許曉輝，秦雯雯，劉 璇

（1蘭州市食品藥品檢驗所，2甘肅省藥品檢驗研究院，甘肅 蘭州 730030；3寶雞市食品藥品檢驗檢測中心，陜西 寶雞 721013）

一種治療套細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病的新藥依魯替尼

許曉輝1，秦雯雯2，劉 璇3

（1蘭州市食品藥品檢驗所，2甘肅省藥品檢驗研究院，甘肅 蘭州 730030；3寶雞市食品藥品檢驗檢測中心，陜西 寶雞 721013）

依魯替尼（ibrutinib）是一種新型Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，是美國食品藥品管理局（FDA）首次加速批準上市的新藥，主要用來治療套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細胞白血?。–LL）．依魯替尼能夠阻斷介導(dǎo)惡性B細胞不可控地增殖和擴散的信號通路，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制腫瘤細胞的增殖和存活．與傳統(tǒng)的治療藥物相比，依魯替尼表現(xiàn)出良好的優(yōu)越性，為MCL和CLL的治療提供了一種新的選擇．本研究介紹了依魯替尼的基本信息、藥理作用、合成路線和臨床研究及應(yīng)用．

Bruton酪氨酸激酶抑制劑；依魯替尼；套細胞淋巴瘤；慢性淋巴細胞白血病

0 引言

Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一種參與調(diào)控B細胞的增殖、分化與凋亡的胞漿蛋白，在多個信號通路中扮演重要的角色，屬于Tec酪氨酸激酶家族．BTK幾乎表達在除了T細胞和漿細胞之外的所有造血細胞上，如巨核細胞、肥大細胞、B細胞等［1］．而套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）是一種罕見的B細胞淋巴瘤，常選用含大劑量阿糖胞苷或者蒽環(huán)類的藥物進行治療，然而這些常規(guī)化療藥的治療并沒有明顯延長患者的總生存期，盡管能夠應(yīng)用藥物與單抗聯(lián)合化療的方案治療MCL，但產(chǎn)生的毒性較大，且易感染，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率高達87%［2－4］．慢性淋巴細胞白血病（chronic lympho?cytic leukaemia，CLL）是屬于B細胞非霍奇金淋巴瘤中較為常見的一種，有一定的家族遺傳性，主要發(fā)生于造血組織中，目前應(yīng)用FCR方案作為CLL的一線方案進行治療，即氟達拉濱、環(huán)磷酰胺加利妥昔單抗三者聯(lián)合治療的方案．盡管FCR方案能夠產(chǎn)生一定療效，提高了總體生存率，緩解了癥狀，但也會出現(xiàn)3～4級自身免疫性溶血性貧血、血小板減少癥、惡心嘔吐等不良反應(yīng)［5］．因此，有待新藥物的出現(xiàn)以改善治療效果．依魯替尼作為一種新型BTK抑制劑，主要用于治療MCL和CLL，而伴隨依魯替尼的出現(xiàn)，也為治療MCL和CLL提供了一種新的選擇．

1 依魯替尼的基本信息

依魯替尼，結(jié)構(gòu)見圖1，其化學名為1?［（3R）?3?［4?氨基?3?（4?苯氧基苯基）?1H?吡唑并［3，4?d］嘧啶?1?基］?1?哌啶基］?2?丙烯?1?酮，商品名為Imbruvica，通用名為 Ibrutinib，中文名為依魯替尼，CAS號：936563?96?1，分子式：C25H24N6O2，為膠囊劑．該藥是由強生制藥公司和Pharmacyclics公司聯(lián)合研發(fā)的一種口服BTK抑制劑的首創(chuàng)新藥，依魯替尼于2013年11月13日獲美國FDA批準上市，是目前治療淋巴瘤的“突破性”藥物．該藥口服，1次／d，用水吞服，吞服過程中不能咀嚼膠囊，服用劑量：MCL患者，560 mg（4粒），po，qd；CLL患者，420 mg（3粒），po，qd．

圖1 依魯替尼的結(jié)構(gòu)

