劉曉雨，賈國(guó)偉，孫榮國(guó)，馬博聰，趙 明，張紅斌，張 巍

(滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)三科，河北 滄州 061000)

替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI圍術(shù)期高敏C反應(yīng)蛋白的影響

劉曉雨，賈國(guó)偉，孫榮國(guó)，馬博聰，趙 明，張紅斌，張 巍

(滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)三科，河北 滄州 061000)

目的 比較替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interention，PCI)圍術(shù)期高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響及短期有效性與安全性。方法 選擇因ACS入院的患者379例，采用數(shù)字隨機(jī)法分為替格瑞洛組(n=189)和氯吡格雷組(n=190)。兩組入院后均給予常規(guī)治療，替格瑞洛組給予負(fù)荷劑量180 mg，之后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(90 mg，2次/d)口服治療。氯吡格雷組給予負(fù)荷劑量600 mg，之后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(75 mg， 1次/d)口服治療。觀察PCI圍術(shù)期hs-CRP和肌鈣蛋白I(cTnI)變化及出院3個(gè)月后主要不良心腦血管事件(MACCE)及出血事件的發(fā)生率。結(jié)果 兩組一般情況、危險(xiǎn)因素、臨床資料、臨床用藥及PCI數(shù)據(jù)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后hs-CRP較術(shù)前升高的患者替格瑞洛組63例(33.3%)，氯吡格雷組121例(63.6%)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。PCI圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生概率替格瑞洛組29例(15.3%)，氯吡格雷組31例(16.3%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.796)。對(duì)所有患者隨訪3個(gè)月，替格瑞洛組MACCE事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.033)。而替格瑞洛組與氯吡格雷組出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 相比于氯吡格雷，替格瑞洛可進(jìn)一步降低ACS的PCI治療患者圍術(shù)期hs-CRP升高率，提示替格瑞洛對(duì)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)具有更強(qiáng)的抑制作用。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征； 血腔成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；C反應(yīng)蛋白質(zhì)

動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛或出血，繼而引起血小板黏附、活動(dòng)、聚集，形成動(dòng)脈血栓是導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的主要原因[1]，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療已成為治療ACS的主要手段之一[2]，但冠狀動(dòng)脈支架植入及冠狀動(dòng)脈缺血再灌注可加重血管炎癥反應(yīng)，炎癥在PCI術(shù)后并發(fā)癥及冠狀動(dòng)脈支架再狹窄的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3]。而血小板是炎癥介質(zhì)的重要來(lái)源之一，一些研究表明氯吡格雷有一定程度的抗炎作用[4]，替格瑞洛作為一種新型、可逆的P2Y12受體拮抗劑對(duì)炎癥是否具有抑制作用，相對(duì)于氯吡格雷抗炎作用是否更為顯著尚不明確，本研究探討替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)ACS患者PCI治療圍術(shù)期高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響及短期有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本研究為前瞻性對(duì)照研究，選擇2014年1月至2015年6月我院連續(xù)收治的ACS行PCI患者379例(包括急性ST段抬高型心肌梗死124例、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛255例)，男226例，女153例，平均年齡(65.0±6.9)歲。采用數(shù)字隨機(jī)法分為替格瑞洛組(n=189)，男124例，女65例，平均年齡(64.7±8.6)歲和氯吡格雷組(n=190)，男131例，女59例，平均年齡(65.2±7.6)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用替格瑞洛或氯吡格雷的禁忌證；②活動(dòng)性病理性出血；③既往有出血性腦卒中或中重度肝病的患者；④24小時(shí)內(nèi)行溶栓治療；⑤需長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物者；⑥需要透析的患者。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予常規(guī)治療(阿司匹林術(shù)前300 mg負(fù)荷劑量，術(shù)后100 mg至術(shù)后1年，低分子肝素5 000 U， 2次/d，皮下注射)，替格瑞洛組給予負(fù)荷劑量180 mg，之后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(90 mg，2次/d)口服治療。氯吡格雷組給予負(fù)荷劑量600 mg，之后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(75 mg， 1次/d)口服治療。對(duì)患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢測(cè)兩組術(shù)前和術(shù)后hs-CRP及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)的變化情況。

