心房顫動(dòng)抗栓藥物治療的安全性和有效性評估

陳柯萍

述評

心房顫動(dòng)抗栓藥物治療的安全性和有效性評估

陳柯萍

心房顫動(dòng)（房顫）的主要危害是增加血栓栓塞的危險(xiǎn)，房顫患者，腦卒中的發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍。缺血性腦卒中是病死率增加的最主要原因，而房顫是發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，15%～20%缺血性腦卒中由房顫引起[1]。因此，對房顫患者，尤其是老年房顫患者，預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生顯得尤為重要。臨床常用的預(yù)防血栓栓塞的藥物包括香豆素類抗凝劑華法林、抗血小板藥物以及新型口服抗凝藥。迄今為止，已有很多大規(guī)模臨床試驗(yàn)對于上述抗栓藥物治療的安全性和有效性進(jìn)行了評估，歐美及國內(nèi)學(xué)會(huì)也出臺(tái)并更新了多部房顫指南，對房顫的抗栓治療進(jìn)行了推薦。

1 華法林抗凝治療

華法林抗凝治療目前仍然是預(yù)防房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中有效的、不可完全取代的藥物。20世紀(jì)80年代后期至90年代初，國外相繼開始了大規(guī)模、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)，以評價(jià)房顫患者用華法林抗凝治療預(yù)防缺血性腦卒中的作用。5個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素為年齡、高血壓、既往短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腦卒中史以及糖尿病。華法林抗凝治療使腦卒中的發(fā)生率下降68%、死亡率下降33%、復(fù)合終點(diǎn)事件（腦卒中、體循環(huán)栓塞和死亡）的發(fā)生率下降48%。結(jié)果表明華法林抗凝治療能使非瓣膜性房顫患者腦卒中的發(fā)生率明顯降低，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生未見明顯增加[2]；由此確立了華法林抗凝治療的重要性。歐美各大指南中均將華法林預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞，列為I類推薦。

盡管華法林抗凝治療的效果已勿庸置疑，但臨床上仍有許多有抗凝適應(yīng)證的患者未服用華法林治療，在老年人中尤其明顯。因?yàn)槿A法林抗凝治療是“雙刃劍”，在預(yù)防血栓栓塞的同時(shí)，又增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，高齡患者中出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。臨床上很多血栓栓塞的高危因素，同時(shí)又是出血的高危因素。比如年齡＞65歲，中風(fēng)、腎功能不全等因素，既是血栓栓塞的高危因素，又是出血的危險(xiǎn)因素。老年患者服用華法林，即使控制了抗凝強(qiáng)度也易發(fā)生出血。20世紀(jì)90年代的SPAF II研究顯示75歲以上的患者其缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯高于75歲以下者，用華法林治療比用阿司匹林治療更有效，但其裨益可能被較高出血發(fā)生率所抵消[3]。2007年發(fā)表在Circulation雜志上的一篇文章，更是引起人們對高齡患者接受華法林治療后出血的顧慮。該研究表明應(yīng)用華法林第1年，80歲以上患者大出血率為13.1%、80歲以下患者為4.7%[4]。

有研究表明出院時(shí)高齡房顫患者一半左右有禁忌或擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)不能應(yīng)用華法林[4]。而在中國，房顫抗凝治療的現(xiàn)狀則更加不樂觀。中國部分地區(qū)房顫住院病例回顧性調(diào)查中，住院患者華法林抗凝治療率僅為6.6%，58%使用阿司匹林（大多為小劑量），35%的患者未用任何預(yù)防血栓栓塞藥物[5]。周自強(qiáng)等[6]進(jìn)行的全國人群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國房顫患者華法林抗凝治療率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未用。而在用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），或INR保持在無效的低水平。

2 抗血小板治療預(yù)防血栓栓塞

臨床上，由于許多醫(yī)生對有高危因素的房顫患者，尤其是高齡患者，顧慮華法林出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不用INR監(jiān)測指導(dǎo)下的華法林抗凝治療，而以小劑量阿司匹林代替，事實(shí)上阿司匹林并不能有效減少血栓栓塞并發(fā)癥。AFASAK試驗(yàn)、SPAF試驗(yàn)和歐洲房顫試驗(yàn)（EAFT）均比較了阿司匹林和安慰劑對房顫患者發(fā)生腦卒中的預(yù)防作用[7-9]，對這三個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析結(jié)果顯示與安慰劑比較，阿司匹林能使腦卒中的發(fā)生率降低20%～25%。但阿司匹林與華法林比較的臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示阿司匹林抗栓治療的效果不如華法林。而大出血的風(fēng)險(xiǎn)與華法林比較無明顯差異[10]。

ACTIVE-A研究顯示，在不適合華法林治療的患者中（患者不愿意或醫(yī)生認(rèn)為患者不能很好監(jiān)測INR），使用雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合）治療與單獨(dú)使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)28%，但是大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。另有ACTIVE-W研究比較雙聯(lián)抗血小板與華法林預(yù)防血栓栓塞的療效，結(jié)果表明雙聯(lián)抗血小板治療與華法林相比，降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯劣于華法林，而兩者的大出血風(fēng)險(xiǎn)類似[12]。

2011年美國房顫指南，對不適合華法林抗凝的房顫患者，可以考慮使用氯吡格雷＋阿司匹林以降低主要血栓事件（推薦：Ⅱb,證據(jù)水平：B）。但是隨著新型口服抗凝藥物（NOAC）應(yīng)用于臨床，抗血小板藥物在房顫抗栓治療的地位進(jìn)一步下降。阿哌沙班與阿司匹林對房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率，且不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床凈效益好于阿司匹林。因此，對于不能或不愿使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林[13]。

