陳麗萍，吳海濤

（軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所，北京 100850）

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）是一種絕大部分由遺傳因子決定的神經(jīng)發(fā)育性精神疾病。大多數(shù)ASD患者均在2～3歲前后被診斷出來(lái)，而2～3歲正是人大腦發(fā)育過(guò)程中突觸形成和活性重塑的重要時(shí)期。通過(guò)對(duì)ASD患者進(jìn)行磁共振成像（MRI）掃描研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者存在大腦結(jié)構(gòu)異常，在2～4歲時(shí)大腦的容量大小會(huì)出現(xiàn)一個(gè)高峰，隨年齡的增長(zhǎng)到青少年時(shí)期降低［1-2］，并且在2～4歲前后ASD患兒大腦皮質(zhì)會(huì)出現(xiàn)增厚癥狀［3］。突觸是大腦的基本組成單元，是神經(jīng)細(xì)胞之間進(jìn)行通訊的基本單位，許多突觸蛋白在此過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的生理功能。對(duì)突觸進(jìn)行不同類型的刺激可導(dǎo)致突觸更易被激活或抑制，謂之突觸可塑性（synaptic plasticity），這種可塑性也是大腦進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶和情感交流等認(rèn)知功能的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。與ASD相關(guān)的致病基因雖目前尚未完全揭示，但在已鑒定出的關(guān)聯(lián)基因中有一大類重要成員編碼突觸相關(guān)蛋白，從而在分子層面進(jìn)一步揭示了突觸發(fā)育和功能異常與ASD發(fā)生之間的密切關(guān)系。

已有研究結(jié)果表明，同ASD譜系障礙密切相關(guān)的常見單基因突變有脆性X復(fù)合體（fragile X syndrome，F(xiàn)XS）FMR1基因，結(jié)節(jié)性硬化綜合征（tuberous sclerosis complex，TSC）TSC1和TSC2基因，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病NF1基因，天使綜合征（angelman syndrome，AS）UBE3A基因，Rett綜合征MECP2基因和染色體22q13.3缺失綜合征SHANK3基因等。分別編碼突觸黏附蛋白神經(jīng)配蛋白（neuroligins）和神經(jīng)連接蛋白類（neurexins）的NLGN和NRXN基因突變也會(huì)導(dǎo)致ASD的發(fā)生。誘發(fā)形成ASD譜系障礙的相關(guān)基因雖目前尚不能被完全揭示，但在ASD患者中具有高頻突變的基因大多數(shù)為突觸功能相關(guān)關(guān)鍵調(diào)控分子，這為理解ASD譜系障礙及相關(guān)疾病發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制和藥物研發(fā)提供了重要參考依據(jù)。

1 孤獨(dú)癥相關(guān)突觸分子

1.1 神經(jīng)連接蛋白與神經(jīng)配蛋白

神經(jīng)連接蛋白和神經(jīng)配蛋白是富集于突觸的細(xì)胞黏附分子，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在3種編碼神經(jīng)連接蛋白的基因亞型，依次是Nrex1/2/3，每個(gè)基因可編碼α與β 2種亞型的同源異構(gòu)體［4］。神經(jīng)配蛋白是神經(jīng)連接蛋白的內(nèi)源性配體，在人體內(nèi)編碼NLGN1/2/3/4共4個(gè)基因。通過(guò)單個(gè)位點(diǎn)可變剪接產(chǎn)生NLGN2/3/4，2個(gè)位點(diǎn)可變剪接產(chǎn)生NLGN1。

神經(jīng)連接蛋白是存在于突觸前膜的單次跨膜蛋白，可與突觸后膜的單次跨膜黏附分子神經(jīng)配蛋白相互作用。在突觸前膜，神經(jīng)連接蛋白可與鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性絲氨酸蛋白激酶（calcium/calmodulindependent serine protein kinase，CASK）在胞內(nèi)相互結(jié)合，而神經(jīng)配蛋白則與突觸后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD95）在突觸后膜的致密區(qū)相互結(jié)合［5］。不管是興奮性突觸還是抑制性突觸，突觸前后膜之間的相互作用在突觸分化與成熟中都起著至關(guān)重要的作用［5-6］。NLGN基因突變可降低其在突觸后膜致密區(qū)的聚集并降低其與神經(jīng)連接蛋白結(jié)合的親和力。在小鼠中，對(duì)神經(jīng)連接蛋白與神經(jīng)配蛋白2者中任一基因進(jìn)行敲除均會(huì)導(dǎo)致突觸傳遞功能缺陷。此外，許多實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，神經(jīng)配蛋白與神經(jīng)連接蛋白之間相互作用在突觸發(fā)育與遞質(zhì)釋放中均發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。

存在于X染色體上的NLGN3和NLGN4基因是第一批被鑒定出來(lái)的能引起ASD的突變基因。在一對(duì)同胞兄弟中，其中一個(gè)男孩NLGN3基因的一段高保守區(qū)域錯(cuò)義突變引起編碼蛋白產(chǎn)物R451C突變，從而出現(xiàn)了ASD、嚴(yán)重智力缺陷和癲癇等癥狀；而其兄弟則患上了阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome）。而他們的母親則是NLGN3突變攜帶者，卻無(wú)任何臨床癥狀，提示這是一種典型的X染色體相關(guān)的遺傳模式［7］。NLGN4突變是在一個(gè)男孩ASD患兒身上發(fā)現(xiàn)的，NLGN4基因突變引起移碼突變和編碼蛋白的提前終止，其兄弟患上了阿斯伯格綜合征，而母親是一名健康的突變攜帶者［7］。其他有關(guān)NLGN4的移碼突變是在一個(gè)存在與X染色體相關(guān)智力障礙患者的大家族成員和一對(duì)同胞兄弟中發(fā)現(xiàn)的。在這2兄弟中，一個(gè)表現(xiàn)出ASD和智力障礙等癥狀，另一個(gè)則出現(xiàn)多動(dòng)癥、認(rèn)知障礙和Tourette綜合征等癥狀［8-9］。由此可見，NLGN3和NLGN4基因突變可引起一系列社交和認(rèn)知障礙，從而導(dǎo)致包括ASD及其他嚴(yán)重認(rèn)知缺陷在內(nèi)精神疾病的發(fā)生。