2 依魯替尼的藥理作用

BTK是細胞生理活動中的一個重要蛋白，是B細胞受體信號復(fù)合體中的一種關(guān)鍵信號分子，參與介導(dǎo)調(diào)控B細胞成熟和生存的胞內(nèi)信號通路，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用［1，6］．依魯替尼是口服強效、選擇性不可逆BTK抑制劑［7］．依魯替尼能夠阻斷介導(dǎo)惡性B細胞不可控地增殖和擴散的信號通路，通過與BTK靶蛋白活性位點半胱氨酸殘基（Cys?481）選擇性地共價結(jié)合，不可逆地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細胞遷移到適應(yīng)腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織［8］．

3 依魯替尼的合成路線

根據(jù)起始原料的不同，依魯替尼可分為兩種合成路線．依魯替尼合成路線A見圖2，起始原料4?苯氧基苯甲酸（2）在SOCl2，丙二腈存在條件下，反應(yīng)得到中間體3，對中間體3的羥基進行甲基化得到中間體4，中間體4與水合肼關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體5，中間體5與甲酰胺關(guān)環(huán)得到中間體 6，中間體 6通過Mitsunobu反應(yīng)與N?Boc?3?羥基哌啶偶合，得到叔丁氧羰基保護的中間體7，中間體7用鹽酸去保護后，再與丙烯酰氯偶合生成目標化合物1［9］．

圖2 依魯替尼合成路線A

依魯替尼合成路線B見圖3，以2?乙氧基?1?丙烯腈（8）為起始原料，與肼反應(yīng)得到中間體9，中間體9與甲酰胺成環(huán)得到中間體10，中間體10與N?碘代琥珀酰亞胺（NIS）反應(yīng)得到中間體11，中間體11與適當取代的苯基硼酸進行鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體6，中間體6通過Mitsunobu反應(yīng)與N?Boc?3?羥基哌啶偶合，得到叔丁氧羰基保護的中間體中間體7，中間體7用鹽酸去保護后，再與丙烯酰氯偶合生成目標化合物1［10－11］．

圖3 依魯替尼合成路線B

4 依魯替尼的臨床研究及應(yīng)用

依魯替尼用于治療多種B細胞惡性腫瘤，包括MCL、CLL、彌漫性大 B細胞淋巴瘤（diffuse large B?cell lymphoma，DLBCL）和多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等，主要用來治療MCL和CLL，MCL常見于中老年人群，是一種罕見但進展迅速的非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤（non?Hodgkin's lymphoma，NHL），86%的患者為中?；蚋呶CL，依魯替尼是目前治療MCL的突破性藥物．Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，采用單一療法對111例MCL患者進行治療，總體應(yīng)答率高達65．8%，完全應(yīng)答率達到17%，另有49%的患者為部分應(yīng)答，持續(xù)應(yīng)答時間的中值為17．5個月，治療過程中常見不良反應(yīng)主要有腹瀉、惡心和疲勞，3級或者3級以上的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括血小板減少、貧血和中性粒細胞減少［12］．依魯替尼適用于既往曾接受過至少1次藥物治療的MCL患者．CLL是一種淋巴細胞克隆性增殖的腫瘤性疾?。?3］，其特點是白血病細胞不斷在骨髓、淋巴組織和外周血液積累，患者多為老年人．目前該疾病的標準治療即奧法木單抗法，通常是化療，但是化療時染色體17p的缺失使惡性腫瘤患者通常對治療無法產(chǎn)生響應(yīng)．而在臨床試驗中，不論患者染色體17p狀態(tài)如何，依魯替尼已證實均會表現(xiàn)出較高的總體響應(yīng)和持續(xù)響應(yīng)．Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，對于復(fù)發(fā)性CLL患者，依魯替尼可顯著改善其生存率，不良反應(yīng)也相對較輕，幾乎所有的復(fù)發(fā)性CLL患者都可考慮口服依魯替尼，但是應(yīng)用華法林的患者和合并炎癥性腸病的患者應(yīng)禁用該藥．通過對比依魯替尼與奧法木單抗對預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，依魯替尼組和奧法木單抗組中發(fā)生3級或3級以上不良反應(yīng)的患者分別占57%和47%，依魯替尼組20%的患者出現(xiàn)腹瀉．此外，依魯替尼組的出血、皮疹、發(fā)熱、視力模糊等不良反應(yīng)也更為多見，但大多數(shù)為1～2級，此外，兩組中因不耐受不良反應(yīng)停藥的患者比例均為4%［14］．也有研究［15］報道了依魯替尼＋奧法木單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性、難治性CLL，結(jié)果表明，CLL患者總緩解率達到100%．在臨床上，依魯替尼適用于既往曾接受過至少1次藥物治療的CLL患者．在應(yīng)用依魯替尼治療MCL和CLL的過程中，一旦出現(xiàn)3級或3級以上非血液學毒性、感染或發(fā)熱癥狀的中性粒細胞減少癥，應(yīng)立即停止治療．關(guān)于藥物相互作用，依魯替尼主要通過細胞色素P450酶CYP3A代謝，因此不得與CYP3A的抑制劑或者誘導(dǎo)劑同時服用，CYP3A抑制劑包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、沙伯康唑、克拉霉素和泰拉霉素，CYP3A誘導(dǎo)劑包括卡利福平、馬西平和苯妥英等［16－17］．目前，依魯替尼被認為是治療MCL的重要突破．在治療CLL方面，美國NCCN已經(jīng)將依魯替尼納入CLL治療指南中．依魯替尼目前僅在美國批準上市，在美國申請的專利 US7514444、US8008309、US8476284和US8497277均已授權(quán)，專利期將于2026年12月28日期滿，這意味著依魯替尼的仿制藥到2026年后才能上市．在我國，該藥進入市場尚需時日，已有中國專利CN101610676和CN101805341已授權(quán)，申請日期為2006年12月28日［18］．

