孫耀冉，郭中梁，卿瑩瑩，王世勇，白曉軍

（石家莊學院化工學院，河北石家莊050035）

卡巴克絡中間體氯乙酰兒茶酚的合成工藝研究

孫耀冉，郭中梁，卿瑩瑩，王世勇，白曉軍

（石家莊學院化工學院，河北石家莊050035）

卡巴克絡是一種常用的止血藥，對毛細血管損傷流血有極為有效的止血效果.此藥物的使用歷史悠久，但原本的生產工藝中氯乙酰兒茶酚的合成使用劇毒物質一氯乙酸和氧氯化磷為反應原料，存在潛在危害，且氧氯化磷為酸性腐蝕品，對生產裝置的要求高.因此通過對中間體氯乙酰兒茶酚合成工藝的研究，改用氯乙酰氯取代劇毒物質一氯乙酸和氧氯化磷，減少了反應潛在危害.經多次實驗結果分析得出，原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）、反應溫度和反應時間3種因素對合成反應影響較大.并經過大量實驗，得出結論：當原料配比為1∶1，反應時間為4 h，反應溫度40℃為最佳合成工藝.最佳合成工藝條件穩(wěn)定，產率較高.

卡巴克絡；鄰苯二酚；氯乙酰氯；?；?；合成

0 引言

卡巴克絡又名安絡血、腎上腺色素縮氨脲水楊酸鈉，主要適用于毛細血管通透性增加所致的出血[1]，它在使用機理上同腎上腺素類似，通過直接作用于血管位置，增強毛細血管對損傷的抵抗力，使斷裂的毛細血管收縮，降低毛細管的通透性和脆性而達到止血目的[2].卡巴克絡獨特的藥用機理和高效的止血效果，使得醫(yī)院對此藥物的使用以及需求量較大，使用歷史悠久.但是傳統(tǒng)的生產工藝過程中酰基化階段使用劇毒物質一氯乙酸和氧氯化磷為反應原料[3]，合成過程安全性低，存在潛在危害，且氧氯化磷為酸性腐蝕品，對生產裝置的要求高.

為了避免使用劇毒物質，減少反應潛在危害，降低反應設備成本，本研究對卡巴克絡合成工藝流程中的?；铣陕纫阴翰璺与A段進行改進.采用氯乙酰氯取代劇毒物質一氯乙酸和氧氯化磷進行?；磻?，然后通過對反應條件進行研究和優(yōu)化，改進氯乙酰兒茶酚的合成工藝，得到了穩(wěn)定高效的最佳合成工藝，并且對產物進行了必要的表征.本研究為卡巴克絡生產工藝中降低設備和生產成本、減少生產過程中的能量與資源浪費以及提高反應產率提供理論支持.

1 材料與方法

1.1 試劑及儀器

1，2-二氯乙烷、氯乙酰氯、三氯化鋁和鄰苯二酚均為市售分析純.

KDM型調溫電熱套；循環(huán)水式真空泵；電熱鼓風干燥箱；分析天平；ZD-90W永磁直流電動機；DW-2型多功能電動攪拌器.

1.2 氯乙酰兒茶酚的合成

1.2.1 氯乙酰兒茶酚的合成原理

原工藝生產使用一氯乙酸和氧氯化磷為輔助原料生產氯乙酰兒茶酚，這兩種反應物是公安部門強制管制的毒性物質，且氧氯化磷極易分解為磷酸和氯化氫，對工作環(huán)境要求較高.氯化氫為酸性氣體對設備的腐蝕性強，易造成設備損壞.本研究對實驗原料進行優(yōu)化，通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，酰鹵化合物中的氯乙酰氯活性高易與芳烴結合，且其分子結構符合后續(xù)反應要求，故使用氯乙酰氯作為一氯乙酸和氧氯化磷的替代物.本研究采用鄰苯二酚和氯乙酰氯發(fā)生苯環(huán)上的酰基化反應制得氯乙酰兒茶酚[4]，其合成反應路線如圖1所示.