首次在ASD患者中鑒定出NRXN基因突變的現(xiàn)象是在2名自閉癥患者中發(fā)現(xiàn)NRXN1基因及其所在染色體異常［10］。隨后，人們?cè)谝幻加猩砗驼J(rèn)知缺陷以及ASD傾向的男孩身上發(fā)現(xiàn)NRXN1基因片段的缺失，這段基因片段能編碼α啟動(dòng)子和外顯子1～5區(qū)域，該片段的缺失導(dǎo)致了下游β啟動(dòng)子無(wú)法正常發(fā)揮功能［11］。2009年，一名具有ASD傾向，同時(shí)伴有嚴(yán)重智力障礙、呼吸過(guò)頻和部分發(fā)育畸形的患者體內(nèi)也檢測(cè)出NRXN1基因出現(xiàn)缺失突變和翻譯提前終止突變的混合型雜合突變［12］。此外，在精神分裂癥患者中也存在一些NRXN1基因的缺失及重復(fù)突變。關(guān)于NRXN2基因，人們也在一名ASD患者及其患有語(yǔ)言遲緩癥的父親體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了NRXN2基因的一個(gè)移碼突變［13］。這些珍貴的臨床資料表明，NRXN基因與ASD、智力障礙以及精神分裂癥等相關(guān)疾病均具有非常密切的聯(lián)系。

1.2 Shank蛋白

Shank蛋白是位于突觸后膜致密區(qū)的一大類突觸后框架蛋白，其中包括與鳥苷酸激酶相關(guān)蛋白（PSD95結(jié)合蛋白或SAPAP）相互作用的Shank1/2/3、Homer、皮動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白以及生長(zhǎng)抑素受體。Shank蛋白還可與突觸后膜上的神經(jīng)配蛋白產(chǎn)生直接或間接相互作用，與PSD95、SAPAP、谷氨酸受體以及細(xì)胞骨架形成一個(gè)巨大蛋白復(fù)合體。所有Shank蛋白都能在大腦中表達(dá)，尤其是在皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元中。但不同的SHANK基因在大腦不同區(qū)域的表達(dá)模式和表達(dá)量存在差別［14］。Shank蛋白可與突觸后密度蛋白相互作用并穩(wěn)定PDS-95/SAPAP/Shank/Homer復(fù)合體。另外，Shank蛋白可將肌醇三磷酸受體和纖絲狀肌動(dòng)蛋白募集到突觸后膜，從而擴(kuò)大和穩(wěn)定樹突棘末端，因此，Shank蛋白是參與調(diào)控突觸棘形態(tài)的重要分子。

在小鼠海馬神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)Shank1蛋白能引起樹突棘增大和成熟度增加［15］，而敲除Shank1則會(huì)出現(xiàn)樹突棘變小、PSD變薄和突觸傳遞降低。并且，Shank1缺失小鼠會(huì)呈現(xiàn)焦慮樣行為，異常語(yǔ)境恐怖記憶以及在空間任務(wù)中長(zhǎng)期停留行為的減少［16］。Shank3+/-雜合突變小鼠也可導(dǎo)致海馬CA1區(qū)神經(jīng)元基礎(chǔ)水平突觸傳遞和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（longterm potentiation，LTP）的降低。除了突觸功能異常外，Shank3+/-雜合雄性小鼠識(shí)別雌性小鼠的社交能力也有所降低［17］。并且，在Shank3B-/-小鼠紋狀體中，突觸后膜上的改變還包括興奮性突觸傳遞的降低。Shank3+/-和Shank3B-/-2種模型小鼠的研究結(jié)果均表明，在Shank3突變小鼠中谷氨酸能信號(hào)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體介導(dǎo)的突觸傳遞出現(xiàn)了紊亂，增強(qiáng)AMPA傳遞可能會(huì)有助于Shank3單倍劑量不足而引發(fā)的相關(guān)疾病的治療。最新研究表明，Shank3突變ASD模型小鼠中，紋狀體D2型多棘神經(jīng)元形態(tài)和功能改變對(duì)小鼠重復(fù)刻板行為有重要影響［18］。

Phelan-McDermid綜合征（PMS）是一種由22號(hào)染色體q13位出現(xiàn)一個(gè)微小的基因缺失引起的新生兒重癥肌無(wú)力，體態(tài)異常以及全身發(fā)育遲緩的疾病。因此，人們希望從22號(hào)染色體上鑒定出PMS致病基因。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，具有SH3和錨蛋白結(jié)構(gòu)域的SHANK3基因位于此位置上，且具有許多神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。2001年，Bonaglia［19］首次在一名兒童患者鑒定出SHANK3基因發(fā)生易位突變。隨后，研究者通過(guò)從60多名患者提取DNA進(jìn)行分析鑒定發(fā)現(xiàn)，SHANK3基因的雜合性丟失是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)表型的罪魁禍?zhǔn)?。研究者在PMS疾病研究中發(fā)現(xiàn)，促使SHANK3基因在其他神經(jīng)精神疾病致病中起重要作用，其中就包括ASD。2007年，在患有ASD和智力障礙的患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了SHANK3基因缺失引起的蛋白截?cái)嗤蛔儯?0-21］。此外，在ASD患者中還發(fā)現(xiàn)了SHANK2基因的缺失和終止突變［22］，從而進(jìn)一步證實(shí)了SHANK家族基因突變?cè)贏SD發(fā)生過(guò)程中的重要意義和價(jià)值。

