李蒙蒙 胡培珠 趙武干 王冠男 張丹丹 張延平 李晨飛 李文才

·臨床研究與應(yīng)用·

原發(fā)性腎淋巴瘤的臨床病理分析

李蒙蒙 胡培珠 趙武干 王冠男 張丹丹 張延平 李晨飛 李文才

目的：探討原發(fā)性腎淋巴瘤（primary renal lymphoma，PRL）的臨床病理、診斷及預(yù)后特征。方法：回顧性分析2011年1月至2016年7月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院22例PRL患者的臨床特征、病理學(xué)特征、免疫表型、診斷、治療及預(yù)后。結(jié)果：22例PRL患者的年齡2～72歲，平均年齡54.3歲，≥50歲為13例（59.1%）。病理學(xué)檢查以非霍奇金淋巴瘤常見，其中B細(xì)胞淋巴瘤20例，T細(xì)胞淋巴瘤2例。PRL：7例生存，生存時間6～50個月；15例死亡，生存時間5～35個月。結(jié)論：PRL臨床比較罕見，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)特異性小，容易漏診或誤診，組織病理學(xué)仍是確診該病的金標(biāo)準(zhǔn)。組織學(xué)類型以B細(xì)胞性為主，彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最常見。根據(jù)隨訪結(jié)果得出生存時間與發(fā)病年齡、性別、組織學(xué)類型等有關(guān)。PRL暫無成熟的治療經(jīng)驗，治療方案亟待臨床病例數(shù)的擴大，以及臨床診治經(jīng)驗的進一步積累。目前臨床針對該病主要以行手術(shù)為主，輔助以化療的綜合治療方式；對于局部晚期或高惡性度的腫瘤，單純化療通常療效滿意。

原發(fā)性泌尿系統(tǒng)淋巴瘤 病理特征 診斷標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)后

淋巴瘤是臨床最常見的惡性腫瘤之一，原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤常見，但來源于泌尿系統(tǒng)的淋巴瘤則更為罕見，原發(fā)性腎淋巴瘤（primary renal lymphoma，PRL）占惡性淋巴瘤的0.1%，占結(jié)外淋巴瘤的0.7%［1］。泌尿系統(tǒng)原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤中，腎是最常見的受累部位，散發(fā)病例逐年增加。由于PRL有著特殊的臨床及組織病理學(xué)特性，其預(yù)后和治療方式與其他類型腫瘤明顯不同，故其早期診斷、及時治療對患者具有重要意義，本研究將對PRL的臨床病理特征進行分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年1月至2016年7月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院22例PRL患者，其中男性12例，女性10例；年齡2～72歲，平均年齡54.3歲，≥50歲為13例（59.1%）。CT和MRI均提示腎臟有占位性病變或腎腫大，胸腹部淋巴結(jié)未見腫大。所有病例在未行病理診斷前均未獲得確診。所有患者均以泌尿系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀，血常規(guī)及骨髓象檢查無異常，患者HIV檢測為陰性，既往無惡性腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.1 病理組織學(xué)觀察本研究22例患者大體標(biāo)本均取自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行手術(shù)切除腫瘤組織，所有標(biāo)本均采用10%（中性）甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，連續(xù)切片，切片厚度2μm（淋巴瘤切片厚度會薄一些），分別用于H&E及免疫組織化學(xué)染色。經(jīng)H&E染色病理組織學(xué)證實，組織學(xué)類型：本研究病例均為非霍奇金淋巴瘤，未見霍奇金淋巴瘤。

1.2.2 免疫組織化學(xué)染色免疫表型檢測采用免疫組織化學(xué)EnVision法檢測，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，詳細(xì)步驟嚴(yán)格按EnVision試劑盒說明操作，每批試驗同時設(shè)立陽性和陰性對照，用已知的免疫組織化學(xué)染色陽性的切片作為CD3、CD4、CD5、CD10、CD20、CD30、CD38、CD138、CD79a、ALK、LCA、BCL-2、BCL-6、MUM-1蛋白的陽性對照，以PBS代替一抗作為陰性對照［2-3］。

