胡麗敏，孫紹偉，王濱，于鵬飛，魏傳梅

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濱州256603）

·臨床研究·

復(fù)方槲皮素乳膏治療白癜風(fēng)臨床評(píng)價(jià)

胡麗敏，孫紹偉，王濱，于鵬飛，魏傳梅

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濱州256603）

目的觀察復(fù)方槲皮素乳膏治療白癜風(fēng)的臨床療效及安全性。方法將醫(yī)院皮膚科門診診治的76例白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為3組，治療組（A組）36例，病變局部外用復(fù)方槲皮素乳膏；對(duì)照1組（B組）20例，病變局部外用復(fù)方甲氧沙林乳膏；對(duì)照2組（C組）20例，病變局部外用0.1%他克莫司軟膏。結(jié)果3組總有效率分別為72.22%，44.44%和75.00%，A組、C組均明顯優(yōu)于B組（P＜0.05）；3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.56%，60.00%和25.00%，A組、C組明顯低于B組（P＜0.01)，且A組明顯低于C組(P＜0.05）。結(jié)論復(fù)方槲皮素乳膏與0.1%他克莫司軟膏外涂治療白癜風(fēng)療效相當(dāng)，較復(fù)方甲氧沙林乳膏療效顯著，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

復(fù)方槲皮素乳膏；復(fù)方甲氧沙林乳膏；他克莫司軟膏；白癜風(fēng)；臨床療效；安全性

近年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道，氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)是白癜風(fēng)發(fā)病的2個(gè)重要因素[1]，抗氧化劑在白癜風(fēng)治療中的應(yīng)用越來(lái)越受到關(guān)注。復(fù)方槲皮素乳膏是本院制劑復(fù)方甲氧沙林乳膏（主要成分為甲氧沙林和消旋山莨菪堿）的改進(jìn)制劑，新劑型對(duì)原處方成分進(jìn)行了改進(jìn)，增添了適量具有強(qiáng)大抗氧化作用的槲皮素[2－3]。為觀察該藥治療白癜風(fēng)的療效及安全性，我院皮膚科門診將2015年4月至2016年4月收治的76例白癜風(fēng)患者分為3組，分別給予復(fù)方槲皮素乳膏、復(fù)方甲氧沙林乳膏、0.1%他克莫司軟膏治療。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡16～62歲；臨床診斷及分型、分期參考全國(guó)色素病學(xué)組制訂的標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、哺乳期婦女；嚴(yán)重心、肝、腎疾??；治療前1個(gè)月用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑；治療部位合并有其他皮膚?。恢型就顺?，未完成療程。

病例選擇與分組：選擇我院皮膚科門診診治的白癜風(fēng)患者76例，其中男36例，女40例；年齡16～62歲，平均31.8歲；病程3個(gè)月至10年，6個(gè)月至2年38例（50.00%），2～7年30例（39.47%），7年以上8例（10.53%）；進(jìn)展期30例，穩(wěn)定期46例；局限型41例，散發(fā)型24例，指端型11例。皮損大多分布于面頸部、軀干部、手足等，皮損面積大者3.2 cm×5.1 cm，小者1.1 cm×0.7 cm。按治療方法的不同將患者分為3組，其中治療組（A組）36例，男16例，女20例；對(duì)照1組（B組）20例，男、女各10例；對(duì)照2組（C組）20例，男、女各10例。3組患者的年齡、病程、皮損情況等一般資料比較，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

A組皮損部位外用復(fù)方槲皮素乳膏（本院制劑室自制，批號(hào)為20150306，規(guī)格為每支含槲皮素0.2%，含消旋山莨菪堿0.2%，含倍他米松0.1%，含甲氧沙林0.1%），B組外用復(fù)方甲氧沙林乳膏（本院制劑室自制，批號(hào)為20150306，規(guī)格為每支含甲氧沙林0.1%，含消旋山莨菪堿0.2%，含醋酸地塞米松0.04%），C組外用0.1%他克莫司軟膏（安斯泰來(lái)制藥＜中國(guó)＞有限公司，批號(hào)為20141205，規(guī)格為0.1%）。3組患者均每日涂抹2次，涂藥后30 min日光照射患處10 min，同時(shí)口服轉(zhuǎn)移因子膠囊[長(zhǎng)春海外制藥集團(tuán)有限公司，批號(hào)為20150126，規(guī)格為每粒3mg(多肽)∶100μg(核糖)]，每次6 mg，每日2次。用藥期間患者如局部發(fā)生紅腫、水皰等應(yīng)暫停應(yīng)用，待癥狀消失后再用。3組患者均治療2個(gè)療程（2個(gè)月為1個(gè)療程），1個(gè)月復(fù)查1次，4個(gè)月后判定臨床療效和不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