1.3 UBE3A

包括泛素化在內(nèi)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾是一類參與調(diào)控突觸許多生理過(guò)程的重要機(jī)制。其中，UBE3A基因編碼一種E3泛素連接酶，能將泛素鏈連接到靶蛋白并標(biāo)記上，使得靶蛋白能夠順利地被蛋白酶體系統(tǒng)識(shí)別降解。研究發(fā)現(xiàn)，敲除UBE3A基因可引起小鼠大腦海馬神經(jīng)元出現(xiàn)嚴(yán)重LTP紊亂和學(xué)習(xí)記憶能力的降低［23］。此外，UBE3A還能夠調(diào)控皮質(zhì)可塑性，其中包括參與調(diào)控抑制性中間神經(jīng)元突觸前膜囊泡循環(huán)以及興奮性谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等［24-26］。

由于UBE3A可直接通過(guò)調(diào)控蛋白泛素化修飾調(diào)節(jié)突觸中靶蛋白的含量，因此UBE3A水平降低引起的突觸功能和可塑性異?？赡芘c其靶蛋白在突觸中的異常堆積有關(guān)。在UBE3A眾多靶蛋白中，活性調(diào)控細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白（cytoskeletonassociated protein，Arc）是其中一個(gè)關(guān)鍵靶分子［27］。Arc可通過(guò)調(diào)控AMPA受體內(nèi)吞從而對(duì)突觸可塑性發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。通過(guò)學(xué)習(xí)記憶等行為經(jīng)歷的獲得可提高神經(jīng)活性和UBE3A表達(dá)水平，并可通過(guò)UBE3A泛素化降解Arc的方式發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。UBE3A缺失可導(dǎo)致Arc表達(dá)上升，從而誘發(fā)AMPA受體內(nèi)吞和興奮性突觸傳遞異常［28］。在母系UBE3A缺失的小鼠中，Arc表達(dá)量會(huì)隨著突觸活性的提高而增加；在結(jié)構(gòu)水平上，UBE3A缺失可導(dǎo)致樹突棘發(fā)育紊亂，包括樹突棘的形態(tài)、數(shù)量以及長(zhǎng)度［29］。通過(guò)對(duì)錐體神經(jīng)元高度極化的樹突形態(tài)進(jìn)行深入研究證實(shí)，UBE3A能夠調(diào)控樹突的生長(zhǎng)和極性。此外，在UBE3A突變小鼠中，人們還發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)素依賴蛋白激酶Ⅱ（Ca/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，αCaMKⅡ）中一個(gè)抑制性磷酸化位點(diǎn)突變能夠挽救UBE3A突變引起的LTP和學(xué)習(xí)記憶缺陷［30］。

最近一項(xiàng)關(guān)于UBE3A雜合突變小鼠誘發(fā)AS的小鼠模型研究顯示，UBE3A雜合突變小鼠海馬區(qū)中代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor，mGluR5）介導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）會(huì)出現(xiàn)選擇性擴(kuò)增［31］。但這種改變并不是由于下游信號(hào)通路改變或者Arc表達(dá)水平升高引起的，而是與突觸后膜蛋白Homer1a亞型表達(dá)量降低和mGluR5受體與Homer1b/c亞型結(jié)合增加密切相關(guān)。mGluR5介導(dǎo)的LTD過(guò)度增強(qiáng)可以被mGluR5拮抗劑所糾正。此外，在UBE3A突變的AS模型小鼠中，海馬錐體神經(jīng)元中鈉/鉀-三磷酸腺苷酶 α1亞 基（α1-sodium-potassium ATPase，α1-Na+/K+-ATPase）和軸突起始段蛋白表達(dá)量增加［32］。這些改變可能會(huì)影響神經(jīng)元興奮性，并改變大腦海馬區(qū)依賴的學(xué)習(xí)記憶能力，通過(guò)對(duì)神經(jīng)元的α1-Na+/K+-ATPase進(jìn)行遺傳敲減能夠預(yù)防AS小鼠中神經(jīng)元軸突起始段異常，改善突觸LTP和海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶缺陷。

1.4 脆性X智力低下蛋白

脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）是一類在神經(jīng)元中高表達(dá)，并且能夠在神經(jīng)元胞體和樹突中與mRNAs相互結(jié)合的蛋白。目前，F(xiàn)MRP功能研究有一個(gè)比較引人注目的發(fā)現(xiàn)，就是FMRP在突觸后膜能夠選擇性地與mRNA結(jié)合，從而負(fù)調(diào)控一系列樹突mRNA的轉(zhuǎn)錄［33］。FMRP的靶蛋白包含了突觸傳遞中的大量蛋白，且其中許多蛋白是ASD研究中的候選靶基因產(chǎn)物。FMRP蛋白缺失可引起樹突蛋白的過(guò)量合成。另外，F(xiàn)MRP還能通過(guò)調(diào)控突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)釋放來(lái)控制海馬錐體神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏某掷m(xù)時(shí)間［34］。因此，F(xiàn)MRP缺失能夠?qū)е聞?dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，增強(qiáng)突觸前膜鈣離子內(nèi)流和重復(fù)激活狀態(tài)下神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。與突觸后膜不同，這種突觸前的作用機(jī)制并不依賴于蛋白翻譯，而是由大電導(dǎo)鈣離子激活鉀離子通道所介導(dǎo)的［34］。