1.2.3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定高倍鏡下隨機選取5個視野（每個視野觀察細(xì)胞數(shù)≥200個），按陽性細(xì)胞所占百分比及著色深淺進行結(jié)果判定。采用9分評分制：按照陽性細(xì)胞比例≤10%為1分，10%～50%為2分，＞50%為3分；總分＜3為陰性，總分≥3為陽性。Ki-67以腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)清晰的棕黃色顆粒為陽性［3］，高倍鏡下（×400）選取10個有代表性的視野計算增殖指數(shù)（PI）=（陽性細(xì)胞數(shù)/瘤細(xì)胞總數(shù)）×100%。

1.2.4 隨訪全部患者隨訪截止時間為2016年7月底。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，對獲得的數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析及對比統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

本組病例中男性10例，女性12例。最常見癥狀為腰痛、血尿、發(fā)熱。發(fā)生于右腎10例，左腎12例（表1）。

2.2 病理特點

組織學(xué)類型：本組病例均為非霍奇金淋巴瘤，未見霍奇金淋巴瘤（表1）。7例彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最為常見：瘤細(xì)胞形態(tài)多樣、胞核大、核仁大小不等（圖1A）。3例黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤：瘤細(xì)胞核型略不規(guī)則、核仁不明顯；可為單核樣B淋巴細(xì)胞樣、亦可呈小淋巴細(xì)胞樣。可出現(xiàn)腺上皮細(xì)胞被瘤細(xì)胞灶入侵或破壞，形成淋巴上皮病變（圖1B）。1例NK/T細(xì)胞淋巴瘤：具有以血管為中心的多形性淋巴細(xì)胞浸潤、瘤細(xì)胞浸潤破壞血管繼而引起壞死、背景中有大量混合性炎性細(xì)胞（圖1C）。2例Burkitt淋巴瘤：腫瘤由中等大小形態(tài)單一的瘤細(xì)胞組成、細(xì)胞排列緊密、胞質(zhì)淡染、核圓、可見大量核分裂像及“滿天星”現(xiàn)象（圖1D）。2例B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：瘤細(xì)胞形態(tài)一致、胞質(zhì)稀少、核圓形或橢圓形、核分裂像多見，可見“灶性”星空現(xiàn)象。1例濾泡性淋巴瘤：腫瘤多形或濾泡狀結(jié)構(gòu)、排列緊密、出現(xiàn)背靠背現(xiàn)象；濾泡缺乏套區(qū)、邊界不清、排列無極向。1例漿細(xì)胞瘤：漿細(xì)胞為成熟型、可見胞質(zhì)包含體和核仁。1例外周T細(xì)胞淋巴瘤：淋巴結(jié)中多形細(xì)胞浸潤、大小不一、可見R-S樣大細(xì)胞、組織中可見分支狀內(nèi)皮血管增生、伴炎性多形背景。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：20例B細(xì)胞淋巴瘤免疫表型均顯示瘤細(xì)胞CD20彌漫膜陽性，DLBCL：CD20（+），Ki-67指數(shù)60%～95%。黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤：CD43（-/+）、CD3（-）、CD10（-），Ki-67指數(shù)約5%～40%；Burkitt淋巴瘤腫瘤細(xì)胞：Bcl-6與CD10均陽性，CD3（-）、Bcl-2（-），Ki-67指數(shù)100%。B淋巴母細(xì)胞瘤：CD43、CD99、CD79a及TDT均陽性，Ki-7指數(shù)約80%。NK/T細(xì)胞淋巴瘤中CD3、CD56及TIA-1均陽性，原位雜交EBER均（+）（圖2）；外周T細(xì)胞淋巴瘤CD3與CD43均陽性。CD20、CD79α及CD34均陰性（表1）。影像學(xué)表現(xiàn)：發(fā)生于右腎10例，左腎12例。未有雙側(cè)累計者。B超示：腎內(nèi)占位性病變，呈低回聲，邊界清，形態(tài)規(guī)則；彩色多普勒示：腫物內(nèi)未探及血流信號。超聲診斷：腎腫瘤（良性腫瘤可能性大）。CT檢查示：平掃腫瘤為低密度或等密度，病變內(nèi)部密度較均勻，腫塊突出于腎輪廓外，腫塊邊界較清，增強掃描動脈期及實質(zhì)期均未見明顯強化。4例行MR檢查：腫物呈異?；祀s信號，邊界不清，乏血供。

