沈嘉昕 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

?

·綜 述·

同型半胱氨酸與炎癥性腸病及其癌變的關(guān)系

沈嘉昕 王承黨*

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

炎癥性腸病(IBD)是一組非特異性腸道慢性炎癥性疾病，結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(CACC)是其主要并發(fā)癥之一。同型半胱氨酸作為甲硫氨酸循環(huán)的重要中間代謝產(chǎn)物，其水平升高與IBD和CACC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就同型半胱氨酸與IBD及其癌變關(guān)系的研究進展作一綜述。

高半胱氨酸； 炎癥性腸?。?結(jié)腸炎，潰瘍性； Crohn病； 結(jié)腸腫瘤

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一種含硫氨基酸，其血漿水平主要受葉酸、維生素(Vit)B12、Vit B6水平以及相關(guān)代謝酶的遺傳多態(tài)性影響。目前認為高Hcy血癥是心血管疾病的獨立危險因素[1]，臨床上將防治高Hcy血癥作為心血管疾病的一級預(yù)防措施。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組非特 異性腸道慢性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(colitis-associated colon cancer, CACC)是其主要并發(fā)癥之一。近年研究[2-4]表明， IBD和CACC患者的血漿Hcy水平明顯升高。本文就Hcy與IBD及其癌變關(guān)系的研究進展作一綜述。

一、Hcy代謝和高Hcy血癥

Hcy作為一種具有細胞毒性的非必需四碳含硫氨基酸，是飲食中攝取的甲硫氨酸去甲基后形成的重要中間代謝產(chǎn)物。甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine, SAM)，后者作為主要甲基供體，脫甲基后生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosyl-homocysteine, SAH)，再水解生成Hcy。Hcy的主要生理功能是維持體內(nèi)含硫氨基酸平衡，其體內(nèi)代謝途徑主要有3條[5-6]：①再甲基化途徑：甲硫氨酸負平衡或甲基需求過多時，體內(nèi)大部分Hcy在以Vit B12為輔酶的甲硫氨酸合成酶(methionine synthase, MS)和5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR)催化下，以甲基四氫葉酸為甲基供體重新甲基化形成甲硫氨酸。甲硫氨酸經(jīng)SAM、SAH生成Hcy，Hcy再甲基化重新生成甲硫氨酸，此循環(huán)過程稱為甲硫氨酸循環(huán)。少部分在肝臟、腎臟中的Hcy以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下生成甲硫氨酸。②轉(zhuǎn)硫化途徑：甲硫氨酸過?；蚣谆枨鬁p少時，Hcy在Vit B6依賴的胱硫醚β-合成酶(cystathionine β-synthase, CBS)催化下，與絲氨酸發(fā)生不可逆縮合反應(yīng)，生成胱硫醚，并進一步分解成半胱氨酸和α-丁酮酸，前者可轉(zhuǎn)變?yōu)楣入赘孰?、?；撬峄虼x為硫酸鹽經(jīng)尿液排出。③直接釋放：體內(nèi)僅極少部分Hcy被直接釋放至細胞外基質(zhì)(ECM)中，故正常人血漿Hcy水平極低。

正常成年人血漿Hcy水平為5～15 μmol/L，血漿水平大于 15 μmol/L 即為高Hcy血癥。引起高Hcy血癥的可能因素包括[5]：①遺傳因素：編碼CBS、MTHFR、MS等Hcy代謝關(guān)鍵酶的基因發(fā)生突變，引起酶缺陷或活性降低。②營養(yǎng)因素：對血漿Hcy水平影響最大，如葉酸、Vit B6、Vit B12等缺乏可導(dǎo)致Hcy代謝通路受阻，使血漿Hcy水平升高，其中葉酸缺乏是高Hcy血癥的獨立危險因素[7]。③性別和年齡：雌激素可降低血漿Hcy水平，故男性血漿Hcy水平高于女性；女性血漿Hcy水平在妊娠期降低，在絕經(jīng)后升高。由于Hcy可經(jīng)腎臟代謝，而腎臟代謝功能隨年齡增長而降低，故血漿Hcy水平隨年齡增長而升高。④藥物：異煙肼、二甲雙胍等藥物可致血漿Hcy水平升高。⑤生活方式：吸煙、飲酒、肥胖等因素易導(dǎo)致高Hcy血癥。

二、IBD及其癌變與高Hcy血癥

國內(nèi)外對伴高Hcy血癥的結(jié)腸炎動物模型的研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，與單純結(jié)腸炎大鼠相比，皮下注射Hcy的結(jié)腸炎大鼠疾病活動指數(shù)(DAI)、結(jié)腸大體損傷指數(shù)(CMDI)、組織學(xué)指數(shù)(HI)和腸壁纖維化評分均顯著升高，反映結(jié)腸炎癥程度的血漿和腸黏膜組織中的髓過氧化物酶(MPO)活性亦升高。該結(jié)果表明高Hcy血癥可能加重結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸組織氧化和炎癥損傷，促進其腸壁纖維化。

