周強(qiáng)++邵一川++干正琦++郭如雅++方立曙++張璐琰

[摘要] 目的 評(píng)估百令片治療糖尿病早期腎病的療效。 方法 選擇該院門診或住院的2型糖尿病早期腎病患者102例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，兩組均為51例。兩組患者均給予糖尿病飲食及常規(guī)治療，治療組額外予百令片 6片（2.7 g），3次/d，口服，16周為1療程。用藥前后測(cè)定患者的尿微量白蛋白/肌酐、血甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、血肌酐含量及超敏CRP、GFR、TNF-α、TGFβ等指標(biāo)。比較這些指標(biāo)治療前后的差異。結(jié)果 治療組經(jīng)治療后超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐明顯下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者血肌酐治療后有明顯下降（P<0.05），對(duì)照組血肌酐無明顯下降（P>0.05），兩組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），空腹血糖、糖化血紅蛋白均較治療前下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但治療后兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后GFR、血清炎癥標(biāo)志物TNF-α和纖維化標(biāo)志物TGFβ水平均得到改善。 結(jié)論 百令片能明顯減少糖尿病早期腎病患者的血肌酐、超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐、GFR、TNF-α；對(duì)早期糖尿病腎病有較好的輔助治療作用。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎??；百令片；微量白蛋白尿； C反應(yīng)蛋白

[中圖分類號(hào)] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）02（b）-0010-04

Observation on Curative Effect of Bailing Tablets in Treatment of Early Diabetic Nephropathy

ZHOU Qiang1， SHAO Yi-chuan1， GAN Zheng-qi1， GUO Ru-ya1， FANG Li-shu1， ZHANG Lu-yan2

1.Endocrinology Department， Jiaxing First Hospital， Jiaxing， Zhejiang Province， 314001 China；2.Department of Ophthalmology， Jiaxing First Hospital， Jiaxing， Zhejiang Province， 314001 China

[Abstract] Objective To evaluate the curative effect of Bailing Tablets in treatment of early diabetic nephropathy. Methods 102 cases of patients with early type II diabetic nephropathy were randomly divided into two groups with 51 cases in each， both groups were given the diabetes dieting and routine treatment， the treatment group added the additional six bailing tablets， three times per day， oral， 16 weeks were a treatment course， before and after medication， the microalbuminuria/ creatinine， blood triglyceride， low density lipoprotein， fasting blood glucose， serum creatinine content and hypersensitivity CRP、GFR、TNF-α、TGFβ of patients were measured， and the differences before and after treatment were compared. Results After treatment， the hypersensitivity CRP and microalbuminuria obviously decreased in the treatment group（P<0.01）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.01）， and after treatment， the serum creatinine in the treatment group obviously decreased（P<0.05）， and the serum creatinine in the control group was not obviously decreased， （P>0.05）， and there were no obvious differences between the two groups after treatment（P>0.05）， after treatment， the differences in the low density lipoprotein cholesterin and triglyceride before and after treatment were statistically significant（P<0.05）， and the differences in the fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin before and after treatment were obvious with statistical significance（P<0.01）， but the differences between the two groups after treatment were not statistically significant （P>0.05）， after treatment， the GFR， serum inflammatory marker TNF-α and fibrosis marker TGFβ level were improved in the two groups. Conclusion The bailing tablets can obviously decrease the serum creatinine， hypersensitivity CRP， microalbuminuria/ creatinine， GFR and TNF-α， which is of better adjunctive treatment function to the early diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy； Bailing tablets； Microalbuminuria； C reactive protein

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管慢性并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的首要原因[1]，最終導(dǎo)致糖尿病患者的死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率逐年遞增，嚴(yán)重威脅人類的健康，且已成為全球性公共衛(wèi)生難題[2]。糖尿病早期腎病以微量白蛋白尿?yàn)樘卣?，此期如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。臨床治療以改善腎小球動(dòng)脈硬化，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能為主。氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)病的主要替代途徑。許多研究評(píng)估了靶向這些途徑的藥物的藥效，都得到了喜人的結(jié)果[3-4]。目前很多研究均提示蟲草制劑對(duì)糖尿病腎病有一定的療效。百令片是人工發(fā)酵的冬蟲夏草制劑，具有補(bǔ)益肺腎，秘精益氣的作用。關(guān)于百令片治療糖尿病腎病的療效的研究相對(duì)較少，該研究通過百令片輔助治療糖尿病早期腎病，觀察其療效，探討其腎臟的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年 9月—2016年 6月于該院門診及住院就診，診斷為2型糖尿病合并早期腎病患者共102例；納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②糖尿病早期腎?。↖II期）（符合2012年KDIGO發(fā)布的CKD評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南[5]，以及2014年版《中國糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[6]），糖尿病腎病的分期參照Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)分組[7]；③眼底行OCT檢查均提示有不同程度的糖尿病性視網(wǎng)膜病變；排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥；②排除合并有慢性腎小球腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，泌尿系感染等其他原因所致的腎臟病變；③排除肝功能不全者；④排除合并有高血壓，高尿酸血癥者；⑤排除合并有感染性疾病者。