表1 22例PRL的臨床資料Table 1 Clinicaldataof PRL

表1 22例PRL的臨床資料（續(xù)表1）Table 1 Clinicaldataof PRL

圖1 組織學(xué)類型（H&E×100）Figure 1 Histologicaltype(H&E×100)

圖2 DLBCL，NKT免疫組織化學(xué)結(jié)果（H&E×100）Figure 2 DLBCLand NKTimmunochem istry(H&E×100)

3 討論

發(fā)病情況：PRL以中老年男性較多見，發(fā)病年齡3～80歲，平均58.7歲，多為單側(cè)受累，雙側(cè)同時發(fā)病極為少見［4-5］。本組病例中男性12例，女性10例，年齡2～72歲，高發(fā)年齡為50～72歲，中位年齡54.3歲。本組病例中均為單側(cè)發(fā)病，左右側(cè)發(fā)病無明顯差異性，未見雙側(cè)發(fā)病者。臨床表現(xiàn)：PRL臨床上主要表現(xiàn)為腰背部疼痛、惡心嘔吐、體重減輕、肉眼血尿、血壓增高、發(fā)熱及盜汗、貧血、血小板減少等［6］。但是臨床表現(xiàn)特異性小。腎淋巴瘤依據(jù)CT表現(xiàn)可分為腎內(nèi)腫物型、腎彌漫增大型和腎周腫物型［7］。CT檢查平掃為低密度灶或等密度灶；增強掃描為輕度增強或不增強的低密度灶。MR檢查腫物PRL在Tl加權(quán)像上信號較正常腎實質(zhì)低，T2加權(quán)像呈不均勻高信號，增強檢查早期強化不明顯，表現(xiàn)出腫物少血供的特性［8］。腎癌CT平掃密度多不均勻，壞死、鈣化更常見，增強掃描過程中動脈期顯著強化，于實質(zhì)期又呈低密度。單發(fā)腫塊一般要與腎癌鑒別。多發(fā)腫塊需要與轉(zhuǎn)移瘤相鑒別，轉(zhuǎn)移瘤一般會有比較明確的原發(fā)病史。由于腎淋巴瘤影像學(xué)檢查具有良性腫瘤的特點，經(jīng)常會影響腎淋巴瘤的早期診斷，需結(jié)合臨床表現(xiàn)，必要時行腎穿刺活檢明確診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理確診前臨床醫(yī)師較少考慮到淋巴瘤的可能，PRL目前無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，誤診率非常高。結(jié)合文獻后得出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9-10］。本研究認(rèn)為應(yīng)遵循以下幾點：1）腫瘤主要位于腎臟內(nèi)，腎包膜及周圍脂肪亦可見瘤細(xì)胞浸潤；2）患者全身淺表及深部淋巴結(jié)不腫大；3）必須排除腎外淋巴瘤或白血病侵犯腎臟的可能性。血常規(guī)正常，骨髓檢查無異常細(xì)胞；4）發(fā)現(xiàn)腎臟淋巴瘤至少3個月內(nèi)其他部位無淋巴瘤的發(fā)生。本組病例均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)組織學(xué)形態(tài)及免疫表型不典型時，需加做分子檢測，以確診分型、指導(dǎo)臨床治療及判斷。鑒別診斷方面PRL需要和以下疾病鑒別：1）腎細(xì)胞癌：常見臨床表現(xiàn)為血尿，腎區(qū)疼痛和腎區(qū)腫塊，鏡下癌細(xì)胞多成實性巢索狀排列，間質(zhì)有豐富的毛細(xì)血管。免疫組織化學(xué)癌細(xì)胞CK（+），vimentin（+）；2）腎母細(xì)胞瘤：臨床多為首先發(fā)現(xiàn)腹部包塊，偶見血尿和疼痛，大體標(biāo)本呈巨大瘤塊，鏡下主要有未分化的胚芽組織。間胚葉性間質(zhì)和上皮樣成分；3）腎平滑肌肉瘤：瘤細(xì)胞呈長梭形，大小不等，細(xì)胞呈平行或交織束狀排列。低分化區(qū)瘤細(xì)胞表現(xiàn)為多形性，核分裂像多見，可見瘤巨細(xì)胞，免疫組織化學(xué)SMA（+），Desmin（+）。此外，還需要和腎臟浸潤或轉(zhuǎn)移癌，腎臟慢性炎癥，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等鑒別。治療及預(yù)后：PRL尚無公認(rèn)的治療指南，但目前相對統(tǒng)一的觀點為：雙側(cè)PRL首選化療；單側(cè)PRL則為根治性腎切除后輔以化療、放療［11］。