1.3 隨訪 主要不良心血管事件(MACCE)隨訪： 對(duì)入選患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪(通過(guò)住院、門診及電話等方式)。記錄MACCE：包括不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦血管意外及死亡。出血事件：①主要事件/危及生命的出血，包括：顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL；②小出血：臨床可見出血(包括影響學(xué)診斷)，伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dL；③輕微出血：臨床可見出血(包括影響學(xué)診斷)，血紅蛋白濃度下降<3 g/dL。相關(guān)定義：中國(guó)急性ST段抬高型心梗診斷和治療指南中圍術(shù)期心肌梗死定義為基線肌鈣蛋白正常者在PCI術(shù)后，cTnI增高>正常上限5倍；或基線值增高者在PCI術(shù)后cTnI≥20%，同時(shí)發(fā)生：①心肌缺血癥狀；②心電圖缺血改變或新發(fā)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)；③造影示主支或分支阻塞或持續(xù)性慢血流或無(wú)復(fù)流；④新的存活心肌喪失或階段室壁運(yùn)動(dòng)異常的影響學(xué)表現(xiàn)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 相關(guān)臨床資料 兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、多支病變、支架數(shù)量、用藥情況進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻制劑

2.2 hs-CRP及cTnI比較 替格瑞洛組術(shù)前hs-CRP為(3.18±3.96) mg/L，術(shù)后為(3.20±4.23) mg/L。氯吡格雷組術(shù)前hs-CRP為(3.54±5.12) mg/L，術(shù)后為(3.69±3.27) mg/L，替格瑞洛組術(shù)后hs-CRP較手術(shù)前升高的患者為63例(33.3%)，氯吡格雷組121例(63.6%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。替格瑞洛組PCI圍術(shù)期心肌梗死為29例(15.3%)，氯吡格雷組31例(16.3%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.796)。

2.3 MACCE事件 隨訪替格瑞洛與氯吡格雷患者術(shù)后3個(gè)月MACCE事件，兩組共發(fā)生MACCE事件11例，替格瑞洛組2例(不穩(wěn)定性心絞痛1例，TIA 1例)，氯吡格雷組9例(不穩(wěn)定性心絞痛2例，心肌梗死1例，心力衰竭2例，腦血管意外3例，TIA 1例)，替格瑞洛組MACCE事件顯著低于氯吡格雷組(P=0.033)，見表2。

表2 兩組MACCE事件比較[例(%)]

2.4 出血事件 兩組均無(wú)主要出血。小出血主要為上消化道出血，氯吡格雷2例，替格瑞洛1例，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均有好轉(zhuǎn)。

3 討 論

研究顯示PCI術(shù)后MACCE的發(fā)生與炎癥因子水平升高相關(guān)[6]，血小板是炎癥介質(zhì)的重要來(lái)源之一，其活化后釋放出多種炎癥介質(zhì)，炎癥因子在不穩(wěn)定斑塊破裂和冠狀動(dòng)脈支架再狹窄形成方面有重要意義[7]。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為一種經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物，其和血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞相互作用對(duì)炎癥反應(yīng)起到促進(jìn)作用，導(dǎo)致斑塊破裂，致使白細(xì)胞黏附、血小板活化、血栓形成，因此CRP已被看做為ACS獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，hs-CPR更以其較高的敏感度和特異度對(duì)于判斷炎癥反應(yīng)、對(duì)于預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性及心血管事件具有很重要的作用[8]。已有多項(xiàng)研究表明氯吡格雷在抗血小板作用的同時(shí)具有抗炎作用，替格瑞洛作為一種新型、可逆的血小板P2Y12受體抑制劑，近年來(lái)不斷受到關(guān)注，我們旨在討論替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)ACS患者PCI治療圍術(shù)期hs-CRP的影響及短期有效性與安全性分析。