該研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，向所有參加研究的患者充分告知，均簽署知情同意書，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各51例，其中治療組男性26例，女性25例，對(duì)照組男性25例，女性26例。兩組間一般情況詳見表1；兩組間年齡、病程、收縮壓、舒張壓及糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均接受糖尿病的治療方案，包括低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉等生活方式干預(yù)；并給予皮下應(yīng)用胰島素、口服降糖藥物等治療；根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況，調(diào)整藥物或胰島素劑量；血糖控制目標(biāo)為：空腹血糖<7.0 mmol/L，非空腹血糖<10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白<7%。對(duì)照組患者給予厄貝沙坦片75 mg，1 次/d，共 16周； 治療組患者給予厄貝沙坦聯(lián)合百令片（國藥準(zhǔn)字Z20080187），6片/次（2.7 g），3次/d，口服，16周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者至少每周監(jiān)測(cè)1次全天血糖，分別于治療前后檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿微量白蛋白/肌酐（Micro-albumin creatinine ratio，ACR）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、血壓（SBP、DBP）、血肌酐（Scr）、超敏CRP（hs-CRP）等。生化指標(biāo)在羅氏Modular P800生化分析儀DDP模塊上檢測(cè)完成，糖化血紅蛋白的測(cè)定采用D10伯樂糖化血紅蛋白儀，檢測(cè)方法為高壓液相色譜分析法。血清炎癥標(biāo)志物TNF-α和纖維化標(biāo)志物TGFβ使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

通過SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

加用百令片的治療組，經(jīng)治療后，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），對(duì)照組經(jīng)治療后尿微量白蛋白/肌酐（ACR）較治療前下降（P<0.05），超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），治療后兩組比較，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示治療組患者尿微量白蛋白/肌酐、超敏CRP的下降幅度更大；兩組治療后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），空腹血糖、糖化血紅蛋白均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但治療后兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組治療后Scr下降顯著（P<0.05），但兩組治療后Scr水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。且兩組治療后GFR得到改善。

另外，兩組經(jīng)治療后，TNF-α和TGFβ變化情況如表3所示。百令片治療組血清TNF-α水平較治療前顯著下降（P<0.05），對(duì)照組治療后情況也有所改善。血清TGFβ水平兩組治療后均有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化及人均壽命的延長等因素，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生也是居高不下；在我國糖尿病腎病將來可能替代慢性腎小球腎炎，成為慢性腎臟病的首要病因。糖尿病腎病是糖尿病患者主要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅著糖尿病患者的健康及生活質(zhì)量，也給社會(huì)和家庭造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。糖尿病腎病發(fā)生首先發(fā)生微血管的血流動(dòng)力學(xué)改變，繼而出現(xiàn)毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜基質(zhì)擴(kuò)展為特征的腎小球硬化。其發(fā)病機(jī)制可能與長期高血糖、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、蛋白激酶糖基化、氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的微循環(huán)障礙、腎小球?yàn)V過壓增高等有關(guān)。糖尿病腎病的病理改變主要有3種類型：①結(jié)節(jié)型腎小球動(dòng)脈硬化；②彌漫性腎小動(dòng)脈硬化；③滲出性病變。糖尿病患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，其腎功能將出現(xiàn)進(jìn)行性下降。糖尿病患者只有平時(shí)控制好血糖血壓血脂等因素，才能減少糖尿病腎病等慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展；對(duì)糖尿病早期腎病進(jìn)行積極有效的干預(yù)，延緩病程進(jìn)展，使其進(jìn)入臨床腎病的時(shí)間延長，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[8]。在動(dòng)物模型的研究提示[9-11]，冬蟲夏草通過抗氧化及抗衰老減輕糖尿病腎病大鼠腎小管損傷；且越來越多的研究均提示冬蟲夏草可以使包括糖尿病腎病在內(nèi)的腎病患者獲益[12]。

尿微量白蛋白的出現(xiàn)是糖尿病早期腎損傷的敏感指標(biāo)，且提示發(fā)展為臨床蛋白尿的危險(xiǎn)性增加。該研究中采用尿微量白蛋白/肌酐（ACR）來評(píng)估糖尿病早期腎病，其較24 h尿微量白蛋白而言，留取標(biāo)本方便，且影響因素少，可作為評(píng)估糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄情況更為可靠的指標(biāo)。

百令片是由冬蟲夏草菌絲體的干粉為主要成份制成的。所謂冬蟲夏草菌絲的干粉，是從青海新鮮冬蟲夏草中分離得到的菌絲體，經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)所得菌絲體的干燥粉末，與天然蟲草相似度達(dá)97.8%。冬蟲夏草制劑[13-15]在治療糖尿病腎病的過程中通過多種機(jī)制及通路降低蛋白尿，具有補(bǔ)虛損、益精氣的功效，主要活性成分為腺苷，能提高細(xì)胞免疫功能、抑制炎癥因子、降低炎性反應(yīng)、抗缺氧應(yīng)激、擴(kuò)張血管、增加血液循環(huán)、降低血壓、抑制血小板聚集等，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長因子，對(duì)腎小球的系膜細(xì)胞增生有抑制作用，修復(fù)腎小球足細(xì)胞，能抑制腎小球的代償性肥大，穩(wěn)定腎小管細(xì)胞溶酶體膜，延緩減少溶酶體的破裂，保護(hù)腎小管，減少脂質(zhì)過氧化等作用。