FMRP在突觸中的具體作用機(jī)制目前認(rèn)為主要與mGluR介導(dǎo)的信號(hào)有關(guān)。FMRP在突觸接受刺激后通過(guò)抑制突觸后膜mRNA蛋白翻譯從而對(duì)mGluR依賴的LTD發(fā)揮調(diào)控［35-36］。mGluR介導(dǎo)的LTD失調(diào)是引發(fā)FXS患者中許多神經(jīng)系統(tǒng)病癥的原因之一，在FMR1敲除小鼠中抑制mGluR5能夠部分恢復(fù)突觸中蛋白合成水平［37-38］。在一種ASD表型的BTBR模型小鼠中，部分抑制mGluR5亦能顯著改善其異常行為癥狀［39］。FMRP的缺失除了會(huì)影響mGluR相關(guān)的突觸可塑性以外，還會(huì)影響多巴能和γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能信號(hào)。在FMR1基因敲除小鼠和FXS模型果蠅中均出現(xiàn)了GABA-A受體表達(dá)量的顯著降低［40］。此外，在FMR1基因缺陷小鼠中，多巴胺依賴的LTP減弱，給予多巴胺拮抗劑可以顯著提高FXS患者的活力和運(yùn)動(dòng)癥狀［41-42］。

在FMR1缺失小鼠及來(lái)源于FXS患者的成纖維細(xì)胞中，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）信號(hào)通路顯著激活，mTOR激酶活性及其下游靶蛋白S6激酶和4E-BP磷酸化水平均顯著提高，提示FMRP可負(fù)調(diào)控mTOR信號(hào)通路活化［43］。在FMR1缺失小鼠中，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)增加還會(huì)直接影響蛋白的翻譯速率。并且，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，HMG-CoA）抑制劑和ERK1/2信號(hào)通路的阻斷劑洛伐他汀（lovastatin）能減輕該模型小鼠的許多缺陷表型［44］。糖原合酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）是FMRP另一個(gè)靶蛋白，其活性在FXS果蠅和小鼠中顯著增加，采用GSK3β抑制劑鋰處理FXS果蠅和小鼠可顯著改善其分子和行為學(xué)表型。在另一項(xiàng)開放式研究中，也證實(shí)了鋰可適度提高和改善FXS患者的異常行為問(wèn)題［45］。上述研究結(jié)果表明，能夠作用于mTOR或ERK信號(hào)通路及其下游靶蛋白（如磷脂酰肌醇-3-羥激酶）的抑制劑可作為糾正FXS患者蛋白合成和突觸相關(guān)缺陷的潛在候選目標(biāo)。

1.5 TSC1和TSC2

蛋白harmarin（TSC1）和tuberin（TSC2）分別由TSC1和TSC2基因編碼，TSC1與TSC2蛋白可與TBC1結(jié)構(gòu)域家族成員7（TBC1 domain family member 7，TBC1D7）蛋白三者相互結(jié)合形成蛋白復(fù)合物。這種蛋白復(fù)合物作為小G蛋白R(shí)heB（在腦中富集的Ras同源物）的GTP酶激活蛋白，能響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)。TSC1/2蛋白復(fù)合物對(duì)神經(jīng)元樹突棘生成和軸突生長(zhǎng)非常重要，TSC1或TSC2缺失可導(dǎo)致樹突棘結(jié)構(gòu)和密度紊亂［46］以及軸突導(dǎo)向受損［47］。TSC2+/-雜合突變小鼠可出現(xiàn)mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活和自噬障礙。此外，研究者從散發(fā)性ASD患者死后的大腦顳葉組織中發(fā)現(xiàn)樹突棘密度增大和成熟缺陷，這可能與TSC-mTOR信號(hào)通路相關(guān)［48］。

TSC是由TSC1和TSC2基因突變引發(fā)的遺傳性多系統(tǒng)神經(jīng)皮膚綜合征。在30%家族性遺傳患者和15%散發(fā)性患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)TSC1基因的突變，而更高比例的家族性遺傳患者和50%散發(fā)性患者體內(nèi)則出現(xiàn)TSC2基因的突變。TSC患者中許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病理生理學(xué)機(jī)制正在逐漸被揭示，包括細(xì)胞增殖和遷移失調(diào)、軸突生長(zhǎng)改變、突觸生成和髓鞘化受損等，以及由此引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的破壞和神經(jīng)連接的改變等［49］。TSC轉(zhuǎn)基因小鼠模型能很好地模擬ASD患者的核心癥狀，非常適合用來(lái)研究ASD大腦神經(jīng)連接異常的機(jī)制。在小鼠小腦的浦肯野細(xì)胞中特異性地敲除TSC1或TSC2基因能引發(fā)小鼠出現(xiàn)社交障礙、刻板行為和異常發(fā)聲等ASD樣表型［50-51］。組成型的TSC1或TSC2雜合型基因敲除小鼠也會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知和社交障礙［51-52］。

利用免疫抑制劑西羅莫司（雷帕霉素，sirolimus，Rapamycin）對(duì)TSC突變小鼠進(jìn)行藥物處理可減輕小鼠的一些行為學(xué)缺陷表型。西羅莫司是mTOR信號(hào)通路抑制劑。此外，對(duì)成年小鼠進(jìn)行西羅莫司處理可糾正TSC突變小鼠中晚期LTP表型并改善其學(xué)習(xí)記憶缺陷［52］。這表明TSC患者中的一些突觸和行為表型與FXS和Rett綜合征相似，即都可能是由于持續(xù)性病理生理過(guò)程所引發(fā)，而不是發(fā)育過(guò)程中一個(gè)不可逆的突發(fā)事件導(dǎo)致的，這些病理生理學(xué)變化可望通過(guò)藥物加以糾正。

1.6 甲基CpG結(jié)合蛋白2

甲基CpG結(jié)合蛋白2（methyl CpG binding protein 2，MECP2）是一種存在于細(xì)胞核內(nèi)的甲基化胞嘧啶結(jié)合蛋白，屬于甲基化CpG結(jié)合蛋白家族成員。MECP2基因位于X染色體q28上。研究表明，MECP2可通過(guò)與組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）復(fù)合物相互作用發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制功能［53-54］。意外的是，某些基因轉(zhuǎn)錄在MECP2缺失條件下會(huì)被抑制，而在其激活條件下出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，表明MECP2不是一種典型的轉(zhuǎn)錄抑制子。MECP2可結(jié)合到這些靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，這些被MECP2正調(diào)控的基因中就包括關(guān)鍵的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）等。除了與靶基因進(jìn)行特異性結(jié)合外，染色質(zhì)免疫共沉淀（chromatin immunoprecipitation，ChIP）結(jié)果顯示，MECP2在全基因組能廣泛地與DNA 結(jié)合［55-56］。