臨床研究[2-4]同樣發(fā)現(xiàn)IBD患者血漿Hcy水平明顯升高。Drzewoski等[10]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者血漿Hcy水平顯著高于緩解期，且與疾病持續(xù)時間呈正相關(guān)(r=0.663 2,P<0.05)。但亦有學(xué)者認為血漿Hcy水平與UC和CD患者的病程、疾病嚴重程度、病變累及范圍等均無相關(guān)性[11-13]。以上研究結(jié)果不一致可能與各研究納入的總樣本量和(或)緩解期患者樣本量不同有關(guān)。

IBD患者尤其是UC患者癌變率較高，而血漿Hcy水平升高是CACC發(fā)生的危險因素之一[14]。Chiang等[15]在一項病例對照研究中指出，Hcy與CACC的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，高Hcy血癥可顯著增加CACC的發(fā)生風(fēng)險。Phelip等[16]發(fā)現(xiàn)，當高Hcy血癥是由葉酸缺乏所致時，CACC發(fā)生風(fēng)險將顯著增加(OR=16.9, 95% CI: 2.3～126.7)；而在葉酸缺乏但血漿Hcy水平正常的患者中，CACC發(fā)生風(fēng)險未見明顯改變。上述結(jié)果表明單純?nèi)~酸缺乏并不影響CACC的發(fā)生，這與Akoglu等[17]的研究結(jié)果一致。

三、高Hcy血癥參與IBD的機制

1. 促進氧化應(yīng)激：活性氧簇(ROS)誘發(fā)的氧化應(yīng)激能直接損傷腸上皮細胞，加重腸道炎癥，此為IBD的重要發(fā)病機制之一[18]。研究表明Hcy在過渡金屬催化劑和分子氧的參與下，通過誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化物和含硝基化合物合成，發(fā)生自氧化反應(yīng)，形成ROS，誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腸道炎癥[19]。且高Hcy血癥可通過降低抗氧化酶如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的表達和活性，降低腸道清除ROS的能力，從而加重腸道氧化應(yīng)激[20]。

2. 上調(diào)促炎因子表達：免疫細胞和上皮細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子導(dǎo)致輔助性T細胞(Th細胞)與調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)失衡，在IBD發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究表明UC發(fā)病與白細胞介素-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3/細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(IL-6/STAT3/SOCS3)信號通路激活有關(guān)[21]；IL-6、IL-8可誘導(dǎo)Th17細胞分化，抑制Treg細胞分化，導(dǎo)致兩者失衡，從而促進腸道炎癥，并刺激炎癥細胞持續(xù)分泌IL-17，形成惡性循環(huán)[22]。體外研究[23]發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和單核細胞分泌多種趨化因子和炎性因子，如單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-8、IL-6、IL-1β等，加重腸道局部免疫異常，促進腸道炎癥。Hcy還可通過激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)誘導(dǎo)血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等表達并介導(dǎo)細胞毒反應(yīng)，引發(fā)腸道慢性炎癥。

3. 抑制DNA甲基化：甲基轉(zhuǎn)移酶催化的DNA甲基化能調(diào)節(jié)多種活性分子表達。在甲硫氨酸循環(huán)中，Hcy可轉(zhuǎn)變?yōu)镾AM，而后者是甲基轉(zhuǎn)移酶強效抑制劑。血漿Hcy水平升高時，SAM生成增多，使甲基化反應(yīng)受抑制，而DNA特定區(qū)域低甲基化可激活促炎因子表達，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[24]。因此，IBD患者的高Hcy血癥可能通過抑制相關(guān)基因DNA甲基化水平引起炎癥、凋亡相關(guān)因子高表達，參與疾病進展。

5. 誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：Hcy作為公認的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑，可通過改變特定基因的甲基化水平、誘導(dǎo)腸道氧化應(yīng)激等途徑影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊，導(dǎo)致腸道細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)，再通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)和Ⅰ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)膜蛋白激酶(IRE1)這三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)固有分子介導(dǎo)細胞凋亡[27]。

6. 促進腸壁纖維化：長期慢性炎癥導(dǎo)致腸道間質(zhì)細胞過度增殖、腸壁ECM沉積和腸道肌層過度生長，促使腸壁纖維化，引發(fā)腸腔狹窄，故ECM代謝失衡是腸壁纖維化的主要原因[28]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可介導(dǎo)ECM 降解，而金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)可抑制MMPs，維持兩者間的平衡是保證ECM正常代謝的關(guān)鍵。Abreu等[29]利用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎的研究發(fā)現(xiàn)，血漿高Hcy水平可促進轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等促纖維化因子表達，影響MMPs/TIMPs平衡，加重大鼠腸壁纖維化。

