張海莉，帥棋

（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江杭州310006）

芬太尼合成研究進(jìn)展

張海莉，帥棋*

（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江杭州310006）

芬太尼是一種合成的μ-阿片受體激動(dòng)劑，主要用于治療手術(shù)期間和術(shù)后管理的嚴(yán)重疼痛，也可用于治療慢性疼痛。鑒于其在麻醉和疼痛治療領(lǐng)域的重要地位，如何簡(jiǎn)潔高效地合成芬太尼一直是全世界有機(jī)合成專家研究的重要課題。詳細(xì)介紹了芬太尼的各種合成路線，并對(duì)各路線進(jìn)行了優(yōu)劣分析。

芬太尼；麻醉藥；合成

0 前言

芬太尼（Fentanyl），商品名：多瑞吉，化學(xué)名：N-苯基-N-[1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基]丙酰胺，是強(qiáng)效的麻醉性阿片類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的100～180倍，哌替啶的550～1000倍[1]。在臨床應(yīng)用上，芬太尼主要用于麻醉誘導(dǎo)及靜脈麻醉、與局部麻醉藥協(xié)同用于椎管內(nèi)麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛和分娩鎮(zhèn)痛、門診/日間手術(shù)麻醉、鎮(zhèn)痛治療等方面[2]。

芬太尼于1960年首次人工合成，其商品化也已有57年歷史。期間雖然出現(xiàn)了多種更為安全、強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，芬太尼仍然憑借著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于麻醉與疼痛治療領(lǐng)域，因此，如何簡(jiǎn)潔高效地合成芬太尼一直是全世界有機(jī)合成專家研究的重要課題。本文將根據(jù)采用的起始原料的不同，介紹芬太尼的各種合成路線，并對(duì)各合成路線進(jìn)行優(yōu)劣分析。

1 芬太尼的合成

1.1以N-芐基-4-哌啶酮為起始原料

Janssen課題組[3-4]以N-芐基-4-哌啶酮2為起始原料，首次完成了芬太尼的全合成（Scheme 1）。首先，N-芐基-4-哌啶酮2與苯胺縮合并經(jīng)氫化鋁鋰還原得到4-苯氨基-N-芐基哌啶4。之后，4經(jīng)N-?；外Z催化脫芐基保護(hù)基得到6。最后，6經(jīng)N-烷基化反應(yīng)得到最終產(chǎn)物芬太尼1。其不足之處在于脫芐基反應(yīng)中采用昂貴的鈀碳試劑，生產(chǎn)成本較高。此外，如何有效去除產(chǎn)品中的重金屬鈀也是一個(gè)難題。

Scheme1

Gupta等[5]在此基礎(chǔ)上，同樣以N-芐基-4-哌啶酮2為原料，對(duì)芬太尼的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)（Scheme 2）。在還原胺化反應(yīng)中，廉價(jià)的鋅粉被用來(lái)替代氫化鋁鋰并通過(guò)一鍋法得到了4-苯氨基-N-芐基哌啶4。該方法顯著降低了原路線的生產(chǎn)成本，產(chǎn)品總收率達(dá)到65%。該合成工藝中引入鈀、鋅這兩類重金屬，基于對(duì)產(chǎn)品安全性和質(zhì)量控制的要求，需要對(duì)金屬的殘留量進(jìn)行嚴(yán)格控制。其中脫芐基反應(yīng)中用到的金屬鈀，屬于第1類金屬，具有顯著的安全性擔(dān)憂。因此，該工藝中引入的重金屬使反應(yīng)后處理變復(fù)雜，提高了生產(chǎn)成本。

Scheme 2

1.2以苯乙胺為起始原料

北京大學(xué)制藥廠[6]以苯乙胺7為起始原料合成芬太尼。首先，7與丙烯酸甲酯共軛加成得到N，N-二（3-甲氧羰基乙基）-N-（2-苯乙基）胺8。之后，在甲醇鈉作用下，8環(huán)化縮合并進(jìn)一步在酸作用下水解脫羧得到N-苯乙基-4-哌啶酮9。然后，9與苯胺脫水縮合生成亞胺。最后，亞胺經(jīng)雷尼鎳還原和丙酰化得到1（Scheme 3），總收率26.6%。

Scheme 3

付俊珂等[7]對(duì)該路線進(jìn)行了改進(jìn)：使用硼酸溶液催化苯乙胺7與丙烯酸甲酯的共軛加成反應(yīng)，并使用氫化鈉代替甲醇鈉，反應(yīng)總收率提高到45%。相比較而言，該路線總產(chǎn)率明顯提高，而且硼酸溶液可以循環(huán)利用，降低了生產(chǎn)成本。然而，該路線在酯縮合反應(yīng)中用到的強(qiáng)堿氫化鈉，腐蝕性強(qiáng)，易燃易爆，因此反應(yīng)需要在嚴(yán)格的無(wú)水條件下進(jìn)行。

