吳恒，馬曉磊（蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學部，安徽蚌埠233000）

英夫利昔致藥物性狼瘡31例文獻分析

吳恒＊，馬曉磊（蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學部，安徽蚌埠233000）

目的：分析英夫利昔致藥物性狼瘡（DIL）的發(fā)生規(guī)律及特點，為安全用藥提供參考。方法：以“英夫利昔”“狼瘡”等為檢索詞，檢索2002年1月－2016年6月中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及PubMed等數(shù)據(jù)庫，對英夫利昔致DIL的相關文獻進行分析。結果：共檢索得到有效文獻30篇，共計31例DIL患者。其中，男性8例（25.81%），女性23例（74.19%），年齡＞50歲的中老年患者17例（54.84%）；發(fā)生在5～24周有20例（64.51%）；單獨使用英夫利昔方案者16例（51.61%）；主要臨床表現(xiàn)為皮疹或光敏性腸炎（15例）、關節(jié)痛（16例，多發(fā)性關節(jié)炎及滑膜炎）和發(fā)熱（12例），有5例患者同時出現(xiàn)上述3種癥狀；實驗室檢查主要表現(xiàn)為抗核抗體、雙鏈DNA抗體及抗組蛋白抗體陽性；除1例患者繼續(xù)用藥外，其余30例DIL患者給予停藥或甾體激素治療，其中26例患者于停藥或治療后6個月之內(nèi)癥狀消失，1例患者病情惡化。結論：英夫利昔致DIL的發(fā)生涉及患者年齡、性別、疾病種類、家庭史等多種因素，臨床應加強用藥監(jiān)測，減少不良反應的發(fā)生。

英夫利昔；藥物性狼瘡；文獻分析

英夫利昔單抗是一種新型抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）生物試劑，于1999年11月10日作為第一個被批準治療克羅恩病的藥物在美國上市，并于2007年9月1日在我國批準上市[1]。它是一種嵌合的免疫球蛋白（Ig）G1單克隆抗體，由75%的人體恒定區(qū)和25%的鼠可變區(qū)組成，可與TNF-α以可溶形式和跨膜形式高度結合，抑制其活性[2]。目前，英夫利昔在臨床上廣泛用于克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、斑塊性銀屑病等疾病的治療。但偶有其導致的藥物性狼瘡（Drug induced lupus，DIL）的報道。本文以國內(nèi)外個案報道為基礎，探討英夫利昔致DIL的發(fā)生規(guī)律和特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索2002年1月－2016年6月中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和PubMed收載的英夫利昔致DIL個案報道文獻，中文檢索詞為“英夫利昔/類克”和“狼瘡”，英文檢索詞為“infliximab/ remicade”、“l(fā)upus”和“case report”。文獻發(fā)表范圍覆蓋國內(nèi)外，語種為中文和英文。剔除資料不全和重復的報告。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，從所得文獻中提取文獻發(fā)表時間及出處、患者的性別、年齡、所患疾病、治療方案、用藥劑量、DIL發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、實驗室檢測結果及轉(zhuǎn)歸等有效信息，并進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 文獻檢索的總體情況

從CJFD、VIP、PubMed 3個數(shù)據(jù)庫中共檢索出英夫利昔致DIL相關文獻112篇，共篩選出有效文獻30篇，涉及31例患者。病例報告涉及15個國家，其中美國6例、土耳其4例、意大利5例、英國2例、法國2例、德國2例、葡萄牙1例、希臘1例、澳大利亞1例、加拿大1例、摩洛哥1例、以色列2例、克羅地亞1例、瑞士1例、西班牙1例。英夫利昔致DIL第1篇英文病例報告由Favalli EG等[2]于2002年發(fā)表，此后DIL病例報告日益增多。30篇文獻中無中文期刊，英文期刊有16種，主要有Clin Exp Dermatol（2篇）、Clin Exp Rheumatol（3篇）、Clin Rheumatol（3篇）、Lupus（3篇）、Rheumatol Int（3篇）、Rheumatology（2篇）等。

2.2 患者性別與年齡分布

31例DIL患者中，男性8例（25.81%），女性23例（74.19%），年齡＞50歲的中老年患者17例（54.84%）。31例患者的性別與年齡分布見表1。

表131 例患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in 31 cases

2.3 患者原患疾病及家族史

31例DIL患者中，患者原患疾病為類風濕性關節(jié)炎12例、強直性脊柱炎7例、克羅恩病6例、銀屑病4例、潰瘍性結腸炎1例、鞏膜炎伴系統(tǒng)性炎癥1例。31例患者中有3例存在免疫系統(tǒng)疾病家族史。

2.4 發(fā)生DIL患者的治療方案及用藥劑量

31例DIL患者中，單獨使用英夫利昔者16例，使用英夫利昔+強的松+甲氨蝶呤方案者5例。31例患者的治療方案見表2。31例DIL患者中，有24例詳細記錄了英夫利昔的用藥劑量，每次靜脈輸注5 mg/kg的有17例，每次靜脈輸注3 mg/kg的有7例，均為每0、2、6周給藥1次，每8周1個循環(huán)，均在說明書規(guī)定范圍內(nèi)。