MECP2在神經(jīng)元表達(dá)水平很高，并且在動(dòng)物出生后隨神經(jīng)元成熟蛋白水平會(huì)進(jìn)一步增加。最近的研究結(jié)果顯示，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也有MECP2的表達(dá)。雖其在膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)較神經(jīng)元低，但MECP2在膠質(zhì)細(xì)胞中的缺失可導(dǎo)致MECP2野生型或敲除型神經(jīng)元樹突形態(tài)發(fā)育異常，提示MECP2可通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元發(fā)育間接發(fā)揮調(diào)控作用［57］。MECP2缺失的膠質(zhì)細(xì)胞雖可能會(huì)引起或加重某些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但還有一些研究表明，在神經(jīng)元中特異性地敲除MECP2足以引起突變小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。

位于X染色體上的MECP2基因突變是引發(fā)Rett綜合征的主要病因［58］。絕大部分（99%）Rett綜合征散發(fā)病例都有其相應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)，其中97%的典型病例都與MECP2基因的突變有關(guān)［59］。MECP2突變引發(fā)Rett綜合征的發(fā)現(xiàn)揭示這個(gè)基因的突變可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙并出現(xiàn)精神疾病癥狀。除了突變外，MECP2基因的2倍或3倍擴(kuò)增均能引起進(jìn)行性神經(jīng)綜合征，這表明神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)MECP2蛋白表達(dá)水平的精準(zhǔn)度非常敏感［60］。MECP2基因在Xq28片段上出現(xiàn)的2倍或3倍擴(kuò)增可將多個(gè)不同基因共軛在一起，提示MECP2可能是調(diào)控ASD發(fā)生的關(guān)鍵致病分子［61］。MECP2基因異常擴(kuò)增的男性患者通常出現(xiàn)張力減退和發(fā)育遲緩，早期出現(xiàn)ASD癥狀進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙、癲癇、震顫、Rett綜合征樣癥狀和過(guò)早死亡［62-63］。根據(jù)X染色體失活模式的不同，女性患者的臨床癥狀主要包括焦慮、抑郁、廣譜ASD表型以及Rett綜合征等［63-64］。因此，MECP2的缺失突變或異常擴(kuò)增2種不同變化所導(dǎo)致的神經(jīng)精神系統(tǒng)障礙和異常表型為進(jìn)一步探索MECP2的調(diào)控機(jī)制提供了巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)。我國(guó)學(xué)者在構(gòu)建MECP2基因非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型方面取得一系列重要標(biāo)志性成果，其中包括首次在世界上成功建立了MECP2轉(zhuǎn)基因“ASD”食蟹猴［65］，以及利用轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（transcription activatorlike effector nucleases，TALEN）技術(shù)構(gòu)建的食蟹猴Rett綜合征動(dòng)物模型［66］。這些成果為深入揭示MECP2基因致病機(jī)制以及干預(yù)治療等提供了寶貴的研究對(duì)象。

1.7 其他突觸相關(guān)蛋白

除上述提到的ASD相關(guān)突觸分子外，高表達(dá)在突觸位置的L型壓力門控鈣離子通道和鈣黏蛋白（cadherin）功能異常也與ASD發(fā)生密切相關(guān)?；加行募〔〉腡imothy綜合征患者存在L型鈣離子通道蛋白G406R突變，此類患者會(huì)表現(xiàn)出部分典型的ASD癥狀［67］。L型鈣離子通道也存在于神經(jīng)元的樹突棘和樹突干上，能調(diào)控突觸后膜的LTP和突觸可塑性［68］。在突觸間隙中，鈣黏蛋白可通過(guò)同源結(jié)合將突觸前后膜連接起來(lái)，只能促進(jìn)突觸分化和成熟，并調(diào)控突觸可塑性［69］。在部分ASD患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了編碼鈣黏蛋白的CDH9，CDH10和CDH15基因突變或染色體異常，這些突變會(huì)降低突觸連接的穩(wěn)定性，破壞突觸發(fā)生和分化，從而導(dǎo)致ASD的產(chǎn)生。隨著二代高通量測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展和研究的逐步深入，越來(lái)越多的ASD致病基因正在逐漸被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，通過(guò)采用大數(shù)據(jù)手段對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘和分析，必將會(huì)進(jìn)一步加深對(duì)ASD致病機(jī)制的理解。

2 孤獨(dú)癥相關(guān)重要信號(hào)通路

每一個(gè)被鑒定出來(lái)的ASD易感基因都會(huì)為研究ASD發(fā)生神經(jīng)機(jī)制提供新的曙光。許多ASD相關(guān)基因能歸納到一些主要的信號(hào)通路中，即基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控與染色質(zhì)重塑、蛋白合成與細(xì)胞代謝以及突觸發(fā)育與功能三大方面。有許多細(xì)胞過(guò)程在神經(jīng)元和非神經(jīng)細(xì)胞中雖然共性存在，但這些過(guò)程在大腦中似乎起著一些與ASD特異性相關(guān)的作用（圖1）。

2.1 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控與染色質(zhì)重塑

De Rubeis等［70］通過(guò)采用大規(guī)模外顯子組測(cè)序方法對(duì)上千類ASD患者及其親代進(jìn)行了深入研究。結(jié)果表明，有＞5%的ASD患者可檢出新發(fā)功能喪失突變，相關(guān)基因基因多集中在突觸、轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑中發(fā)揮功能。如前所述，引起Rett綜合征的MECP2基因就是一個(gè)典型的參與多任務(wù)、可通過(guò)影響染色質(zhì)重塑、靶基因轉(zhuǎn)錄和剪輯來(lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵分子。MECP2通過(guò)與基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化CpG位點(diǎn)結(jié)合，或與染色質(zhì)沉默復(fù)合物相互作用來(lái)抑制基因表達(dá)。也有研究表明，MECP2能與染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄激活子相互作用激活蛋白的表達(dá)［71］。另外，與FMRP類似的是，MECP2蛋白也可通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控方式參與微小RNA介導(dǎo)的基因表達(dá)［72］。