圖1氯乙酰兒茶酚合成路線圖

付克酰基化反應作為有機合成中經典反應之一，反應中將?；氲椒辑h(huán)上的反應機理[5，6]如圖2所示.反應中通過Lewis酸如氯化鋅、三氯化鋁、氯化鐵等，或強質子酸如硫酸、氫氟酸等作為催化劑，芳香族化合物與?；噭┻M行反應.反應結束得到的是產物與催化劑的絡合物，需在水溶液中進行水解將催化劑除去，從而得到目標產物.

圖2 ?；磻獧C理

1.2.2 氯乙酰兒茶酚的合成操作

在裝有回流冷凝器和攪拌裝置的干燥的三口瓶中，加入一定量的1，2-二氯乙烷，控制溶液溫度為10-15℃.將一定量的無水三氯化鋁粉末倒入三口燒瓶中，開啟攪拌裝置，持續(xù)攪拌10-15 min，使三氯化鋁均勻分散在有機溶劑中.取一定量的鄰苯二酚，緩慢加入到混合溶液中，再持續(xù)攪拌30 min，過程中維持系統(tǒng)溫度在10-15℃.量取一定量的氯乙酰氯，倒入恒壓滴液漏斗中，保持1滴/s的速度滴加到混合溶液中，滴加完畢后開始緩慢升溫至一定溫度，繼續(xù)攪拌，保持一定反應時間.反應完畢后，將產物倒入適量的冰水中，控制溫度在10-15℃，并攪拌30 min，析出固體，進而抽濾，經多次水洗至中性，烘干得到淺灰色粉末狀固體氯乙酰兒茶酚.

1.3 產物的表征

1.3.1 熔點測定

使用XT4型纖維熔點測量儀測量產物熔點，取少量產物放置到載玻片上，蓋上蓋玻片，放置到熱臺中央.旋轉控溫旋按鈕到50 V左右，控制升溫速率在3-4℃/min.通過顯微鏡觀察產物變化現(xiàn)象，當產物某處透明度發(fā)生變化時，記錄溫度，并微調控溫旋鈕控制升溫速率在1℃/min，直至產物樣品完全融化，記錄溫度.

1.3.2 紅外光譜

采用壓片法，將2.0 mg的原料和產品分別與200.0 mg溴化鉀混合，在研缽中研磨20 min至均勻后，壓片.每次測量對信號進行16次掃描累加，測定范圍在4 000-500 cm-1，測量溫度范圍在293-393 K，變溫步長10 K，控溫精度在±0.1 K.

2 結果與討論

2.1 合成反應條件的優(yōu)化

通過實驗發(fā)現(xiàn)，原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）、反應溫度和反應時間這3種因素對氯乙酰兒茶酚合成產率影響較大，為了得到氯乙酰兒茶酚的最佳合成工藝，本研究進行多次實驗對以上3個因素進行優(yōu)化.

2.1.1 物料配比對合成的影響

分別按原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）為1∶0.6，1∶0.8，1∶1.0，1∶1.2和1∶1.4取鄰苯二酚和氯乙酰氯，按照1.2.2的實驗方法進行合成，控制相同的反應時間和溫度.得到的產物產率與原料配比的關系如圖3所示.

圖3 原料配比對合成的影響

由圖3可以看出，原料配比在1∶0.6-1∶1.0之間，氯乙酰氯兒茶酚的產率呈上升趨勢，在1∶1.0-1∶1.4之間氯乙酰氯兒茶酚的產率呈下降趨勢，且原料配比為1∶1.0時，氯乙酰兒茶酚的收率最高.原料比在1∶0.6-1∶1.0之間，隨著參與反應氯乙酰氯的增多產量也隨之增加，當原料配比達到1∶1.0-1∶1.4時，多余的氯乙酰氯可能會與原料鄰苯二酚發(fā)生酯化反應，從而導致產物產率下降，故原料配比應采用1∶1.0.

2.1.2 反應時間對合成的影響

原料配比為1∶1.0，控制三氯化鋁和鄰苯二酚絡合過程的溫度不變，按照1.2.2方法進行實驗，控制反應溫度在40℃，依次調節(jié)反應時間為2，3，4，5，6 h，得到的產物產率與反應時間的關系如圖4所示.

由圖4可看出，反應時間在2-4 h時，氯乙酰兒茶酚的產率呈上升趨勢，且上升迅速，4 h之后隨著時間的延長，產品的產率隨時間的變化不明顯.隨著反應時間的延長，反應液中原料充分接觸，提高了產率，但再繼續(xù)延長反應時間，產率無太大變化，反應時間過長可能會出現(xiàn)酚羥基的副反應，生成更多的雜質，因此，反應時間以4 h為宜.