3 新型口服抗凝藥物

盡管臨床試驗(yàn)及臨床實(shí)踐已證實(shí)華法林能有效地降低血栓栓塞事件的發(fā)生，但是由于華法林影響因素多，許多食物、藥物及遺傳等因素均可影響華法林的效果,而且治療譜窄（INR在2～3之間），有出血的風(fēng)險(xiǎn)。需抗凝監(jiān)測下調(diào)整劑量，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響。由此造成的費(fèi)用和不方便以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，使很多房顫高?；颊呶从每鼓委熁蚩鼓蛔?。因此迫切需要有一種新的安全有效、又使用方便的抗凝藥以取代華法林治療。

新型口服抗凝藥，包括凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯（Dabigatran）和Xa因子拮抗劑利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依度沙班（Edoxaban）等，通過與凝血酶或Xa因子可逆性結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。臨床試驗(yàn)證明，對房顫患者，NOAC是一類有效降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好的口服抗凝藥[14-18]。NOAC的優(yōu)點(diǎn)是：（1）不需像華法林那樣常規(guī)監(jiān)測抗凝強(qiáng)度；（2）除特殊情況（腎功不全，高齡，低體重等）外，對一般治療人群，不需要調(diào)整劑量；（3）口服后吸收快，血藥濃度較快達(dá)到峰值并發(fā)揮抗凝作用；（4）半衰期較短，停藥后抗凝作用消失較快；（5）不受食物影響。因此，NOAC已越來越多地用于臨床，并受到廣泛關(guān)注。

與華法林對照的臨床研究結(jié)果顯示，NOAC預(yù)防腦卒中（包括缺血性和出血性）的療效均不劣于華法林。而在RE-LY試驗(yàn)中達(dá)比加群酯150 mg bid組缺血性腦卒中的發(fā)生率低于華法林組（降低24%，P=0.03）[14]。一項(xiàng)包括RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE和ENGAGE AF隨機(jī)對照試驗(yàn)（共42 411例患者服用NAOC）的Meta 分析發(fā)現(xiàn)[18]，與華法林比較，這4種NOAC療效肯定：（1）降低所有腦卒中和體循環(huán)栓塞19%；（2）缺血性腦卒中發(fā)生率降低8%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明NOAC對缺血性腦卒中的療效不劣于華法林；（3）全因死亡下降10%。

在安全性評估中，出血風(fēng)險(xiǎn)是評估所有抗凝藥安全性最重要的指標(biāo)。所有NOAC大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果均顯示，與華法林比較，NOAC的顱內(nèi)出血和出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較低[14-17]。這4項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明[18]，NOAC與華法林比較，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)下降52%，出血性腦卒中下降51%。大出血下降14%。胃腸道出血增加25%。在NOAC與華法林隨機(jī)對照的幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)中，出血以外的其他不良事件發(fā)生率，沙班類NOAC與華法林相似[6-8]。在RE-LY研究中[14]，達(dá)比加群酯組消化不良發(fā)生率較高（110 mg組11.8%，150 mg組11.3%，華法林組5.8%，P＜0.0001），其他不良事件無差異。

4 房顫伴慢性腎臟疾?。–KD）患者的抗凝治療

CKD患者的房顫發(fā)生率增加，而且隨著估計(jì)腎小球?yàn)V過率惡化的幅度而增加。房顫的出現(xiàn)意味著CKD患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。CKD不僅增加房顫患者血栓栓塞的危險(xiǎn)，也增加出血的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委熤?，CKD患者出血并發(fā)癥明顯增加[19]。盡管有多項(xiàng)研究比較了多種NOAC與華法林對非瓣膜性房顫的血栓栓塞預(yù)防作用，但無隨機(jī)對照試驗(yàn)專門評估CKD患者抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在NOAC的臨床試驗(yàn)中，包括許多輕-中度CKD患者，輕度CKD對NOAC藥代動(dòng)力學(xué)影響很小。中-重度CKD對藥代動(dòng)力學(xué)有明顯影響，嚴(yán)重CKD（CrCl＜15 ml/min）為NOAC的禁忌證。CKD患者NOAC的劑量參照表1。對嚴(yán)重CKD（CrCl＜15ml/min）和血透的患者，如果需要抗凝治療，應(yīng)選擇華法林，可根據(jù)INR來調(diào)整華法林的用量。

表1 CKD患者NOAC推薦劑量[20]

5 小結(jié)

2016年歐洲房顫管理指南[21]，對于房顫抗栓治療推薦如下：（1）房顫使用口服抗凝藥的患者，如無NOAC的禁忌證，應(yīng)該首選NOAC，次選華法林。（2）如果患者使用的是華法林，應(yīng)該密切監(jiān)測INR，并保證治療窗內(nèi)時(shí)間（TTR）盡可能高。（3）中-重度二尖瓣狹窄或者機(jī)械瓣術(shù)后患者, 推薦使用華法林，并維持INR在2～3或更高。（4）不建議在機(jī)械瓣或者中-重度二尖瓣狹窄的房顫患者中使用NOAC。（5）不推薦單獨(dú)使用抗血小板藥物用于房顫卒中的預(yù)防，無論卒中風(fēng)險(xiǎn)的高低。（6）由于合用口服抗凝藥物和抗血小板將明顯地增加房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，如無另外明確需要使用抗血小板藥物的指征，應(yīng)避免合用抗血小板藥物。

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2017-04-22)

(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

陳柯萍 主任醫(yī)師 博士 主要從事心律失常診治的臨床及基礎(chǔ)研究 Email: chenkeping@263.net

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1000-3614（2017）06-0539-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.003