西班牙和美國報道PRL中位生存期（median overall survival，mOS）分別為16個月和8個月，約75%的患者在確診后1年內(nèi)死亡［12］。本研究患者mOS為15個月。全部獲得隨訪。12例行腎臟切除后再行化療的患者，其中7例存活，5例死亡。4例腎穿診斷為淋巴瘤后未行手術(shù)，直接進行化療，無存活，平均生存時間為20個月；4例患者僅行手術(shù)治療，無存活，平均生存時間為16個月。本研究的治療及隨訪結(jié)果提示PRL的治療首選腎臟切除化療，對不宜行手術(shù)者可予單純性化療。單純行手術(shù)治療或未接受任何治療者生存期較短。PRL預(yù)后較差，對預(yù)后影響較大的因素尚難以正確評估，影響預(yù)后的因素可能與病理組織學(xué)類型以及患者年齡、臨床分期和治療方法等相關(guān)。

綜上所述，PRL臨床比較罕見，容易漏診或誤診，組織病理學(xué)仍是確診該病的金標(biāo)準(zhǔn)。PRL暫無成熟的治療經(jīng)驗，治療方案亟待臨床病例數(shù)的擴大以及診治經(jīng)驗的進一步積累。目前臨床針對該病主要以手術(shù)治療為主，化療為輔的綜合治療方式；對于局部晚期或高惡性度的腫瘤，單純化療通常療效滿意。

[1]Yang X,Dang CJ.Clinicaland imaging findingsofprimary extranodal lymphoma of the urinary system[J].Int JRadiMediNuclMedi,2013, 37(4):230-238.[楊希,黨春江.泌尿系統(tǒng)原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)[J].國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2013,37(4):230-238.]

[2]WeiHJ,Ren JW,Liu DR,etal.One case of large adrenalvascular B-cell lymphoma and literature review[J].Chongqing Medi,2016,45 (9):1291.[衛(wèi)惠杰,任俊偉,劉定榮,等.腎上腺血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤1例及文獻復(fù)習(xí)[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(9):1291.]

[3]Ren MQ,Yuan Z,Su J.Expression and significance ofdifferentiation inhibitor 1 protein and gene in diffuse large B-cell[J].Chongqing Medi,2015,44(29):4039-4031[任明強,袁鐘,蘇俊.分化抑制因子1蛋白和基因在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的表達及意義[J].重慶醫(yī)學(xué), 2015,44(29):4039-4031.]

[4]Zheng LL,Yang XJ,Zhao W,et al.Primary renaldiffuse large B cell lymphoma in 1 case[J].JPrac Radi,2016,32(1):41-43.[鄭凌琳,楊雪君,趙衛(wèi),等.左腎原發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤1例[J].實用放射學(xué)雜志,2016,32(1):41-43.]

