李超

摘 要：人類染色體結構變異是多種疾病產生的根源，研究人體中結構變異對癌癥和相關基因疾病的治療具有十分重要的意義。本文介紹了人類染色體結構變異的主要情況，總結了目前已有的性能優(yōu)良的結構變異檢測方法，并分析了結構變異研究所面臨的主要挑戰(zhàn)。

關鍵詞：染色體；結構變異；檢測

中圖分類號：Q343.2，S565.1 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2017）10-0188-02

1 染色體結構變異

1.1 染色體結構變異簡介

染色體的結構變異 （Genomic structural variants， SVs），是人類基因變異的一個主要來源[1]，同時結構變異也是一些常見疾病產生的主要原因。雖然基因組中的結構變異并不如單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphisms， SNPs）[2]更加常見，但是由于它比起SNPs有更大的尺寸及更復雜的結構，使其在染色體組的變異中扮演著更重要的角色。

結構變異的類型主要包括兩類，一類是不改變基因片段拷貝數(shù)目的平衡性結構變異（balanced structural variation），另一類是改變基因片段拷貝數(shù)目的非平衡性結構變異（unbalanced structural variation）[3]?；绢愋偷慕Y構變異主要包括刪除（deletions）、插入（Insertion）、倒位（Inversions）、易位（Translocations）、隨即復制（Duplications）和拷貝數(shù)變異（Copy-Number Variants）[4]?；谶@幾種基本類型的結構變異，在實際情況中會出現(xiàn)一個變異包含多種基本類型變異的情況，例如倒位易位，甚至更復雜的情況。通常情況下，一個結構變異在序列中的長度約為1Kb到3Mb。

1.2 染色體結構變異與疾病的關系

結構變異和某些基因疾病的產生具有緊密相關的聯(lián)系。結構變異存在于不同個體之間，可引起個體之間的表型差異[5]，例如外貌、行為、環(huán)境適應性等[6]。同一個體不同細胞間的結構變異的類型及數(shù)目也存在差異，這些結構變異可能直接或間接的影響某些關鍵基因的表達，從而導致癌癥、21-三體綜合征（唐氏綜合征）[7]、貓叫綜合性征[8]和一些精神類疾病的產生。

隨著對癌癥研究的不斷深入，人們已經意識到在癌癥的形成和發(fā)展過程中，結構變異起到舉足輕重的作用。當人體染色體中的某些關鍵基因發(fā)生突變時，細胞的生成速度會大于細胞的凋亡速度，進而細胞群落不斷擴大，導致患者體內的腫瘤逐漸形成，病情進一步惡化，形成癌癥。如果能夠把癌癥患者體內的變異基因識別清楚，這將對癌癥的治療具有很重要的作用。目前，導致癌癥的典型原癌基因和抑癌基因已經識別的比較全面。但由于檢測方法的限制，必定還有一些與癌癥的產生關系很大的基因未被識別出來，對這類基因的識別依然有很重要的意義。

2 染色體結構變異的檢測

2.1 檢測染色體結構變異的重要意義

對基因測序數(shù)據(jù)中結構變異的檢測是對結構變異進行研究的一項重要內容。高通量測序技術的引進，對于生殖細胞和體細胞中結構變異的檢測起到了巨大的推動作用。目前已有許多種基于不同統(tǒng)計方法所開發(fā)的結構變異檢測方法，這些方法主要包括以下幾種類型：通過分析讀片的覆蓋度來檢測結構變異的方法稱之為讀深度分析（read-depth analysis）[9]；通過分析高通量測序數(shù)據(jù)中不正常的映射對（mapping pairs）的檢測方法稱為雙末端映射方法（paired-end mapping methods）[10]；通過分析斷點類型及斷點區(qū)間的方法稱之為split-read分析。識別結構變異需要將讀片與參考序列進行比對，根據(jù)比對信息，提取異常測序片段對（discordant read pairs）[11]，并對其聚類，根據(jù)聚類結果判斷基因組上的結構變異類型，進而識別出結構變異的斷點連接點（breakpoint）即間斷點。對高通量測序平臺產生的原始數(shù)據(jù)重建待檢序列，理論上可以用于檢測任何結構變異類型，但是由于基因組中存在著大量的重復區(qū)域，這使得在序列組裝過程中很難確定測序讀片在基因組上的準確位置。同時，由于測序錯誤的存在以及基因組結構的復雜性，從而加大了結構變異檢測的困難。針對一個樣本，所用的模型不僅需要將識別出的體細胞基因組結構變異個數(shù)控制在幾十個或者幾百個，而且還要給出每個結構變異發(fā)生的概率值，這為癌癥早期發(fā)現(xiàn)以及診斷治療提供了一個重要的參考對象。此外，大量的檢測結果表明，對于不同類型的癌癥以及同一種癌癥的不同樣本，每種結構變異的類型所占比重不同。如何分析并解釋腫瘤異質性，就要對癌癥樣本中的結構變異進行識別，進而可以對癌癥病人進行靶向用藥，促進精準醫(yī)療的發(fā)展[12]。

2.2 結構變異的檢測方法

結構變異檢測方法性能的優(yōu)劣主要用敏感性和精確性兩個值來衡量，而敏感性和精確性在一定程度上又是兩個相互對立的概念，這就使得敏感性和精確性俱佳的方法難以得到。我們只能在盡量保證精確性的前提下提高檢測方法的敏感性，這就要求我們盡量多的結合已經得到的序列比對信息，并且運用與堿基的分布相貼合的分布模型，來統(tǒng)計已知信息，得到更可靠的結構變異位點?，F(xiàn)在的結構變異檢測方法中，有的結合信息不夠，從而導致檢測方法的精確性不高，有的檢測方法所用的概率分布與實際情況出入較大，這就會對檢測結果的敏感性和精確性都造成較大的不利影響。表1中總結了目前已經發(fā)布并且應用比較廣的四種檢測結構變異的軟件，并且對他們的性能特點做了簡要的概述。

除了上述的四種檢測結構變異的軟件之外，還有很多與之相似的軟件，例如：Pindel，GASV，HYDRA，Swan等。值得注意的是，由于不同的軟件各有自己不同的特點，所以在進行結構變異檢測的時候，要根據(jù)測序數(shù)據(jù)的實際情況，選用合適的軟件進行檢測。

3 結語

染色體中結構變異的研究，對各種基因疾病尤其是癌癥的治療具有十分重要的意義。結構變異研究的一項重要內容是對其進行檢測。目前已有一些優(yōu)秀的檢測方法和軟件，它們都有各自的優(yōu)點，但也存在很多不足。建立敏感度和精確度俱佳的結構變異檢測方法，是當前結構變異研究的一項重要內容。

參考文獻

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