5 結(jié)語

依魯替尼作為一種首創(chuàng)的口服BTK抑制劑，是新型分子靶向抗腫瘤藥物，現(xiàn)已批準用于治療MCL和CLL．與傳統(tǒng)的治療方法相比，依魯替尼表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢，如其毒副作用少，活性強，選擇性高，適用于難以接受傳統(tǒng)化療的患者，如老年人、并發(fā)疾病多和體質(zhì)虛弱者，其為治療MCL和CLL提供了一種新的選擇．除了用于治療MCL和CLL，依魯替尼還可用于治療其他B細胞惡性腫瘤．然而，該藥在長期使用過程中存在的一些潛在問題仍值得關(guān)注，如安全性、耐藥性和疾病轉(zhuǎn)型風險，因此，需要進一步研究依魯替尼的藥效學和藥動學特性，不良反應(yīng)、藥物相互作用，同時，也需積極開發(fā)其新的適應(yīng)癥．

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Ibrutinib，a new drug for the treatment of mantle cell lymphoma and chronic lympho?cytic leukaemia

XU Xiao?Hui1，QIN Wen?Wen2，LIU Xuan31Lanzhou Institutes for Food and Drug Control，2Gansu Institute for Drug Control，Lanzhou 730030；3Baoji Inspection Center for Food and Drug Control，Baoji 721013，China

Ibrutinib，as a novel Bruton's tyrosine kinase（BTK）inhibitor，which was firstly acceleratedly approved by USA FDA as a new drug to treat mantle cell lymphoma（MCL）and chronic lymphocytic leukaemia（CLL）．Ibrutinib can block uncontrolled proliferation and spreading of signaling pathways mediated by malignant B cells，which irreversibly inhibits the BTK's activity and cause the inhibition of tumor cell proliferation and survival effectively．Compared with traditional treatment，Ibrutinib shows good advantages and provides a new choice for the treatment of MCL and CLL．In this paper，the basic information，pharmacolog?ical effects，synthetic routes and clinical study and application of ibrutinib were introduced．

Bruton's tyrosine kinase inhibitor；ibrutinib；mantle cell lymphoma；chronic lymphocytic leukaemia.

2095?6894（2017）06?57?03

R979．1

A

2016－11－14；接受日期：2016－12－19

許曉輝．碩士，主管藥師．研究方向：藥物分析及抗腫瘤藥物活性研究．E?mail：aiwosuozuo＠163．com