[5]Ladha A,Haider G.Primary renal lymphoma[J].JColl Physicians Surg Pak,2008,18(9):584-585.

[6]Zhang Q,Zhao YZ,Yue ZJ,etal.Primary renal lymphoma2 cases reported and literature review[J].Mod Urol Impur,2012,17(2):183-184.[張強,趙彥宗,岳中瑾,等.原發(fā)性腎臟淋巴瘤2例報道并文獻復(fù)習(xí)[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2012,17(2):183-184.]

[7]Wang JS,Lin YH,Shang JF,etal.Clinicalanalysisof early primary renal lymphoma[J].Chin JPrac Diag Tre,2011,25(3):262-264.[王俊生,林云華,商建峰,等.早期原發(fā)性腎淋巴瘤臨床病理分析[J].中華實用診斷與治療雜志,2011,25(3):262-264.]

[8]CupistiA,RiccioniR,CarulliG,etal.Bilateralprimary renal lymphoma treated by surgery and chemotherapy[J].Nephrol Dial Transp, 2004,19(6):1629-1633.

[9]NavasMartinezMC,Molina ER,Soto DM,etal.Bilateralprimary renal lymphoma:case report and bibliographic review[J].ArchEspU-rol,2011,64(9):904-907.

[10]Stallone G,Infante B,Manno C,etal.Primary renal lymphoma does exist;case reportand review of the literature[J].Jnephrol,2000,13 (5):367-372.

[11]Tadokoro J,GunjiH,Handa T,etal.Primary renalnon-Hodgkins lymphoma presentingas immune thrombocytopenia[J].Rinsho Ketsueki,2001,42(1):41-46.

[12]Ageitos AR,Bruno JF,Vazquez AM,et al.Bilateral primary renal Burkitt lymphoma presentingw ith acute renal failure[J].An Pediatr (Barc),2010,73(4):199-201.

（2016-12-15收稿）

（2017-03-30修回）

（編輯：孫喜佳校對：楊紅欣）

Clinicopathological studies on primary renal lymphoma

Mengmeng LI,Peizhu HU,Wugan ZHAO,Guannan WANG,Dandan ZHANG,Yanping ZHANG,Chenfei LI,Wencai LI
Department of Pathology,The First Affiliated Hospital,Henan Key Laboratory of Tumor Pathology,Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,China

WencaiLI;E-mail:13523563997@126.com

Objective:To explore the characteristics of clinical pathology,diagnosis,and prognosis of primary renal lymphoma(PRL). Methods:The clinical features,pathological features,immune phenotypes,treatment,and prognosis of 22 patientswere retrospectively analyzed.Results:The PRLpatients'ages ranged from 2 to 72 years(mean,54.3 years),ofwhich 13 patientswere older than 50 years(59.1%).Allof the 22 patientswere diagnosed w ith non-Hodgkin's lymphoma(NHL),including 20 casesof B-cell lymphoma and 2 cases of T-cell lymphoma.Seven patientswere stillalive and survived for 6-50months,but the other15 were dead and survived for only5-35months.Conclusion:PRLisuncommon.Clinicalmanifestationsand imaging performance specificity are notobvious.and easilym isdiagnosed.Histopathology isstill the golden standard for the finaldiagnosisof thisentity.The kidney ismosteasily involved followed by the bladder.B-cellNHLis the common subtype,and themost common type is the diffuse large B-cell lymphoma.Up to now, no standard regime could be performed for PRLpatients.At present,comprehensive therapy,including surgery and chemotherapy,is recommended.For patientsw ith locally advanced or highly aggressive status,therapeutic effect w ith chemotherapy alone is usually satisfied.

primary renallymphoma,pathologicalcharacteristics,diagnostic criteria,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.10.427

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科（鄭州市450000）

李文才13523563997@126.com

李蒙蒙專業(yè)方向為淋巴瘤的病理診斷。

E-mail：lmm0227@163.com