7. 增加腸黏膜通透性：高Hcy血癥可誘發(fā)IBD患者腸黏膜炎癥，釋放的炎癥介質(zhì)破壞腸上皮完整性，導(dǎo)致其通透性增加。Munjal等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可激活MMP-2和MMP-9，下調(diào)鈣黏蛋白以及閉合小環(huán)蛋白-1(ZO-1)等細胞間緊密連接蛋白表達，開放上皮細胞間緊密連接，增加腸黏膜通透性。

四、高Hcy血癥與CACC

目前廣為接受的CACC發(fā)生途徑為：長病程IBD→慢性炎癥→異型增生→癌變。除誘導(dǎo)氧化應(yīng)激外，高Hcy血癥還可能通過以下機制參與CACC發(fā)病。

1. 基因水平：DNA甲基化可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平，低甲基化可致相關(guān)基因表達上調(diào)?；蚪M(包括編碼區(qū)和非編碼區(qū))DNA低甲基化可影響DNA整合，使其修復(fù)受損，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定、基因突變等，從而激活原癌基因、改變抑癌基因表達，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[31]。如前文所述，高Hcy血癥可使DNA發(fā)生異常甲基化，而基因組和癌基因的低甲基化可導(dǎo)致CACC發(fā)生。

2. 細胞水平：Hcy硫內(nèi)酯可引起腸壁纖維化、血管生成、膠原性炎癥、鈣化、鱗狀上皮化生、角質(zhì)化、腸上皮異型增生等細胞增殖性改變，誘發(fā)CACC[32]。高Hcy血癥誘導(dǎo)產(chǎn)生的過氧化氫可抑制內(nèi)皮細胞呼吸而導(dǎo)致其損傷，并可刺激平滑肌細胞增殖[33]，從而參與CACC發(fā)病。此外，Hcy還可破壞IBD患者體內(nèi)的凝血-纖溶平衡，促進血栓形成，繼而可能誘發(fā)腫瘤生長和浸潤。

3. 細胞因子水平：Hcy能刺激腸黏膜組織產(chǎn)生細胞黏附分子、趨化因子、細胞因子，進而誘發(fā)腸道癌變。尤其是在IBD活動期，腸黏膜固有層IL-6、TNF-α等促炎細胞因子表達上調(diào)，介導(dǎo)細胞毒反應(yīng)[34]。動物實驗表明，IL-6可激活下游STAT3信號通路，誘導(dǎo)腸上皮細胞增殖和癌變，而腸道黏膜固有層巨噬細胞來源的IL-6/gp130/STAT3信號通路激活與CD癌變有關(guān)。此外，TNF-α可觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)癌變[35]。

五、結(jié)語

高Hcy血癥與IBD和CACC之間的密切聯(lián)系對IBD的臨床治療和CACC的預(yù)防具有重要指導(dǎo)意義。首先，對于IBD患者，可將血漿Hcy水平檢測作為常規(guī)實驗室檢查項目；對伴有高Hcy血癥的高危IBD患者應(yīng)實施結(jié)腸鏡篩查，這是目前早期發(fā)現(xiàn)CACC的最佳初級管理策略[36]。其次，對于存在高Hcy血癥的UC和CD患者，應(yīng)查明其血漿Hcy水平升高的原因，糾正營養(yǎng)不良，補充葉酸和Vit B[37]，葉酸可作為CACC的化學(xué)預(yù)防藥物[13]。

綜上所述，目前研究認為高Hcy血癥與IBD有關(guān)，并可誘發(fā)CACC。糾正高Hcy血癥可能有助于IBD的恢復(fù)，并能有效預(yù)防CACC，但確切機制尚不明確，有待深入研究。

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(2016-08-28收稿；2016-09-27修回)

Correlation of Homocysteine with Inflammatory Bowel Disease and Colitis-associated Colon Cancer

SHENJiaxin,WANGChengdang.

DepartmentofGastroenterology,DigestiveEndoscopyCenter,InstituteofDigestiveDiseases,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou(350005)

Correspondence to: WANG Chengdang, Email: wangcdhl@sina.com

Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic, non-specific inflammatory intestinal diseases. Patients with IBD predispose to the development of colitis-associated colon cancer (CACC). Homocysteine is an important intermediate metabolite in methionine cycle, increased level of homocysteine is closely correlated with the development and progression of IBD and CACC. This paper reviewed the advances in study on correlation of homocysteine with IBD and CACC.

Homocysteine; Inflammatory Bowel Disease; Colitis, Ulcerative; Crohn Disease; Colonic Neoplasms

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.06.010

*本文通信作者，Email: wangcdhl@sina.com