貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的Meta分析

鄧見青 蘇清清 張少偉 初向陽

· 論著 ·

貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的Meta分析

鄧見青1蘇清清2張少偉1初向陽1

目的 采用Meta分析的方法評價貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液(MPE)的療效及安全性。方法 檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，自2001年1月1日貝伐單抗有文獻報道以來至2017年2月30日的文獻。納入貝伐單抗聯(lián)合化療藥胸腔灌注治療肺癌合并MPE的隨機對照試驗(RCT)。以總有效率、主要不良反應(yīng)為評價指標(biāo)，采用相對危險度(RR)為效應(yīng)量，使用Review Manager5.3和Stata12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入8項RCT共510例肺癌合并MPE患者。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)用貝伐單抗與化療藥物胸腔灌注可提高肺癌合并MPE治療有效率[RR=1.43，95%可信區(qū)間(95%CI)=1.27～1.62，P<0.001]；兩組患者治療不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE比單用化療藥物胸腔灌注治療效果更好，且該治療方案沒有增加不良反應(yīng)。

貝伐單抗； 肺癌； 惡性胸腔積液； Meta分析； 隨機對照試驗

肺癌是最常見的惡性腫瘤，對人類健康造成了巨大威脅[1]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)為肺癌晚期常見的并發(fā)癥之一[2]。約有15%的肺癌患者在診斷時就已經(jīng)出現(xiàn)了MPE，約有50%的晚期肺癌患者在病情進展中會出現(xiàn)MPE[3]。肺癌出現(xiàn)MPE常提示患者已經(jīng)失去手術(shù)的意義，預(yù)后極差。肺癌合并MPE的患者5年生存率僅為2%，中位生存期僅為8個月[4]。MPE增長迅速，常引起胸悶、氣短及呼吸困難等癥狀，大量胸水壓迫肺部可引起肺不張，導(dǎo)致肺部感染及肺實變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，病程進展甚至可引發(fā)限制性通氣障礙、縱隔移位，危及患者生命。全身化療、胸腔穿刺和置管引流、胸腔內(nèi)局部注藥、胸膜固定術(shù)、熱療、放療是目前MPE主要的治療手段[5]。目前臨床上最常用的是方法是胸腔內(nèi)給藥，通過局部直接殺滅癌細胞、刺激漿膜造成間皮細胞纖維化，控制胸腔積液的生成[6]。胸腔內(nèi)給藥的藥物種類主要有化療藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、硬化劑、中藥等[7]。臨床上常采取藥物聯(lián)合進行胸腔內(nèi)給藥用以提高療效，但總的療效較差[8]。多項研究[9-16]顯示，貝伐單抗聯(lián)合順鉑或其他化療藥物胸腔灌注治療肺癌所致MPE能提高患者胸腔積液治療的有效率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但是由于目前缺乏大樣本、多中心臨床試驗，且大多數(shù)研究存在樣本量小、質(zhì)量較低等問題，缺乏統(tǒng)一有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究采用Meta分析的方法，整合相關(guān)文獻，旨在為貝伐單抗的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

資料與方法

一、 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1. 研究對象的選擇：經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)明確診斷為肺癌、胸部超聲或CT等檢查提示有胸水，且胸水中找到惡性腫瘤細胞的患者。

(1) 實驗組干預(yù)措施：患者采用貝伐單抗+順鉑或者其他化療藥胸腔灌注治療，無論是否同時給予全身化療。

(2) 對照組措施：僅給予患者順鉑或者其他化療藥胸腔灌注治療，其余干預(yù)措施與實驗組相同。

2. 結(jié)局指標(biāo)：主要包括總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率：①總有效率：依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)來判定胸水治療效果。完全緩解(complete remission, CR)：胸水及相關(guān)癥狀完全消失，并持續(xù)4周；部分緩解(partial remission, PR):胸水減少1/2以上，癥狀明顯改善且持續(xù)4周。穩(wěn)定(stable disease, SD)：胸水減少小于1/2，無增加趨勢，癥狀較治療前有所緩解；進展(progressive disease, PD)：胸腔積液無增加或減少，需要再次穿刺抽液。視胸水較治療前減少1/2以上即CR+PR為有效，并依此計算總有效率。②主要不良反應(yīng)發(fā)生率：包括白細胞減少，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，以及血壓升高、蛋白尿、出血等。