圖1 孤獨(dú)癥及相關(guān)疾病中突變蛋白所參與的主要信號(hào)通路.BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；IGF：胰島素樣類增長(zhǎng)因子；MECP2：甲基CpG結(jié)合蛋白2；CDH8：鈣黏蛋白8；HDAC：組蛋白去乙?；福籑EF2：肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2；mTORC1：哺乳動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白1；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；FMRP：脆性X智力低下蛋白；AMP/ATP：磷酸腺苷/三磷酸腺苷；Ras：大鼠肉瘤；RHEB：Ras蛋白腦組織同源類似物；ARC：細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白；PTEN：磷酸酶和張力蛋白同源物一種抑癌基因；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；AKT：蛋白激酶B；PDK1：3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1；PLCβ：磷脂酶Cβ；PKC：蛋白激酶C；ERK1/2：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2；NF-1：神經(jīng)纖維瘤病1型；UBE3A：15號(hào)染色體上UBE3A基因控制合成的蛋白；S6K1/2：核糖體蛋白S6激酶1和2.

此外，最新研究顯示，表觀遺傳修飾也會(huì)影響ASD疾病及大腦早期發(fā)育調(diào)控進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的ASD致病基因Auts2基因可通過(guò)募集多梳群蛋白（polycomb group proteins，PcG）家族成員胞質(zhì)分裂調(diào)節(jié)蛋白1（protein regulator of cytokinesis 1，PRC1）等形成復(fù)合體，進(jìn)而將PRC原有的基因抑制功能逆轉(zhuǎn)成促轉(zhuǎn)錄激活因子，從而對(duì)大腦發(fā)育相關(guān)關(guān)鍵基因和ASD等疾病相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)揮重要調(diào)控作用，這也為開發(fā)此類疾病新療法提供了新依據(jù)［73］。

染色體結(jié)構(gòu)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白8（chromodomain helicase DNA binding protein 8，CHD8）是一個(gè)調(diào)控染色質(zhì)重塑的重要分子，其編碼基因CHD8變異與ASD發(fā)生亦密切相關(guān)。研究表明，CHD8突變的雜合小鼠胚胎的神經(jīng)發(fā)育出現(xiàn)延遲，成年后可出現(xiàn)類似于ASD患者樣的行為表型，其大腦基因表達(dá)在一定范圍內(nèi)出現(xiàn)了全局性變化?；蚣细患治鲲@示，CHD8突變小鼠和人類ASD患者腦內(nèi)RE-1沉默轉(zhuǎn)錄因子（RE1-silencing transcription factor，REST）目標(biāo)基因的表達(dá)均有所降低，提示CHD8突變或單倍劑量不足所導(dǎo)致的ASD病理生理學(xué)改變可能與REST蛋白的非正?；顒?dòng)及基因異常表達(dá)有關(guān)［74］。除此以外，包括人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN），β-連環(huán)蛋白（βcatenin）等在內(nèi)的很多分子都可通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵靶基因轉(zhuǎn)錄的方式發(fā)揮作用。

2.2 蛋白合成與細(xì)胞代謝信號(hào)通路

在神經(jīng)元中，磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/mTOR和GTP結(jié)合蛋白R(shí)as（rat sarcoma，Ras）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）2條蛋白合成和細(xì)胞代謝信號(hào)通路對(duì)突觸功能起到至關(guān)重要調(diào)節(jié)作用，這些信號(hào)通路的異常與神經(jīng)發(fā)育和突觸功能障礙密切相關(guān)。TSC和PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）是2種典型的mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)的疾病，TSC1/TSC2缺失或PTEN功能異常會(huì)引起mTOR激酶的激活進(jìn)而導(dǎo)致智力障礙、癲癇發(fā)作以及ASD的發(fā)病率增加［42］。在mTOR信號(hào)通路中能引起ASD的其他基因有1型神經(jīng)纖維瘤蛋白（neurofibromin 1，NF1）基因。NF1基因編碼一種可以抑制原癌基因Ras活性并改變mTOR信號(hào)通路的三磷酸酯鳥苷激活蛋白，該基因突變會(huì)導(dǎo)致Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤疾病。

蛋白合成失調(diào)是部分神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的典型特征之一，如脆性X綜合征。FMRP是一類mRNA結(jié)合蛋白，參與mRNA翻譯調(diào)控并在脆性X綜合征患者中表達(dá)沉默，F(xiàn)MRP沉默會(huì)導(dǎo)致突觸可塑性相關(guān)重要功能分子的蛋白合成出現(xiàn)紊亂。與此類似的是，MECP2也可影響幾百個(gè)基因的表達(dá)。在MECP2基因突變小鼠中，BDNF和IGF1的表達(dá)水平均顯著降低，兩者表達(dá)水平的下降可與其他分子協(xié)同作用從而導(dǎo)致PI3K/mTOR和ERK/MAPK信號(hào)通路活化減少，而給予重組人源IGF1處理能顯著上調(diào)這兩條信號(hào)通路活化水平［71］。由于PI3K/mTOR和ERK/MAPK信號(hào)通路參與調(diào)控大量的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，包括轉(zhuǎn)錄、自噬、代謝以及細(xì)胞器生成和維持等，可見，要深入理解這些信號(hào)通路及其所參與的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程在ASD發(fā)生機(jī)制和治療方案中的意義和價(jià)值，仍有待進(jìn)一步深入探索。