P2Y12是位于多種細(xì)胞膜表面的跨膜蛋白，P2Y12受體主要分布在血小板膜，還可表達(dá)于炎癥細(xì)胞，對(duì)于炎癥細(xì)胞的刺激及遷移有重要作用，P2Y12受體抑制劑除抑制血小板激活、黏附、聚集外還具有抗炎特性[9-11]。替格瑞洛作為一種新型、可逆的P2Y12受體血小板抑制劑其抗炎機(jī)制可能與抑制一系列炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑有關(guān)：①抑制血小板釋放炎癥介質(zhì)(5-羥色胺、組胺等)，減輕內(nèi)皮損傷；②抑制CD40L的表達(dá)，CD40L與炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表面的CD40結(jié)合，通過(guò)激活蛋白酪氨酸激酶等第二信號(hào)系統(tǒng)而最終激活核因子(NF)-κB信號(hào)通路，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展及斑塊破裂；③抑制血小板釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，減輕平滑肌細(xì)胞增殖及向內(nèi)膜下的遷移[12]。本研究顯示替格瑞洛較氯吡格雷進(jìn)一步降低PCI患者圍術(shù)期hs-CRP，其可能的原因?yàn)椋禾娓袢鹇遄鳛橐环N新型血小板抑制劑在腸道吸收迅速，生物利用度高，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間在1.5～3小時(shí)，半衰期為12小時(shí)，服藥48小時(shí)后血小板聚集率降到最低點(diǎn)，且替格瑞洛為非前體物質(zhì)，直接作用于P2Y12受體，無(wú)須肝代謝激活，其自身以及代謝的一些產(chǎn)物均具有活性，絕大多數(shù)是依靠CYP3A4代謝，只有少部分經(jīng)CYP3A5代謝，其有效性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響，能夠快速?gòu)?qiáng)效抑制血小板聚集，進(jìn)一步抑制炎癥因子釋放和炎性瀑布反應(yīng)。另外，替格瑞洛還可以通過(guò)提高血液中二磷酸腺苷(ADP)濃度，產(chǎn)生舒張血管和保護(hù)內(nèi)皮作用抑制hs-CRP升高。

本研究顯示，替格瑞洛雖可進(jìn)一步降低圍術(shù)期hs-CRP，但替格瑞洛組與氯吡格雷組圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCI圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率為15%～20%[13]，主要與術(shù)中球囊阻塞血管、冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)閉塞和心肌供血障礙有關(guān)?；仡櫛狙芯繃g(shù)期心肌梗死患者手術(shù)資料發(fā)現(xiàn)，這些患者主要存在手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，主支血管無(wú)復(fù)流、術(shù)后邊支血管存在血流不佳的情況。因此，本研究中患者術(shù)后cTnI升高與介入操作有關(guān)。

同時(shí)，我們對(duì)術(shù)后3個(gè)月患者的MACCE事件進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組MACCE的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)，替格瑞洛組及氯吡格雷組均無(wú)MACCE發(fā)生，次要出血的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果說(shuō)明雖然替格瑞洛在抗炎方面優(yōu)于氯吡格雷，但并不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。PLATO研究證實(shí)：與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有起效更快、作用更強(qiáng)、血小板功能恢復(fù)快、出血風(fēng)險(xiǎn)更低的優(yōu)勢(shì)，因此可顯著降低心肌梗死、血栓形成，心血管原因的死亡[14-15]。國(guó)內(nèi)也有研究表明替格瑞洛在抗血小板聚集方面優(yōu)于氯吡格雷，但不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

綜上所述，替格瑞洛較氯吡格雷具有更強(qiáng)的抗炎作用，并且MACCE及出血并發(fā)癥并無(wú)明顯增加。雖然替格瑞洛價(jià)格較貴，但在降低病死率和復(fù)合終點(diǎn)事件方面仍具有成本效益優(yōu)勢(shì)[17]。因此，替格瑞洛自2011年以來(lái)已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線或首選抗血小板藥物[18-20]。替格瑞洛于2012年11月在中國(guó)獲批，已得到中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南、非ST段抬高ACS指南及PCI指南的推薦[21-23]。隨著替格瑞洛臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其抗炎作用可能成為冠心病潛在的治療靶點(diǎn)，并將成為介入治療術(shù)后患者治療的新希望。

[1] 趙水平，胡大一.心血管病診療指南解讀[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004:81-89.

[2] Jneid H，Anderson JL，Wright RS，et al.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update)：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2012，60(7):645-681.

[3] 殷宇剛，王濱.瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄及血脂和炎癥因子的影響[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32(2)：227-228.

[4] 劉先鋒，盧學(xué)春，范利.氯吡格雷抗血栓以外的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14(1)：92-93.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2015，43(5): 380-393.

[6] Lim SY，Jeong MH，Bae EH. Predictive factors of major adverse cardiac events in acute myocardial infarction patients complicated by cardiogenic shock undergoing primary percutaneous coronary intervention[J]. Circulation，2005，69(2)：154-158.

[7] Rodondi N，Marques-Vidal P，Butler J，et al. Markets of atherosclerosis and inflammation for prediction of coronary heart disease[J]. Am J Epidemiol，2010，171(5)：540-549.

[8] Kirbis S，Breskvar UD，Sabovic M，et al.Inflammation markers in patients with coronary artery disease-comparison of intracoronary and systemic levels[J].Wien Klin Wochenshr，2010，122(Suppl 2)：31-4.