3. 納入研究：貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療肺癌合并胸腔積液患者療效的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，無論是否采用盲法。

二、 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除病例報道、回顧性分析、單臂實驗等非RCT研究；排除以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1) 進行惡性胸水療效評價(治療有效定義為治療后胸水較治療前減少≥30%，持續(xù)時間≥4周)的RCT研究；評價排除非癌性胸水的文章；排除非中、英文文獻。

三、 文獻檢索和資料收集方法

1. 檢索詞：英文檢索詞為bevacizumab/avastin、magligant pleural effusion、 lung cancer；中文檢索詞為貝伐單抗/阿瓦斯汀/安維汀、惡性胸水/惡性胸腔積液、肺癌。

2. 檢索數(shù)據(jù)庫：包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、PubMed、EMBASE 及Web of Science數(shù)據(jù)庫。檢索時間：自貝伐單抗有文獻報道以來(2001年1月1日至2017 年2月30日)。

3. 手工及其他檢索：用Baidu、Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻。

四、 納入文獻的篩查、質(zhì)量評價和資料提取

由兩名研究者獨立篩選文獻，根據(jù)摘要和關(guān)鍵詞初篩文獻，閱讀初篩文獻全文，結(jié)合文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，意見不統(tǒng)一時找第三者協(xié)商確定是否納入。按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的RCT進行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價指標(biāo)包括①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。并按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊關(guān)于質(zhì)量評價分級標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻進行質(zhì)量分級(文獻質(zhì)量由高到低分為A、B、C)。提取信息主要包括第一作者、發(fā)表日期、患者的基本臨床特征、具體治療干預(yù)措施以及研究終點指標(biāo)。

五、 統(tǒng)計學(xué)方法

對收集的數(shù)據(jù)采用Review Manager 5.3和Stata 12.0軟件進行Meta分析?？陀^有效率以及不良反應(yīng)均采用相對危險度(relative risk，RR)及95%的置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)指標(biāo)。采用卡方檢驗分析各資料的異質(zhì)性，用I2判斷指標(biāo)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：I2<50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；I2≥50%，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用Stata 12.0軟件分析主要指標(biāo)的發(fā)表偏倚(Begg’s檢驗和Egger’s檢驗)并進行亞組分析。

結(jié) 果

一、 文獻篩查

原始文獻篩選流程見圖1。對初篩的150篇文獻，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選并排除重復(fù)文獻后，共納入RCT 8項，共計510例患者,其中實驗組260例，對照組250例。所有病例為肺癌患者，且均在胸腔積液中檢測到惡性細胞。納入研究的基本特點見表1。

二、 方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的8篇文獻均未提及分配方案隱藏、盲法方面的內(nèi)容，只有劉華平和林鳳華等[13，15]的研究闡述了具體的隨機化數(shù)字產(chǎn)生方法，分別為計算機隨機數(shù)法和隨機數(shù)字表法。8篇文獻選擇性報告研究結(jié)果方面均被評價“不清楚”，7篇文獻[9-15]有完整的數(shù)據(jù)記錄，杜楠等[16]的研究中有2例患者失訪，作者對原因進行了說明。在其他偏倚方面，杜楠等[16]的研究中實驗組和對照組基線不齊。7篇文獻[9-15]質(zhì)量分級為B級，1篇文獻[16]質(zhì)量分級為C級(表2)。

圖1 文獻篩選流程

三、 異質(zhì)性檢驗

分別以總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率進行效應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗，除了不良反應(yīng)中血壓升高I2≥50%，其余所有合并指標(biāo)均I2<50%，且無異質(zhì)性(P>0.05)，因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，對I2≥50%的血壓升高指標(biāo)進行Meta分析。

四、 Meta分析結(jié)果

1. 總有效率：8項研究均報道了實驗組和對照組中患者達到CR或PR的人數(shù)。Meta分析顯示，各個研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0)，故選取固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用化療藥物胸腔灌注治療方案比較，聯(lián)合貝伐單抗胸腔灌注可提高肺癌合并MPE治療有效率[RR=1.43，95%CI為1.27～1.62，P<0.001]，提示兩組方案治療有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