3 孤獨(dú)癥相關(guān)腦區(qū)與神經(jīng)環(huán)路

眾所周知，大腦神經(jīng)元內(nèi)分子信號(hào)通路的變化往往通過(guò)影響神經(jīng)元和突觸功能，進(jìn)而影響神經(jīng)元之間的連接與功能環(huán)路，最終導(dǎo)致大腦整體功能的改變。引發(fā)ASD的致病機(jī)制中有關(guān)大腦區(qū)域與神經(jīng)環(huán)路的精確信息迄今尚不明了。由于ASD患者伴有多種認(rèn)知與行為學(xué)改變，因此很難將引發(fā)ASD的神經(jīng)機(jī)制歸結(jié)在某一特定細(xì)胞類型或神經(jīng)環(huán)路上。此外，目前已知有上百種基因參與ASD及相關(guān)疾病的發(fā)生，這些分布在不同節(jié)點(diǎn)上的不同基因所參與的細(xì)胞類型和神經(jīng)環(huán)路的多樣性也使得對(duì)ASD神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的揭示難度進(jìn)一步增加。

基于遺傳性ASD模型小鼠的研究表明，在大腦內(nèi)某些特定區(qū)域及一些特定細(xì)胞類型存在功能異常。研究還發(fā)現(xiàn)，人腦中一些ASD致病基因相互之間存在共表達(dá)范式［75-76］。其中一項(xiàng)研究表明，ASD模型鼠大腦中正在形成皮質(zhì)第5/6質(zhì)的皮質(zhì)投射神經(jīng)元出現(xiàn)富集；還有研究發(fā)現(xiàn)，ASD模型鼠大腦中出現(xiàn)淺表皮質(zhì)和谷氨酸能投射神經(jīng)元的富集。盡管這2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的ASD相關(guān)大腦皮質(zhì)的部位并不完全相同，但2項(xiàng)研究均證實(shí)，皮質(zhì)投射神經(jīng)元異?？赡芘cASD的發(fā)生密切相關(guān)且至關(guān)重要。

除皮質(zhì)投射神經(jīng)元外，研究還發(fā)現(xiàn)，其他亞型神經(jīng)細(xì)胞在ASD病理發(fā)生中都能起到一定作用。在大量ASD模型小鼠的新皮質(zhì)內(nèi)都出現(xiàn)了小清蛋白（parvalbumin，PV）陽(yáng)性抑制性中間神經(jīng)元密度的降低［77］。PV特異性地敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)與ASD患者類似的核心癥狀及行為學(xué)表型。與此不同的是，其他研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者大腦內(nèi)海馬CA1和CA3區(qū)域出現(xiàn)了PV陽(yáng)性和鈣視網(wǎng)膜蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元的選擇性增加［78］。總之，在某一特定類型細(xì)胞和腦區(qū)內(nèi)進(jìn)行ASD基因的特異性敲除，對(duì)解析ASD病理環(huán)路及其不同癥候群之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系至關(guān)重要。如前所述，NLGN1敲除小鼠表現(xiàn)出ASD樣重復(fù)行為和皮質(zhì)紋狀體突觸異常。NLGN3突變體具有類似的異常表型，但這些缺陷更像是伏隔核/腹側(cè)紋狀體特異性突觸異常引起的［79］。Shank3能在基底神經(jīng)節(jié)中表達(dá)，而且Shank3敲除小鼠表現(xiàn)出重復(fù)的修飾整理行為、社交異常和紋狀體突觸的改變［18，80］。上述結(jié)果表明，基底神經(jīng)節(jié)與皮質(zhì)的連接異?？赡軓哪承┓矫娌糠纸忉孉SD發(fā)生的致病機(jī)制。

通過(guò)對(duì)ASD患者進(jìn)行組織病理學(xué)、影像學(xué)及相關(guān)損傷的流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，小腦在ASD病理發(fā)生過(guò)程中也可能發(fā)揮調(diào)控作用。神經(jīng)病理學(xué)研究表明，與小腦發(fā)育正常的對(duì)照組個(gè)體相比，小腦浦肯野細(xì)胞缺失的個(gè)體更易患ASD。此外，對(duì)ASD患者進(jìn)行影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，直到兒童期早期患者小腦中還會(huì)出現(xiàn)灰質(zhì)和白質(zhì)的異常。通過(guò)對(duì)患有TSC的ASD患者進(jìn)行正電子成像分析發(fā)現(xiàn)，患者的小腦核代謝水平顯著提高，提示小腦皮質(zhì)的能量輸出增加，而不伴有ASD的TSC患者卻檢測(cè)不到此現(xiàn)象［81］。通過(guò)對(duì)近1000名ASD和正常人的大腦進(jìn)行全腦關(guān)聯(lián)分析后，找到了20個(gè)與ASD最為相關(guān)的腦區(qū)，它們包含了多個(gè)神經(jīng)環(huán)路，其中一個(gè)重要神經(jīng)環(huán)路“顳葉視覺(jué)皮質(zhì)-腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)”的功能連接顯著減弱，為深入揭示ASD發(fā)生的相關(guān)腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路提供了重要依據(jù)和線索［82］。

4 孤獨(dú)癥治療的臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展

目前為止，能夠緩解ASD相關(guān)癥狀的治療方案仍較為有限。雖然相關(guān)研究為ASD治療新方案的研發(fā)提供了希望，但從近期一項(xiàng)系統(tǒng)性調(diào)查結(jié)果看，許多進(jìn)行藥物治療的ASD患兒并未獲得預(yù)期的治療效果［83］。ASD有效治療方案的獲得依然充滿挑戰(zhàn)。如前所述，ASD表型在遺傳、環(huán)境、認(rèn)知和社交等方面的異質(zhì)性給研究者帶來(lái)了諸多困難，這些背景各異的患者使得一種藥物能產(chǎn)生廣泛有效的可能大為降低［84］。另一些阻礙獲得有效治療方案的難度因素還包括樣本量不足、缺乏嚴(yán)重受損患者參與、以及缺乏統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。此外，不同文化之間的差異性也為ASD人群治療方案的獲得增加了不確定性。