[9] Kronlage M，Song J，Sorokin L，et al. Autocrine purinergic receptor signaling is essential for macrophage chemotaxis[J]. Sci Signal，2010，3(132)：ra55.

[10] Badrnya S，Butler LM，Soderberg-Naucler C，et al. Platelets directly enhance neutrophil transmigration in response to oxidised low-density lipoprotein[J]. Thromb Haemost，2012，108(4)：719-729.

[11] Webster CM，Hokari M，McManus A，et al. Microglial P2Y12deficiency/inhibition protects against brain ischemia[J]. PLoS One，2013，8(8)：c70927.

[12] Lutgens E，Dacmen MJ. CD40-CD40L interaction in atheroselerosis[J]. Trend Cardiovasc Med，2012，12(1)：27-32.

[13] Norris DM，Anderson JR. Statin loading before percutaneous coronary intervention to reduce periprocedural myocardial infraction[J]. Cardiol Rev，2012，20(6):319-324.

[14] Husted S，Emanuelsson H，Heptinstall S，et al. Pharmacodynamics，pharmacokinetics，and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis：a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J]. Eur Heart J，2006，27(9)：1038-1047.

[16] 劉曉雨，賈國(guó)偉，孫榮國(guó)，等.替格瑞洛治療氯吡格雷低反應(yīng)患者的有效性及安全性分析[J].臨床薈萃，2014，31(4):403-406.

[15] Storey RF，Angiolillo DJ，Patil SB，et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes：the PLATO(Platelet inhibition and patient Outcomes)PLATELET substudy[J]. J Am Coll Cardiol，2010，56(18)：1456-1462.

[17] 何江江，張崖冰，高潤(rùn)霖，等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013，8(3):19-21.

[18] Serebruany VL，Pershukov IV.The differences between the guidelines of the European Society of Cardiology and the American College of Cardiology/American Heart Association for oral P2Y12 inhibitor therapy in the management of patients with acute coronary syndromes[J].Kardiologiia，2013，53(7):70-77.

[19] O’Gara PT，Kushenr FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：executive summary：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guideline[J].Circulation，2013，127(4)：529-555.

[20] Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.2012 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACCF/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-elevation Myocardial Infarction:A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2013，61(23)：c179-347.

[21] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40(5):353-367.

[22] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2015，43(5):380-393.

[23] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012(簡(jiǎn)本)[J].中華心血管病雜志，2012，40(4)：271-277.

Ticagrelor and clopidogrel on PCI peri-operative hs-CRP in patients with acute coronary syndrome

Liu Xiaoyu，Jia Guowei，Sun Rongguo，Ma Bocong，Zhao Ming，Zhang Hongbin，Zhang Wei

Department of Cardiovascular Medicine，Cangzhou Central Hospital，Cangzhou 061001，China

Zhang Wei，Email: xinnei3ke@163.com

Objective To investigate the effect of ticagrelor and clopidogrel on peri-operative high sense C reactive protein(hs-CRP) and short-term efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome(ACS) undergoing percutaneous coronary intervention(PCI). Methods Totally 379 patients with ACS undergoing PCI were randomized into ticagrilor group(n=189) and clopidogrel group(n=190). Ticagrilor group(180 mg loading dose，90 mg maintanining dose，twice daily)and clopidogrel group(600 mg loading dose，75 mg maintanining dose，once daily). Hs-CRP and cTnI were detected in 24 hours before and after PCI procedure. All patients were followed up for three months，and adverse events were observed. Results There were no significant difference in the baseline data between two groups. The ratio of hs-CRP elevation after PCI in ticagrelor group was lower compared with that in clopidogrel group(33.3% vs 63.6%，P<0.01).There was no significant difference in peri-operative myocardial infarction between two groups(15.3% vs 16.3%，P=0.796). In the postoperative one month follow-up， the patients in ticagrelor group showed significantly lower MACCE rate compared with that in clopidogrel group(P=0.033).There was no significant difference in bleeding events between two groups(P>0.05).Conclusion In patients with ACS undergoing PCI， ticagrelor significantly reduces the elevation of hs-CRP during PCI procedure as compared with clopidogrel，which suggests ticagrelor significantly inhibits the inflammation in PCI procedure.

acute coronary syndrome；angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；percutaneous coronary artery intervention；C-reactive protein

張巍，Email: xinnei3ke@163.com

R541.4

A

1004-583X(2017)05-0421-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.011

2017-02-06 編輯:武峪峰