Begg's檢驗和Egger's 檢驗結(jié)果均顯示P>0.05，可以認(rèn)為8項研究合并的總有效率沒有發(fā)表偏倚。根據(jù)是否同時給予受試對象全身化療分成全身化療組[9-12]和未全身化療組[13-16]，進行亞組分析結(jié)果顯示兩亞組間合并總有效率一致[RR1=1.44(1.19～1.74),RR2=1.43(1.22～1.68)]，可以認(rèn)為是否同時合并全身化療不影響貝伐單抗聯(lián)用化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE的總有效率。敏感性分析表明本研究合并的總有效率穩(wěn)定性較高。

2. 不良反應(yīng)：納入文獻報道的不良反應(yīng)參差不齊，本Meta分析對化療藥和貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)進行了合并分析。與化療藥物有關(guān)的不良反應(yīng)指標(biāo)包括白細胞計數(shù)減少、≥Ⅲ級(嚴(yán)重程度)白細胞計數(shù)減少、胃腸道反應(yīng)、≥Ⅲ級(嚴(yán)重程度)胃腸道反應(yīng)，結(jié)果顯示白細胞計數(shù)減少與胃腸道反應(yīng)在發(fā)生例數(shù)上以及嚴(yán)重程度(≥Ⅲ級)上均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；與貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括血壓升高、出血、蛋白尿[17]，這些指標(biāo)在發(fā)生例數(shù)上無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

圖2 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物局部治療肺癌合并MPE總有效率比較的Meta分析

表3 主要不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

討 論

一、 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

本Meta分析充分檢索了國內(nèi)外貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE療效的原始文章，經(jīng)過嚴(yán)格篩選最終納入的8篇文章均為我國學(xué)者發(fā)表的文獻。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻僅有6篇報道了具體的基線可比性，大部分文獻未給出具體的隨機化方法，所有文獻均未交代是否使用盲法和分配隱藏。雖然大部分研究未采用盲法，但由于本研究的結(jié)局指標(biāo)：客觀有效率為客觀測量指標(biāo)，所以結(jié)果仍有一定的可信度。

二、 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE的治療效果

1.客觀有效率：有研究[18]顯示，肺癌患者MPE中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高度富集，且VEGF與MPE的產(chǎn)生、腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。動物和體外研究[19]顯示VEGF是治療MPE新的靶點。貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，能與人VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性[20]。VEGF通過與VEGFR-2結(jié)合，誘導(dǎo)MAPK信號下游，PKC和PI3K/AKT通路，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，主要包括促進血管內(nèi)皮細胞增殖，誘導(dǎo)新生血管生成、腫瘤細胞生長遷移并且增加血管通透性，其增加血管通透性強度為組胺的5 000倍以上。此外，VEGF亦有可能同時通過與VEGFR-3結(jié)合后刺激淋巴管生成，從而促進MPE的形成，但這一猜測有待證實[4，21]。貝伐單抗可以特異性阻斷VEGF與其受體結(jié)合，進而抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞增殖、新血管生成，降低血管的通透性，從而控制MPE。眾多臨床研究[9-16,22,23]指出貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注對控制肺癌惡性胸水有效。本Meta分析結(jié)果亦提示聯(lián)用貝伐單抗和化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE總有效率優(yōu)于單用化療藥物胸腔灌注。

2.不良反應(yīng)：胸腔灌注化療藥物治療MPE，可延長藥物在局部組織的作用時間，低劑量藥物濃度即可對腫瘤細胞產(chǎn)生較強殺傷力，且對機體其他組織器官損害小。貝伐單抗因其具有特定的治療靶點，可作用于對MPE的發(fā)生機制，且產(chǎn)生的不良反應(yīng)小。因此，聯(lián)用貝伐單抗和鉑類等化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并的MPE結(jié)合了兩者的優(yōu)勢，在提高療效的同時不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。與單用化療藥胸腔灌注治療MPE相比，聯(lián)用貝伐單抗并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，本Meta分析結(jié)果證實了這一點。以上結(jié)果提示貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注是肺癌合并MPE的治療方法之一。

三、 其他方面

1. 生活質(zhì)量改善情況：劉華平和陳雷等[13，14]分別報道了治療后兩組的生活質(zhì)量評分(根據(jù)EORTC QLQ-C30評價標(biāo)準(zhǔn))，結(jié)果均顯示兩組生活質(zhì)量評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，實驗組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對照組。