表231 例患者的治療方案Tab 2 Therapeutic regimens of 31 cases

2.5 英夫利昔致DIL發(fā)生時間

除1例無記錄外，其余患者DIL的發(fā)生時間主要集中在治療5～24周，共20例（64.51%），發(fā)生在治療前4周的僅有1例（3.23%）。31例患者DIL發(fā)生時間分布詳見表3。

2.6 英夫利昔致DIL臨床表現(xiàn)

英夫利昔致DIL主要臨床表現(xiàn)為皮疹或光敏性腸炎（15例）、關節(jié)痛（16例，多發(fā)性關節(jié)炎及滑膜炎）和發(fā)熱（12例），有5例患者同時出現(xiàn)上述3種癥狀。除此之外亦有重要器官損傷，如心包/胸腔積液（7例）、心瓣炎或心內(nèi)膜炎（2例）、深靜脈血栓（1例）、自身免疫性肝炎（1例）和功能性陽痿（1例）等。

表331 例患者DIL發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of DILoccurrence time in 31 cases

2.7 英夫利昔致DIL患者實驗室檢查

英夫利昔致DIL實驗室檢查主要表現(xiàn)在抗核抗體、雙鏈DNA抗體和抗組蛋白抗體陽性。其中，治療后抗核抗體由陰性轉(zhuǎn)陽性或治療前后皆陽性，治療后增加的共有30例；治療后雙鏈DNA抗體由陰性轉(zhuǎn)陽性的有22例，組蛋白抗體陽性的有8例。有3例出現(xiàn)了血液學異?，F(xiàn)象，分別表現(xiàn)為白細胞增高、淋巴細胞減少、血小板增多和貧血。有7例出現(xiàn)C3/C4補體的減少。

2.8 英夫利昔致DIL處理及轉(zhuǎn)歸

31例DIL患者中，除1例患者要求繼續(xù)用藥之外，9例給予單純停藥處理，21例給予停藥并使用甾體激素類藥物治療。30例停藥患者中，排除3例患者未記錄癥狀消失時間之外，1個月之內(nèi)癥狀消失的有15例，1～3個月癥狀消失的有6例，3～6個月癥狀消失的有5例，1例患者在停藥并使用潑尼松治療6周后病情惡化。

2.9 使用同類藥物替代

31例患者中有5例患者更換為依那西普，1例更換為阿達木單抗，1例更換為托珠單抗后未再出現(xiàn)狼瘡復發(fā)，另有1例更換為阿達木單抗1周后復發(fā)關節(jié)癥狀。

3 討論

31例DIL患者中，男性8例，女性23例，年齡＞50歲的中老年患者17例，提示年齡偏大的女性患者使用英夫利昔致DIL風險相對較高。Moulis G等[3]統(tǒng)計了法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫記載的使用英夫利昔致DIL的患者，其中女性和男性分別為21例和4例，平均年齡（44.9±14.4）歲。Liggi M等[4]指出，由于人類白細胞DR抗原4、DR抗原2、DR抗原3、C4補體因子無等位基因，女性被確定為DIL的危險因素，女性與男性發(fā)病率比值為5∶1。

31例DIL患者中，原患疾病最多的為類風濕性關節(jié)炎（12例），提示相對其他疾病，該癥患者使用英夫利昔致DIL的風險可能相對較高。最新的西班牙生物組織機構報道，在140例使用抗TNF-α藥物導致狼瘡樣患者中，只有10例（7%）是強直性脊柱炎患者，101例（72%）是類風濕性關節(jié)炎患者[5]。本研究31例患者中，有3例存在免疫系統(tǒng)疾病家族史，提示醫(yī)師在臨床診療過程中需詳細詢問患者家族史，提高對此類人群發(fā)生DIL的重視程度。

31例DIL患者中，單獨使用英夫利昔方案者16例，占51.61%，提示與其他藥物聯(lián)用可能不是致病危險因素。由表3可知，31例DIL患者中，發(fā)生在治療前4周的僅有1例（3.23%），主要集中在5～12周（11例，35.48%）和13～24周（9例，29.03%），＞48周也僅有3例（9.68%），提示臨床上要密切關注使用英夫利昔2個月到1年之間的患者的DIL反應。De Bandt M[6]等報道866例法國類風濕性關節(jié)炎患者使用英夫利昔致DIL發(fā)展周期平均為9個月（3～16月）。

英夫利昔致DIL主要臨床表現(xiàn)一般為輕度癥狀，31例DIL患者中出現(xiàn)最多的臨床表現(xiàn)依次為關節(jié)痛、皮疹和發(fā)熱。Zella GC等[7]曾報道在DIL中關節(jié)痛的發(fā)生率超過了90%，可能是大部分患者的唯一主訴。在一項14例DIL患者的共同特點分析中，關節(jié)和皮膚癥狀分別排第2和第4位[8]。除此之外，亦有涉及重要器官如心包/胸腔積液、心瓣炎或心內(nèi)膜炎、深靜脈血栓、自身免疫性肝炎、功能性陽痿的報道。有文獻報道，DIL患者實驗室診斷普遍表現(xiàn)為抗核抗體（＞99%）、雙鏈DNA抗體（70%～90%）和抗組蛋白抗體（＞57%）陽性[4]，而抗核抗體是由組蛋白抗體導致的，故大多數(shù)臨床實踐未對抗組蛋白抗體進行檢查。31例DIL患者中抗核抗體、雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體陽性數(shù)分別為30、22、8例，血液學檢查異常和補體減少的患者例數(shù)較少，對于DIL患者的診斷意義尚需進一步研究。