2.1.3 反應溫度對合成的影響

原料配比為1∶1.0，控制三氯化鋁和鄰苯二酚絡合過程的溫度不變，按照1.2.2方法進行實驗，分別在20，30，40，50，60℃下進行反應，得到的產物產率與溫度的關系如圖5所示.

圖4 反應時間對合成的影響

圖5 反應溫度對合成的影響

由圖5可以看出，反應溫度在20-40℃之間反應產物產率呈上升趨勢，在30-40℃之間均有產物生成，當反應溫度低于30℃時，反應進行緩慢，40℃時反應產率最高.當反應溫度過高至60℃時，反應生成粘度很大的黑色聚合物，原因可能是原料鄰苯二酚酚羥基與產物氯乙酰兒茶酚中的?；l(fā)生分子間聚合反應，導致產率下降.氯乙酰兒茶酚的最佳合成反應溫度為40℃.

2.2 產物分析與表征

2.2.1 熔點測定

按照1.3.1中方法測定產物熔點，產物的熔程為173-175℃，理論值為174-176℃，基本相符，可以初步判斷產物為目標產物.

2.2.2 紅外光譜

圖6和圖7分別是原料和產物的紅外光譜圖.從圖6中可以看到苯的特征峰，即在1 400-1 500 cm-1處的苯環(huán)伸縮振動吸收峰；在3 300-3 500 cm-1處能夠看到酚類Ar—OH由于伸縮運動而形成的的特征峰.再通過產物紅外光譜圖6與圖7進行對比，可以看出在1 600-1 750 cm-1明顯有酰基官能團伸縮運動形成的特征峰.再次驗證實驗合成產物為目標產物[7，8].

圖6 原料鄰苯二酚紅外光譜圖

圖7 產物氯乙酰氯兒茶酚的紅外光譜圖

3 結論

本研究以鄰苯二酚、氯乙酰氯為主要原料，在三氯化鋁催化下合成了卡巴克絡的中間體氯乙酰兒茶酚.通過單因素實驗對反應中原料配比、反應時間和反應溫度等影響因素進行了優(yōu)化，找到了最佳的合成工藝，即：原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）為1∶1.0，反應溫度為40℃，反應時間為4 h.該研究結果為卡巴克絡的合成反應及其工業(yè)化生產提供了理論參考.

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（責任編輯王穎莉）

A Study on the Synthesis Technology of Chloracetyl Catechol Intermediates of Carbazochrome

SUN Yao-ran,GUO Zhong-liang,QING Ying-ying,WANG Shi-yong,BAI Xiao-jun
(School of Chemical Engineering,Shijiazhuang University,Shijiazhuang,Hebei 050035,China)

Carbazochrome is a kind of common hemostatic,having an extremely effective hemostatic effect on the capillary injury bleeding.The use of the drug has a long history.But in the original synthesis process of chloroacetic catechol,the poisonous chloroacetic acid and phosphorus oxychlorideare used as raw materials.There are potential hazards,and oxygen phosphorus chloride is a corrosive acid,needing the high requirement of equipment.So in this paper,chloroacetic chloride is used to replace the poisonous phosphorus oxychloride and chloroacetic acid to obtain chloroacetic catechol intermediate,reducing the potential hazards of reactions.According to test results analysis,the three factors,namely raw material ratio(catechol:chloroacetyl chloride),reaction temperature and reaction time,have a greater influence on the synthesis reaction.After a large number of experiments,the optimal synthesis technology is concluded that the ratio of raw materials(catechol:chloroacetyl chloride),reaction time and reaction temperature are1:1,4 h and 40℃,respectively.The optimum synthetic technology is stable and highly efficient.

carbazochrome;chloroacetyl;catechol;acylation;synthesis

TQ314.22

A

1673-1972（2017）03-0016-06

2017-01-17

石家莊學院化工制藥實驗教學示范中心本科生科技創(chuàng)新基金（2016-13X）

孫耀冉（1978-），女，河北曲陽人，副教授，博士，主要從事有機化學研究.