2. VEGE濃度與局部用藥的關(guān)系：納入的研究幾乎報道了同樣的結(jié)果，即實驗組和對照組MPE中VEGF濃度在局部治療后均明顯下降，但聯(lián)用貝伐單抗組VEGF下降更為明顯，表明貝伐單抗對MPE中VEGF控制更為有效。杜楠等[16]報道胸腔積液VEGF陽性者中貝伐單抗治療有效率比VEGF陰性者高，可否將治療前MPE中VEGF因子濃度作為貝伐單抗治療有效率的預(yù)測指標(biāo)有待進一步的臨床試驗證實。

3. 貝伐單抗治療的遠期效果：曲博等[9]報道了實驗組和對照組的中位生存時間(13個月vs12個月)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。杜楠等[16]報道了類似的結(jié)論(10.3個月vs10.1個月)，但該研究兩組的無進展生存期(5.3個月vs4.5個月)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。祁楠等[12]報道了實驗組和對照組1年生存率(45.8%vs20.8%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對原發(fā)病關(guān)于貝伐單抗的遠期療效結(jié)果層次不齊。雖然貝伐單抗通過胸膜到達體循環(huán)的量小，對原發(fā)病灶治療作用較小，但其提高了MPE的治療效果，降低了并發(fā)癥的風(fēng)險；此外，由于貝伐單抗阻斷了VEGF，從而抑制腫瘤新生血管生成，延緩MPE進展，有延長生存期的可能性。因此，貝伐單抗治療肺癌合并MPE的遠期療效(無進展生存期、中位生存時間)亟待大樣本、多中心的臨床試驗證實。

四、 局限性分析

本Meta分析最終納入8篇RCT只涵蓋510例患者，樣本量仍不夠大，且均為國內(nèi)研究，存在一定局限性。貝伐單抗治療肺癌合并胸腔積液雖在國外也有報道[ 24,25]，但主要為病例報道，或雖為RCT研究，治療組采用的治療方法為貝伐單抗(全身給藥)聯(lián)合全身化療，而非胸腔局部灌注，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而且國外較少采用胸腔灌注藥物這一治療方法治療MPE，以致最終納入研究均為國內(nèi)研究。此外，各文獻之間還存在治療方案不統(tǒng)一、療程及間隔周期不一致、不良反應(yīng)記錄不充分、生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題，且對MPE治療后的復(fù)發(fā)情況、遠期治療效果報道較少，因此，無法進行更加全面地Meta分析來評價貝伐單抗聯(lián)合化療藥物局部治療肺癌合并MPE的治療效果。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE比單用化療藥物胸腔灌注治療效果更好，且該治療方案未增加不良反應(yīng)。但是由于納入的研究文獻總體樣本量較小，各研究的評價指標(biāo)不完全統(tǒng)一，文獻質(zhì)量參差不齊，因此本次Meta分析的結(jié)果的可靠性有待進一步大樣本、多中心的臨床試驗驗證。

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(本文編輯：周珠鳳)

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Efficacy and safety of intrapleural combination therapy with bevacizumab and chemotherapeutic agents for lung cancer-mediated malignant pleural effusion: a meta-analysis

ChuXiangyang,Email:xiangyangchu@163.com

Objective To systematically review the efficacy and safety of intrapleural injection of Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents in treatment of lung cancer with malignant pleural effusion. Methods Databases including PubMed, The Cochrane Library, EMbase, Web of Science, CNKI, VIP and WanFang Data were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) about Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents for lung cancer-mediated malignant pleural effusion from 2000 to February 2017. Overall response rates, main adverse effects incidence, relative risk(RR) were calculated. Then meta-analysis was performed by RevMan 5.3 and stata 12.0 software. Results A total of 8 RCTs involving 510 patients were finally included. The results of Meta analysis showed that: the overall response rate in the Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents group were higher than that of the conventional chemotherapeutic agents alone group (RR=1.43, 95%CI1.27 to 1.62,P<0.001;). However, there were no significant differences between two groups in incidence of main adverse effects (P>0.05). Conclusions Compared with chemotheraputic agents, intrapleural injection of Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents can improve the overall response rate without increasing incidence of main adverse reaction.

Bevacizumab; Lung cancer; Malignant pleural effusion; Meta-analysis; Randomized controlled trial

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.02.09

100853 北京，解放軍總醫(yī)院胸外科1，護理部2

初向陽，Email：xiangyangchu@163.com

2017-03-21)