在該研究中，加用百令片的治療組，經(jīng)治療后，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），對(duì)照組經(jīng)治療后尿微量白蛋白/肌酐（ACR）雖然較治療前下降（P<0.05），超敏CRP均較治療明顯下降（P<0.01），兩組治療后GFR得到改善；但治療后兩組比較，尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、超敏CRP治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血清炎癥標(biāo)志物TNF-α和纖維化標(biāo)志物TGFβ水平兩組治療后均得到改善，加用百令片治療組血清炎癥標(biāo)志物TNF-α治療后顯著下降（P<0.05），提示加用百令片能夠降低糖尿病腎病早期尿微量白蛋白/肌酐、超敏CRP，這可能與百令片的抗氧化炎及抗炎作用有關(guān)，與既往的研究相一致[11，15-16]；纖維化標(biāo)志物TGFβ水平兩組治療后均得到改善，提示百令片具有一定的腎臟保護(hù)、改善腎臟病變的作用；兩組治療后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），空腹血糖、糖化血紅蛋白均較治療前下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但治療后兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；無法確定百令片對(duì)糖尿病腎病患者血脂和血糖改變的作用；治療組治療后Scr下降顯著（P<0.05），但兩組治療后Scr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。百令片具有一定的降低血肌酐作用，但治療后與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；百令片作為冬蟲夏草制劑，能明顯減少糖尿病早期腎病患者的血肌酐、超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐；對(duì)早期糖尿病腎病有較好的輔助治療作用。該研究可能存在樣本量及樣本偏倚等缺陷，希望有更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

還需要對(duì)冬蟲夏草的成分及其對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用機(jī)制作進(jìn)一步的研究，找出對(duì)腎臟有保護(hù)作用的有效成分，有助于研制純度更高，組分更加明確，而且更加廉價(jià)的制劑，使更多的糖尿病腎病患者受益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kos I，Prkacin I.Diabetic Nephropathy as A cause of Chronic Kidney Disease[J].Acta Med Croatica，2014，68（4-5）：375-381.

[2] Marshall SM.Natural history and clinical characteristics of CKD in type 1 and type 2 diabetes mellitus [J]. Adv Chronic Kidney Dis，2014，21（3）：267-272.

[3] Lim AK， Tesch GH Oreste Gualillo. Inflammation in diabetic nephropathy [J]. Mediators Inflamm，2012，2012：146-154.

[4] Sauriasari R， Andrajati R， Azizahwati， et al.Marker of lipid peroxidation related to diabetic nephropathy in Indonesian type 2 diabetes mellitus patients[J].Diabetes Res Clin Pract. 2015，108（1）：193-200.

[5] Riella MC.Kidney disease： Improving global outcomes （KDIGO） CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease [J]. Kidney International Supplements，2013， 3（1）：1-150.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31（5）： 379-385.

[7] KDOQI. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease [J]. Am J Kidney Dis，2007，49（2 Suppl 2）：S12-154.

[8] Lou Arnal LM， Campos Gutierrez B， Cuberes Izquierdo M， et al.Prevalence of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus treated in primary care[J].Nefrologia，2010，30（5）：552-556.

[9] 黃可，謝淑華，安寧，等.冬蟲夏草通過抗氧化及抗衰老減輕糖尿病腎病大鼠腎小管損傷的研究 [J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014（22）：15-17.

[10] 張莉， 鄢艷， 胡秀華， 等， 冬蟲夏草對(duì)大鼠糖尿病腎病的保護(hù)作用機(jī)制研究 [J]. 江西醫(yī)藥，2014（11）：1188-1192.

[11] Hao L， Pan MS， Zheng Y.Effects of Cordyceps Sinensis and Tipterygium wilfordii Polyglycosidium on the podocytes in rats with diabetic nephropathy[J]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2012，32（2）：261-265.

[12] 趙鵬，馬洪.淺談冬蟲夏草對(duì)腎臟疾病保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014（3）：7.

[13] 徐風(fēng)華， 蘇歡歡. 冬蟲夏草的成分及其藥理作用與安全性[C].2015年（第5屆）藥物毒理學(xué)年會(huì)論文集，2015.

[14] 劉曉利，吳玉梅.冬蟲夏草治療糖尿病腎病作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2015（46）：98-100.

[15] Luo Y， Yang SK， Zhou X， et al.Use of Ophiocordyceps sinensis（syn. Cordyceps sinensis）combined with angiotensin-converting enzyme inhibitors （ACEI）/angiotensin receptor blockers （ARB） versus ACEI/ARB alone in the treatment of diabetic kidney disease： a meta-analysis[J].Ren Fail，2015， 37（4）：614-634.

[16] 彭彥平，馬遙，李碩，等.纈沙坦和冬蟲夏草制劑聯(lián)合治療2型糖尿病腎病臨床療效分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016（8）：200-202.

（收稿日期：2016-11-17）