK.Comparative renal pa-thophysiology relevant to IDDM and NIDDM patients[J]. Diabetes Metabol Rev，1988，4(5)：453-483. Martin CL，Albers JW，Pop-Busui R，et al. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study[J].Diabetes Care，2014，37(1)：31-38. Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2(5)：385-395. Duran-Salgado MB，Rubio-Guerra AF.Diabetic nephropathy and inflammation[J].World J Diabetes，2014，5(3)：393-398.邸平，徐菡，樂家新，等.多項(xiàng)尿蛋白聯(lián)合篩查對糖尿病腎病早期診斷的臨床價(jià)值[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2015，

[9]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20] 12(5)：9-11，12. De Nicola L，Gabbai FB，Liberti ME，et al.Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy：targeting the renal tubule in diabetes[J].Am J Kidney Dis，2014，64(1)：16-24.劉艾芹，金立民，張德魚，等.2型糖尿病腎病不同時(shí)期尿Ⅳ型膠原含量的變化及臨床意義[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，21(1)：79-81. Herman-Edelstein M，Scherzer P，Tobar A，et al.Altered renal lipid metabolism and renal lipid accumulation in human diabetic nephropathy[J].J Lipid Res，2014，55(3)：561-572. Manigrasso MB，Juranek J，Ramasamy R，et al. Unlocking the biology of RAGE in diabetic microvascular complications[J].Trends Endocrinol Metab，2014，25(1)：15-22.陳曉正，陳曦，何健敏，等.胰激肽原酶治療糖尿病腎病療效的系統(tǒng)評價(jià)[J].海南醫(yī)學(xué)，2014，25(1)：119-125.嚴(yán)琳玲，劉文娟，陸曉蘭，等.胰激肽原酶對2型糖尿病小鼠腎小管病變的保護(hù)作用及機(jī)制[J].中華糖尿病雜志，2014，6(12)：887-892. Zhang L，Wang Z，Qian D，et al.Effects of changes in health insurance reimbursement level on outpatient service utilization of rural diabetics：evidence from Jiangsu Province，China[J].BMC Health Serv Res，2014，14(1)：185.魏京霞.胰激肽原酶腸溶片聯(lián)合貝那普利治療糖尿病腎病70例[J].中國藥業(yè)，2015(3)：67-68. Bodin S，Chollet C，Goncalves-Mendes N，et al. Kallikrein protects against microalbuminuria in experimental type I diabetes[J].Kidney Int，2009，76(4)：395-403. Zhu D，Zhang L，Cheng L，et al.Pancreatic Kininogenase Ameliorates Renal Fibrosis in Streptozotocin Induced-Diabetic Nephropathy Rat[J].Kidney Blood Press Res，2016，41(1)：9-17.曹鳳霞，俞琪，吳俊，等.胰激肽原酶腸溶片聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療糖尿病腎病3期的療效分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，33(17)：2505-2506.張怡，包蓓艷，陳其軍，等.胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病患者蛋白尿的療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12(5)：753-754.

Effect of pancreatic kininogenase for renal function and hemodynamics of patients with clinical diabetic nephropathy

TUERXUN Gulina-zi, ZHOU Di-jun//
China Medical Equipment,2017,14(3):97-100.

Objective: To observe the effect on renal function and hemodynamics of pancreatic kininogenase in patients with clinical diabetic nephropathy(DN, Ⅳ Period). Methods: 145 patients with clinical diabetic nephropathy(DN, Ⅳ Period) were divided into the observation group (75 cases) and the control group (70 cases) as random method. The control group was given conventional treatment, and the observation group was given pancreatic kininogenase based on the conventional treatment. After 8 weeks, to observe and analyze the changes of renal function indexes and hemodynamics indexes of the two groups. Results: After treatment, the serum creatinine(SCr), blood urea nitrogen(BUN), Serum Cys C(CysC) and urinary albumin excretion rate(UAER) of observation group were obviously decreased compared with that before treatment; the Cys C, UAER of control group also were obviously decreased, but SCr, BUN of control group had no significant changes compared with that before treatment; and all indexes of the observation group were lower than those of the control group, with significant differences (t=4.2744, t=3.0832, t=6.8261, t=8.0936; P＜0.05). After treatment, the systolic pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP) and resistance index(RI) of two groups were decreased; both of peak systolic blood flow(PSV) and end-diastolic blood flow velocity(EVD) were increased, and the change ranges of every index of the observation group were improved more than those in the control group, with significant difference (t=5.6270, t=6.2009, t=5.0926, t=4.764, t=3.1844; P＜0.05). Conclusion: Pancreatic kininogenase has the clear effect on protecting renal function in the treatment of clinical diabetic nephropathy(Ⅳ Period), and it can reduce urinary albumin excretion and improve hemodynamics.

Clinical diabetic nephropathy; Pancreatic kininogenase; Renal function; Hemodynamics

1672-8270(2017)03-0097-04

R587.1

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.03.027

2016-10-23

①新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 新疆 烏魯木齊 830002

②岳陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 湖南 岳陽 414000

[First-author’s address] Department of Endocrinology, The 6th Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830002, China.