用藥后1，2，3，4個(gè)月觀察臨床癥狀和體征，包括白斑面積是否有變化，白斑邊緣是否清晰，是否出現(xiàn)色素加深，白斑中央是否有毛囊性黑點(diǎn)生長(zhǎng)。白癜風(fēng)患者治療1個(gè)月后，如有下述表現(xiàn)之一，提示治療有效：白斑不再發(fā)展；白斑邊緣由模糊不清轉(zhuǎn)為清晰；白斑邊緣出現(xiàn)著色加深的現(xiàn)象；白斑中央有1／4長(zhǎng)出毛囊性黑點(diǎn)；白斑色澤有1／2轉(zhuǎn)紅或漸變淡、變模糊。并記錄不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、程度及處理經(jīng)過(guò)?；颊咴谥委熯^(guò)程中的情況始終由同一人負(fù)責(zé)記錄。

根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)制訂的《白癜風(fēng)臨床分型及療效標(biāo)準(zhǔn)（2003年修訂稿）》[4]判定療效。痊愈：白斑全部消退，恢復(fù)正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色的面積占皮損面積不小于50%；有效：白斑部分消退或縮小占皮損面積小于50%；無(wú)效：白斑無(wú)色素再生或范圍擴(kuò)大?？傆行В饺@效。同時(shí)，將不良反應(yīng)分為4級(jí)。無(wú)反應(yīng)：用藥后無(wú)任何繼發(fā)皮疹出現(xiàn)；輕度反應(yīng)：用藥后局部充血瘙癢；中度反應(yīng)：用藥后局部出現(xiàn)紅斑、丘疹，但仍能堅(jiān)持治療；重度反應(yīng)：用藥后局部發(fā)生紅腫、水皰、滲出、糜爛，不能繼續(xù)治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

B組患者中2例因不良反應(yīng)嚴(yán)重，用藥1周即中斷治療而被剔除，未納入統(tǒng)計(jì)，其余患者均完成治療。治療后，A組、C組總有效率均明顯優(yōu)于B組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 皮損面積

治療4個(gè)月后，3組患者的皮損面積均明顯縮?。≒＜0.01，P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 3組患者皮損面積變化比較（，cm2）

表2 3組患者皮損面積變化比較（，cm2）

注：與本組治療前比較， P＜0.01，＃P＜0.05。

2.3 不良反應(yīng)

結(jié)果見(jiàn)表3。其中，A組有1例出現(xiàn)皮膚瘙癢，1例出現(xiàn)紅斑；B組有3例出現(xiàn)皮膚瘙癢，4例出現(xiàn)紅斑，3例出現(xiàn)紅腫、水皰、糜爛；C組有2例出現(xiàn)皮膚瘙癢，2例出現(xiàn)紅斑，2例出現(xiàn)斑疹。A組和C組患者的癥狀均經(jīng)減少用藥劑量或暫停治療，給予對(duì)癥治療后消失，均無(wú)因不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的病例。

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

復(fù)方甲氧沙林乳膏主要成分為甲氧沙林、山莨菪堿、地塞米松。其中，甲氧沙林是傳統(tǒng)的治療白癜風(fēng)的光敏劑，配合日曬，可提高酪氨酸酶活性，促進(jìn)表皮黑色素形成，促使毛囊中的黑色素細(xì)胞向表皮移動(dòng)，從而使皮膚上出現(xiàn)色素沉著，但其光敏作用可引起較嚴(yán)重的局部炎性反應(yīng)，如水皰、糜爛等，致使患者不能繼續(xù)用藥；山莨菪堿為乙酰膽堿拮抗劑，可有效對(duì)抗乙酰膽堿破壞黑色素細(xì)胞作用，阻止白癜風(fēng)的發(fā)生。白癜風(fēng)患者在全身氧化應(yīng)激狀態(tài)下，乙酰膽堿酶被滅活，乙酰膽堿聚集導(dǎo)致黑色素細(xì)胞破壞，從而誘發(fā)白癜風(fēng)[5]。糖皮質(zhì)激素地塞米松的可抑制皮膚受損部位的黑色素細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，促進(jìn)其功能恢復(fù)[6]。另外，糖皮質(zhì)激素具有較好的抗炎、抗過(guò)敏作用，可對(duì)抗甲氧沙林光敏作用導(dǎo)致的局部炎性反應(yīng)。但在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甲氧沙林乳膏仍有較嚴(yán)重的局部炎性反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致部分患者中斷治療。

他克莫司為強(qiáng)效免疫抑制劑，可阻止一些淋巴因子的基因轉(zhuǎn)錄。其阻止白癜風(fēng)的發(fā)展與抑制局部異常免疫反應(yīng)，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放干細(xì)胞因子，促進(jìn)黑色素細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)，創(chuàng)造有利于黑色素細(xì)胞遷移的環(huán)境有關(guān)。外用他克莫司后，皮損局部異常免疫反應(yīng)消失，使得殘存的黑色素細(xì)胞得以繼續(xù)生長(zhǎng)增殖，毛囊中的黑色素細(xì)胞向表皮內(nèi)游走、分裂、增殖，然后產(chǎn)生色素，使白癜風(fēng)的發(fā)展停滯[7]，臨床療效較好。但由于缺乏長(zhǎng)期安全性的資料和存在潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）要求外用他克莫司在包裝上加黑框警告，這是FDA關(guān)于藥品不良反應(yīng)最嚴(yán)厲的警告[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，外用他克莫司可引起許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)[9]，如出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤和感染性疾病等?；谕庥盟四揪哂休^強(qiáng)的免疫抑制作用和潛在的系統(tǒng)吸收問(wèn)題，長(zhǎng)期使用的安全性問(wèn)題備受關(guān)注，專家建議，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期外用他克莫司患者的血藥濃度以減少用藥危險(xiǎn)[8]；建議在長(zhǎng)期外用他克莫司治療前應(yīng)對(duì)頑固性疾病進(jìn)行病理檢查，而長(zhǎng)期治療后，對(duì)治療區(qū)域內(nèi)新出現(xiàn)的增生性或潰瘍性損害應(yīng)做必要的病理檢查。