Scheme 4

1.3 以N-苯乙基-4-哌啶酮為起始原料

Jonczyk等[8]提出直接以N-苯乙基-4-哌啶酮9為原料，經(jīng)胺化，還原，丙酸酐?；椒磻?yīng)得到1（Scheme 5）。

Scheme 5

Jonathan等[9]對(duì)此路線進(jìn)行了改進(jìn)：首先，N-苯乙基-4-哌啶酮9與苯胺脫水縮合生成亞胺。之后，亞胺經(jīng)替代硼氫化鋰的有機(jī)還原劑2-甲基-5-乙基吡啶硼烷還原并在酸性條件下成鹽得到12。最后，12經(jīng)丙?；玫?（Scheme 6），總收率高達(dá)82%。毫無(wú)疑問(wèn)，該路線最大的優(yōu)勢(shì)在于高收率，但昂貴的原料和有機(jī)還原劑使得該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 6

1.4以4-苯氨基吡啶為起始原料

Wang等[10]以4-苯氨基吡啶13為原料合成芬太尼。首先，13與丙酸酐經(jīng)?；玫絅-苯基-N-4-吡啶基丙酰胺14。之后，14與2-苯基溴乙烷經(jīng)N-烷基化反應(yīng)得到吡啶鹽15。然后，15在H2-氧化鉑作用下還原得到4-苯胺基-N-苯乙基哌啶10。最后，10經(jīng)丙?；玫?（Scheme 7），總收率27%。該路線原料以及還原反應(yīng)中的使用的貴重金屬氧化鉑價(jià)格昂貴，提高了生產(chǎn)成本。

Scheme 7

1.5以苯乙基氨基三氟醋酸酯為起始原料

Young等[11]以苯乙基氨基三氟醋酸酯16為原料合成芬太尼。首先，16與烯丙基三甲基硅烷反應(yīng)水解得到4-羥基-N-苯乙基哌啶18。之后，18與草酰氯、二甲基亞砜，在堿性條件下經(jīng)Swern氧化得到N-苯乙基-4-哌啶酮9。然后，9與苯胺縮合經(jīng)硼氫化鈉還原得到苯胺基哌啶10。最后，10經(jīng)丙酰化得到1（Scheme 8），總收率33%。該路線產(chǎn)率較低，其中Swern氧化在-78℃下進(jìn)行，條件比較苛刻，而且該路線每一步的反應(yīng)時(shí)間都較長(zhǎng)。

Scheme 8

1.6以4-哌啶酮為起始原料

Gupta等[12]以4-哌啶酮19為原料，用一鍋法合成了1（Scheme 9），總收率40%。該路線最大的優(yōu)勢(shì)在于直接采用一鍋法合成芬太尼，操作簡(jiǎn)單，每一步不需要后處理就可以繼續(xù)反應(yīng)，總收率較高，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)有一定的指導(dǎo)意義。缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。

Scheme 9

Valdez等[13]以4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物20為原料合成了芬太尼。首先，20與2-苯基溴乙烷在堿性條件下經(jīng)N-烷基化得到烷基化的哌啶酮9。然后，9與苯胺脫水縮合經(jīng)三乙酰氧基硼氫化鈉還原得到10。最后，10與經(jīng)丙?；玫?（Scheme 10），總產(chǎn)率76%。該路線較短，總收率十分可觀，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，有很好的工業(yè)發(fā)展前景。

Scheme 10

1.7以1-苯乙基-N-苯基哌啶-4-胺為起始原料

Zhang等[14]以4-苯氨基-N-苯乙基哌啶21為原料，用貴金屬鈀催化，合成了1（Scheme 11），收率高達(dá)96%。

Scheme 11

2 前景與展望

綜上所述，盡管世界范圍內(nèi)的有機(jī)合成專家已經(jīng)開發(fā)了眾多芬太尼的合成方法，但這些方法都存在一定的缺陷。目前，芬太尼在中國(guó)以及世界上的臨床應(yīng)用正越來(lái)越廣泛，大到手術(shù)，小到門診，芬太尼系列藥物在麻醉鎮(zhèn)痛領(lǐng)域都有不可撼動(dòng)的地位，所以開發(fā)出一條低成本、環(huán)境友好的合成路線意義重大。

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Advances in the Synthesis of Fentanyl

ZHANG Hai-li，SHUAIQi*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310006，China）

Fentanyl is a syntheticexcitant ofμ-opioid receptor，which is mainly used to treat severe pain during operation process and postoperative management，as well as some chronic pain.It is considered as one of the most important drugs in the field of anesthesia and pain treatment，and therefore great efforts have been made by organic chemists worldwide to develop efficient and concise synthetic routes towards Fentanyl.This review introduced a wide variety of synthetic routes towards the synthesis of Fentanyl with an overall evaluation of their advantages and disadvantages，respectively.

Fentanyl；anesthesia；synthesis

1006-4184（2017）5-0011-04

2017-01-06

張海莉（1991-），女，浙江紹興人，在讀碩士，研究方向：藥物化學(xué)。

*通訊作者：帥棋，E-mail：qshuai@zjut.edu.cn。