當(dāng)前認(rèn)為，治療ASD相關(guān)行為異常的黃金治療方案是在患病早期進(jìn)行一種密集傳遞模式的行為介入。且早期的精細(xì)行為學(xué)干擾實(shí)施起來(lái)非常昂貴，需要綜合其他資源方能達(dá)到一定療效，這對(duì)很多ASD兒童以及家庭來(lái)說(shuō)都是難以承受的。盡管圍繞ASD在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)和人類遺傳學(xué)研究方面迄今為止已取得諸多進(jìn)展，但被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床ASD治療的藥物僅限于利培酮（利哌立酮，risperidone）一種多巴胺拮抗劑）和阿立哌唑（aripiprazole，一種多巴胺受體激動(dòng)劑）。利培酮是2006年被批準(zhǔn)用于成年人的精神抑制藥，可用于治療ASD兒童和青少年出現(xiàn)的易怒和興奮性過(guò)強(qiáng)，包括侵略行為、蓄意自傷和發(fā)脾氣等癥狀。利培酮是大腦多巴胺和5-羥色胺受體拮抗劑，其短期療效安全有效，可改善ASD患者刻板重復(fù)行為和過(guò)度興奮等癥狀［85］。不過(guò)，副作用嚴(yán)重，包括食欲增強(qiáng)引起的肥胖、嗜睡和腦垂體分泌催乳素水平增加等［86］。2009年，在對(duì)阿立哌唑的短期療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)此藥用于治療兒童和青少年ASD患者的易怒癥狀。阿立哌唑是第三代非典型性精神抑制藥，是一種多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，不會(huì)引起血清中催乳素水平增加及引發(fā)錐體外系癥狀。其主要副作用包括疲勞、嘔吐、食欲增加、嗜睡、震顫和因?yàn)楣艉腕w質(zhì)量增加引起的不連續(xù)服藥等［87］。

由于ASD具有數(shù)目龐大的致病候選基因，其遺傳異質(zhì)性對(duì)治療效果的評(píng)估具有重要意義。首先，用提高有效干預(yù)措施的方式來(lái)進(jìn)行最大同質(zhì)化治療分組的選擇，可望優(yōu)化治療的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。其次，進(jìn)一步提高對(duì)ASD遺傳異質(zhì)性生物基礎(chǔ)的正確理解，將有利于精準(zhǔn)識(shí)別和劃分特征各異的患者亞群。此外，對(duì)ASD相關(guān)臨床合并癥和心理疾病的調(diào)查，包括ASD患者免疫系統(tǒng)異常、線粒體功能障礙、消化系統(tǒng)異常、睡眠障礙、癲癇、抑郁和焦慮等，也是一種獲得ASD異質(zhì)性特點(diǎn)的有效方式。與此同時(shí)，ASD遺傳異質(zhì)性也為其有效治療方案的開發(fā)帶來(lái)了巨大的障礙和挑戰(zhàn)。一種治療方案或藥物能治愈所有ASD患者固然是一種非常理想的狀態(tài)，但在現(xiàn)實(shí)情況下其可能性微乎其微，因?yàn)锳SD是一種典型的多基因遺傳性疾病，某些ASD相關(guān)基因在突觸水平甚至具有截然相反的表型［88］。而針對(duì)每一種ASD患者的遺傳因素開發(fā)特異性治療方案的策略同樣也充滿了不確定性。

現(xiàn)階段最理想的治療方案就是希望能找出一些用有限藥物就可干擾的一些分子和神經(jīng)環(huán)路的集合。目前，相關(guān)研究大多集中在ASD外顯率較高的遺傳性狀上，尤其是單基因突變引發(fā)的遺傳性狀（表1）。

表1 遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙臨床試驗(yàn).

5 展望

ASD作為一種異常復(fù)雜的多基因關(guān)聯(lián)遺傳性精神疾病，在過(guò)去十余年間對(duì)其認(rèn)識(shí)取得了飛速發(fā)展。隨著高通量測(cè)序和遺傳連鎖分析技術(shù)的運(yùn)用，一系列ASD致病基因被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，其中相當(dāng)大一部分基因直接或間接地參與了突觸發(fā)育與功能調(diào)控進(jìn)程?；谀X成像與功能連接組學(xué)等技術(shù)的運(yùn)用，也揭示了多個(gè)同ASD密切相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路功能變化，提示ASD發(fā)生的機(jī)制可能是以網(wǎng)絡(luò)狀和多維度調(diào)控的方式進(jìn)行。

目前，用于改善ASD患者主要癥狀的治療方案和藥物仍極為匱乏，ASD的遺傳異質(zhì)性是導(dǎo)致其療效欠佳的一個(gè)根本原因。在缺乏行為學(xué)治療的條件下，單獨(dú)藥物治療恐難以達(dá)到最佳效果。未來(lái)，需要遺傳學(xué)家、神經(jīng)科學(xué)家、藥理學(xué)家和臨床醫(yī)師攜手攻關(guān)，一方面，盡可能全面深入地揭示ASD相關(guān)的致病基因，研發(fā)出新型高效藥物；另一方面，需考慮將藥物治療同新型神經(jīng)調(diào)控、行為學(xué)精準(zhǔn)干預(yù)等技術(shù)結(jié)合，通過(guò)多中心、大隊(duì)列聯(lián)合研究等方式開展協(xié)同攻關(guān)，并建立標(biāo)準(zhǔn)化、定量化和統(tǒng)一化的病例資源數(shù)據(jù)庫(kù)。從而為解決ASD這一重大難題和挑戰(zhàn)提供基礎(chǔ)理論支撐和潛在治療前景。

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