復(fù)方槲皮素乳膏的主要成分為槲皮素、甲氧沙林、山莨菪堿和倍他米松。白癜風(fēng)患者表皮內(nèi)氧化應(yīng)激增加，出現(xiàn)高濃度的H2O2聚集，并導(dǎo)致黑色素細(xì)胞形態(tài)及功能改變[10]。Dell′Anna等[11]使用抗氧化劑聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB－UVB）治療白癜風(fēng)，療效明顯，表明白癜風(fēng)患者中存在氧化應(yīng)激失衡，且與H2O2關(guān)系密切。處方中的槲皮素具有較強(qiáng)的抗氧化作用，可以強(qiáng)力抑制由H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而阻斷H2O2對(duì)黑色素細(xì)胞的破壞作用[12]，且槲皮素較強(qiáng)的抗氧化作用導(dǎo)致其產(chǎn)生較好的抗炎活性。胡蓉等[13]研制的槲皮素醇質(zhì)體凝膠劑對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹有較顯著的抑制作用，其抗炎機(jī)制為抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展，阻斷或減少炎性介質(zhì)的釋放，從而緩解炎癥。另外，倍他米松是地塞米松的差向異構(gòu)體，作用與地塞米松相同，但抗炎作用較地塞米松強(qiáng)[14]，作用迅速，不良反應(yīng)少而輕。4種藥物可從不同角度促進(jìn)病損處黑色素細(xì)胞的增長(zhǎng)，同時(shí)治療白癜風(fēng)又具有互補(bǔ)作用。山莨菪堿有改善微循環(huán)和擴(kuò)張毛細(xì)血管作用，可促進(jìn)槲皮素和甲氧沙林的吸收；槲皮素和倍他米松的抗炎作用可對(duì)抗甲氧沙林的光敏作用引起的局部炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，該軟膏臨床療效較好，且明顯高于復(fù)方甲氧沙林乳膏，但與0.1%他克莫司軟膏相比無(wú)顯著性差異，且局部無(wú)刺激，不良反應(yīng)少而輕，發(fā)生率明顯低于復(fù)方甲氧沙林和他克莫司軟膏，克服了復(fù)方甲氧沙林乳膏較嚴(yán)重的局部炎性反應(yīng)的發(fā)生，使大多患者能按療程治療，從而提高療效。

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C linical Effect of Com pound Quercetin Ointm ent in Treating Leukoderm a

Hu Limin，Sun Shaowei，Wang Bin，Yu Pengfei，Wei Chuanmei
（Department of Pharmaceutical，The Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Binzhou，Shandong，China 256603）

Objective To observe the clinical effect and safety of Compound Quercetin Ointment in treating leukoderma.M ethods Totally 76 patients with leukoderma in our hospital were divided into 3 groups，the group A（36 cases）was given Compound Quercetin Ointment，the control group 1（group B，20 cases）was given Compound Methoxsalen Ointment，and the control group 2（group C，20 cases）was given 0.1%Compound Tacrolimus Ointment.Results The total effective rates of 3 group were 72.22%，44.44%，75.00%，respectively，the group A and group C are obviously better than group B（P＜0.05）.The incidence rates of adverse reaction in the 3 groups were 5.56%，60.00%，25.00%，respectively，the group A and group C were obviously lower than group B（P＜0.01），and the the group A were obviously lower than group C（P＜0.05）.Conclusion Compound Quercetin Ointment and 0.1%Compound Tacrolimus Ointment in treating leukoderma has similar effect，which is more effective than Compound Methoxsalen Ointment，it has less adverse reactions and worthy of clinical promotion.

Compound Quercetin Ointment；Methoxsalen Compound Ointment；Tacrolimus Ointment；leukoderma；clinical effects；safety

R969.4；R986

A

1006－4931(2017)10－0045－03

2016－09－22；

2017－01－21)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.012

山東省濱州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目[2013ZC1801]。

胡麗敏（1988－），女，大學(xué)本科，藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院制劑學(xué)，（電話）0543－3256752（電子信箱）byfywy＠163.com。

魏傳梅（1972－），女，碩士研究生，副主任藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院制劑學(xué)與臨床藥學(xué)，（電話）0543－3256750（電子信箱）18606490062＠163.com。