英夫利昔致DIL的機制仍不明確，主要考慮以下幾個方面：（1）輔助性T細胞1（TH1）由于TNF-α的抑制，促使了免疫系統(tǒng)輔助性T細胞（TH2）、白細胞介素-10和干擾素α的產(chǎn)生。這個變化在細胞因子的平衡中將誘導一個連鎖反應，導致自身抗體和狼瘡的產(chǎn)生[9]。（2）正常細胞毒性T淋巴細胞是依靠Fas/Fas配體（誘導編程性死亡的細胞表面分子）的相互作用從而抑制B細胞的自身反應性?？筎NF-α藥物通過提供Fas/Fas配體的表達抑制γ干擾素，作為細胞毒性T淋巴細胞激活劑的γ干擾素受抑制，最終導致B細胞自身反應性的向上調(diào)節(jié)，表現(xiàn)出DIL的體液免疫[10-11]。（3）TNF-α的抑制能夠干擾細胞凋亡、影響核碎片的清除、釋放核小體自身抗原，促使雙鏈DNA抗體和其他核抗原抗體的產(chǎn)生[9，12]。TNF-α誘導成熟的細胞毒性T細胞的凋亡是終止T細胞驅(qū)動響應的一個重要機制，抗TNF-α治療可以干擾這個過程，促使抗核抗體形成。

對31例DIL患者治療分析中可以看出，除1例患者病情惡化之外，其余30例患者在停藥并給予激素治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，1個月內(nèi)癥狀消失的有15例，提示英夫利昔致DIL疾病轉(zhuǎn)歸較好。

由于抗TNF-α藥物療效顯著，更被證實是治療強直性脊柱炎唯一有效藥物等原因，當使用英夫利昔出現(xiàn)DIL后更換其他抗TNF-α藥物是否能避免DIL發(fā)生成為重要的臨床用藥依據(jù)。31例患者中有5例更換為依那西普、1例更換為阿達木單抗、1例更換為托珠單抗后未再出現(xiàn)狼瘡復發(fā)，另有1例更換為阿達木單抗1周后復發(fā)關節(jié)癥狀。Santiago T等[13]報道15例使用英夫利昔致DIL患者中有14例在更換了抗TNF-α治療后沒有再次出現(xiàn)DIL癥狀，因此筆者推測這種不良反應是藥物的特性而不是一類藥物的通性。

綜上所述，英夫利昔致DIL的發(fā)生涉及患者年齡、性別、疾病種類、家族史、用藥時間、臨床表現(xiàn)、實驗室診斷及疾病轉(zhuǎn)歸等多種因素，提示臨床使用中應對易患病人群密切監(jiān)測，減少不良反應的發(fā)生。對于英夫利昔致DIL的發(fā)生機制目前尚不明確，有待在今后的研究中進一步探索。

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（編輯：晏妮）

Literature Analysis of 31 Cases of Drug-induced Lupus Induced by Infliximab

WU Heng，MA Xiaolei（Dept.of Pharmacy，Bengbu Third People’s Hospital，Anhui Bengbu 233000，China）

OBJECTIVE：To analyze the general patterns and characteristics of drug-induced lupus（DIL）induced by infliximab，and to provide reference for the safety of drug use.METHODS：Using“infiximab”，“l(fā)upus”as searching words，infliximabinduced DIL literatures included in CJFD，VIP and PubMed from Jan.2002 to Jun.2016 were retrieved and analyzed.RESULTS：Totally 30 effective literatures were retrieved，involving 31 DIL patients，there were 8 male cases（25.81%）and 23 female cases（74.19%）；17 patients aged more than 50（54.84%）.20 cases occurred within 5-24 weeks（64.51%）.16 patients

infliximab alone（51.61%）.Main clinical manifestations were skin rash or photosensitivie enteritig（15 cases），joint pain（16 cases，multiple arthritis and synovitis）and fever（12 cases）.5 patients suffered from 3 above symptoms simultaneously.Laboratory examination mainly manifested as antinuclear antibody，double stranded DNA antibody and anti-histone antibody positive.Thirty patients with DIL received drug withdrawal or steroid hormones treatment，among which the symptoms of 26 patients disappeared after drug withdrawal or treatment within 6 months，and 1 patient deteriorated.CONCLUSIONS：DIL-induced by infliximab invovle patients’age and gender，disease types，family history and other factors.Clinicians should be aware of rules and characteristics of DIL induced by infliximab，and tighten drug use monitoring to reduce ADR.

Infliximab；Drug-induced lupus；Literature analysis

R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1928-04

2016-08-07

2017-02-14）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0552-2070275。E-mail：wuheng999111@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.15